Dit document beoogt het beschikbaar maken van richtlijnen voor de behandeling en begeleiding van patiënten met sikkelcelziekte. Het document is geschreven door verschillende disciplines verenigt in de sub werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren. In deze landelijke werkgroep zijn hematologen, kinderarts-hematologen, klinisch chemici, gespecialiseerde verpleegkundigen en maatschappelijk werkers actief. Ook is er regelmatig contact met de patiëntenvereniging Oscar.
Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de definitieve richtlijn zal worden beoordeeld of herziening nodig is. Wanneer ontwikkelingen in de toekomst het eerder noodzakelijk maken zal een herzieningsprocedure worden gestart.
Doel is een multidisciplinaire behandelrichtlijn voor kinderen en volwassenen met sikkelcelziekte te ontwikkelen.
De richtlijn beoogt een praktisch handvat te bieden aan internisten, internist-hematologen, kinderartsen en kinderarts-hematologen.
Initiatief nemende organisatie:
Werkgroep niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie – sub werkgroep Hemoglobinopathie Behandelaren.
Overige betrokken organisaties: Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, sectie kinderhematologie en patiëntenorganisatie OSCAR.
Werkgroep leden richtlijn:
Methode ontwikkeling
Voor het vinden van relevante informatie is gebruik gemaakt van pubmed en andere internationale richtlijnen.
Werkwijze
Er werd voor alle afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in de elektronische databases van Pubmed. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen en bestaande internationale richtlijnen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroep leden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van op voorhand opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van de desbetreffende uitgangsvraag.
De conceptrichtlijn is voor commentaar aangeboden aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH) en Oscar Nederland. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de richtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Circa [___] respondenten maakten van deze mogelijkheid gebruik. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld en verwerkt door de werkgroep. De richtlijn werd op 29 juni 2017 door de LWHB inhoudelijk vastgesteld. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie gestuurd naar OSCAR Nederland en de Nederlandse Vereniging voor Hematologie.
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen.
Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals van de bij de totstandkoming van deze richtlijn betrokken organisatie(s):
In deze richtlijn worden de patiënten vertegenwoordigd door een afgevaardigde van OSCAR Nederland.
Uitgangsvraag
Welke onderzoeken zijn in welke frequentie nodig om orgaanschade bij patiënten te detecteren?
Aanbeveling
Het schema is een aanbeveling in welke frequentie screeningsonderzoeken moeten worden gedaan. Daarbij is een onderscheid gemaakt tussen het eerste consult en poliklinisch vervolgconsult. De frequentie van de onderzoeken kan aangepast worden indien sprake is van orgaanschade.
Basisdiagnostiek eerste consult |
Hb, MCV, leukocyten, trombocyten, reticulocyten Hb typering (HPLC), alfa-thalassemie onderzoek, DNA-diagnostiek Uitgebreide bloedgroep typering |
Bilirubine (direct/totaal), LDH, kreatinine, ASAT, ALAT , AF en γGT, ferritine/transferrinesaturatie (TSAT) |
Parvovirus B19 virusserologie Hepatitis B, C HIV |
Genetische counseling (bij voorkeur verwijzing naar klinisch geneticus) |
Vervolgonderzoek |
Eerste keer op leeftijd van |
Frequentie |
Hb, MCV, leukocyten, trombocyten, reticulocyten |
6 maanden |
2x/jaar |
Bilirubine (direct/total), LDH, ferritine,transferrine verzadiging (TSAT) |
6 maanden |
1x/jaar |
foliumzuur, vitamine B12 |
1 jaar |
1x/jaar |
ALAT, ASAT, AF, γGT, glucose |
1 jaar |
1x/jaar |
Kreatinine |
1 jaar |
2x/jaar |
Parvo B19 serologie |
5 jaar |
1x/5 jaar (indien negatief en polytransfusé) |
|
|
|
Bloeddruk |
5 jaar |
1x/jaar |
O2 saturatie |
5 jaar |
Op indicatie (o.i.) |
Transcraniële doppler (niet bij HbSC) of MRI hersenen |
4 jaar |
4-10 jaar 1x/6mnd 11-18 jaar: 1x/jaar |
ECG |
Eenmalig op 15 jaar |
Op indicatie |
Echo cor 1 |
15 jaar |
1x/3 jaar, bij afwijkingen frequenter |
Echo abdomen |
Eenmalig op 15 jaar |
o.i. |
Oogheelkundig onderzoek 2 |
15 jaar |
1x/3-5 jaar, bij afwijkingen frequenter |
Urineportie op microalbumine , microalbumine/kreat ratio |
Vanaf 10 jaar |
1x/jaar |
1 Echocardiografie (dimensies ventriculi en atria, diastolische functie, PAP druk, LV en RV ejectiefractie, pieksnelheid tricuspidalisklep (TRV) in verband met pulmonale hypertensie).
2 Consult oogheelkunde voor fundoscopie.
Polytransfusee |
|
Bloedbeeld |
4x/jaar |
HbS% |
Minimaal 4x per jaar |
Ferritine, TSAT |
4x/jaar |
bij chelatietherapie |
|
Bloedbeeld |
4x/jaar |
Ferritine |
4x/jaar |
Zink, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, glucose |
1x/jaar |
Kreatinine |
4x/jaar |
Urine; eiwit, glucose |
2x/jaar |
ASAT, ALAT, AF, γGT, bilirubine |
4x/jaar |
FT4, TSH, LH, FSH, IGF1, testosteron |
1x/ 2 jaar indien inadequate ontijzering |
Audiogram/ICC oogheelkunde |
1x/jaar |
MRI T2* |
Bij start ijzerchelatietherapie en indien afwijkend, 1x/2 jaar |
botdensitometrie |
1x/5 jaar |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
De levensverwachting van patiënten met sikkelcelziekte is beperkt als gevolg van orgaanschade. Door systematische screening kan orgaanschade in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd en kunnen preventieve maatregelen worden genomen. De incidentie van orgaanschade is in de meeste gevallen niet gerelateerd aan de klinische presentatie. Dit vormt de reden dat bij alle patiënten met sikkelcelziekte systematische screening op secundaire orgaanschade moet plaatsvinden.
Zoekverantwoording
Er is gebruikt gemaakt van bestaande richtlijnen.
Uitgangsvraag
Wat is voor patiënten met een vaso-occlusieve crise (VOC) de optimale behandeling?
Aanbeveling
De hoeksteen van de behandeling is adequate pijnstilling met paracetamol, non-steroid anti inflammatory drugs (NSAID’s) en/of opiaten. Deze kunnen per os, subcutaan, rectaal of intraveneus worden toegediend. Geadviseerd wordt om pijnstilling te starten volgens een geïndividualiseerde behandelplan (evt. in overleg met pijnbehandelteam). Indien de patiënt nog geen behandelplan heeft wordt geadviseerd te starten met een bolus morfine van 0.1 mg/kg iedere 20-30 minuten tot pijnscore < 7, waarna verdere pijnstilling liefst middels patiënt controlled analgesia (PCA). PCA is ongeschikt voor kinderen. Bij hen kan een fentanyl neusspray (dosering naar gewicht) worden overwogen. Het gebruik van pethidine wordt afgeraden in verband met neurotoxiciteit. Bij onvoldoende pijnstilling onder maximale doseringen opiaten, kan behandeling met clonidine en zo nodig ketamine overwogen worden (in samenspraak met het lokale pijnbehandelteam). Een ongecompliceerde pijncrise vormt geen indicatie voor erytrocyten transfusie of erytroferese/wisseltransfusie. Voor indicaties voor bloedtransfusie verwijzen we naar de paragraaf bloedtransfusie.
Hyperhydratie (3 liter per dag per os of intraveneus) wordt geadviseerd gedurende de eerste 72 uur. Voor pediatrische patiënten wordt 2-3 l/m2 geadviseerd met een maximum van 4l/dag gedurende maximaal 72 uur. Zuurstof dient toegediend te worden als de saturatie < 95% is. Er is onvoldoende bewijs voor hoog-risico profylaxe (1dd 5700IU laag moleculair gewichtsheparine). Bij opgenomen patiënten geldt het standaard trombose profylaxe beleid.
Aanbeveling |
Score |
Bij een sikkelcelpatiënt met een VOC dient binnen 30 min na binnenkomst adequate pijnstilling gestart te worden
|
A1 |
Bij een VOC wordt geadviseerd NSAID’s te continueren en eventueel morfine te starten
|
B2 |
Bij een VOC wordt hyperhydratie gedurende 72 uur geadviseerd met NaCl 0.65%
|
C3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Ruim 15% van de patiënten met sikkelcelziekte heeft meer dan 1 vaso-occlusieve crise per jaar waarvoor opname noodzakelijk is. Daarentegen heeft een kwart van de patiënten nooit een crise waarvoor opname noodzakelijk is. Het is van belang te onderkennen dat een VOC een zeer pijnlijke acute complicatie is waarvoor in de meeste gevallen behandeling met opiaten noodzakelijk is. Verschillende gerandomiseerde en observationele studies rechtvaardigen het gebruik van NSAID’s en opiaten in de acute fase van een VOC. Gezien het verminderd concentrerend vermogen van de nieren bij patiënten met sikkelcelziekten en de noodzaak van een goede hydratietoestand wordt hyperhydratie geadviseerd gedurende 72 uur. Echter studies naar het nut van dit beleid ontbreken. Langdurige voortzetting van hyperhydratie leidt bij veel patiënten tot overvulling als gevolg van een verminderde hartfunctie. Bij patiënten die zich presenteren met een acuut chest syndroom wordt een restrictiever vochtbeleid geadviseerd (1,5 liter/24 uur).
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen: NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvraag
Welke vorm van anticonceptie wordt geadviseerd bij een patiënt met sikkelcelziekte?
Aanbeveling
Oestrogeen houdende orale anticonceptie is een relatieve contra-indicatie in verband met de verhoogde tromboseneiging bij patiënten met sikkelcelziekte.
Voor anticonceptie wordt progestagene anticonceptie (depot preparaat) of een levonorgestrel-houdend intra uterine device (IUD) geadviseerd.
Aanbeveling |
Score |
Progestagene anticonceptie of een levonorgestrel-houdend IUD |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een cumulatieve kans van 11,3% op de ontwikkeling van veneuze trombose. Het risico op trombose neemt toe met de jaren: de cumulatieve trombose incidentie kan oplopen tot 17,1% op het 40ste levensjaar bij patiënten met een ernstige vorm van sikkelcelziekte (HbSS en >3 opnames per jaar). Deze incidentie is aanzienlijk hoger in vergelijking met patiënten zonder sikkelcelziekte. Gezien dit verhoogde risico bestaat er een relatieve contra indicatie voor de oestrogeen bevattende orale anticonceptie. In een cohort onderzoek werd tevens aangetoond dat oestrogeen bevattende orale anticonceptie leidt tot een 4x hoger risico op een ischemisch CVA leidt.
De levonorgestrel hormoon spiraal (Mirena) geeft geen verhoogd risico op VTE. De pil met alleen desogestrel 75 ug (minipil) lijkt nauwelijks een verhoogd risico op VTE te geven. De gecombineerde anticonceptiepil verhoogd het risico op VTE waarbij pillen met levonorgestrel relatief het veiligst zijn. Pillen met andere oestrogenen, te weten gestodeen, desogestrel, cyproteronacetaat en drospirenon, verhogen het risico aanmerkelijk meer. Het gebruik van een implantatiestaafjes (Implanon) lijkt het risico niet te verhogen maar er zijn onvoldoende gegevens om een relevante risicostijging uit te sluiten. De prikpil, de hormoonpleister en een vaginale ring geven ook een verhoogd tromboserisico.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen: NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Indicaties acute transfusie |
Type transfusie |
Score |
Symptomatische anemie
|
top up transfusie |
A3
|
Hb < 3,5 mmol/L
|
top up transfusie |
A3 |
Acute chest syndrome |
afhankelijk ernst, zie hoofdstuk acute chest syndrome
|
A3 |
Miltsequestratiecrise |
top up transfusie
|
A3 |
Acute cholestatische levercrise |
erytroferese/wisseltransfusie
|
A3 |
Aplastische crise |
top up transfusie
|
A3 |
Acuut CVA |
erytroferese/wisseltransfusie
|
A2 |
Multi-orgaan falen |
erytroferese/wisseltransfusie
|
A3 |
Preoperatief |
top up transfusie of erytroferese/wisseltransfusie, zie hoofdstuk perioperatieve zorg
|
A2 |
B. Chronische erytroferese/wisseltransfusie wordt toegepast ter voorkoming van een (recidief) CVA na een doorgemaakt acuut CVA of een afwijkende TCD bij kinderen. Indien Erytroferese/wisseltransfusie niet haalbaar is bijvoorbeeld in verband met moeilijke veneuze toegang, kunnen ook on top transfusies gegeven worden. In uitzonderlijke gevallen kan overwogen worden om bij patiënten met zeer frequente VOC’s of andere ernstige complicaties die niet reageren op hydroxycarbamide een chronisch erytroferese/wisseltransfusie programma te starten. Dit dient altijd te gebeuren in overleg met een expertisecentrum of hematoloog met expertise.
Indicaties voor chronische Erytroferese/wisseltransfusie |
Type transfusie |
Score |
Acuut ischemisch CVA (streef HbS<30%), zie hoofdstuk ischemisch CVA
|
Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie |
A3 |
Primaire preventie van ischemisch CVA, zie hoofdstuk ischemisch CVA
|
Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie |
A1
|
Secundaire preventie ischemisch CVA |
Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie
|
A2 |
Zeer frequente VOC, niet reagerend op hydroxycarbamide
|
Erytroferese/wisseltransfusie of top up transfusie |
C3 |
C. wat betreft de matching van bloedgroep antigenen is het advies de CBO richtlijn bloedtransfusie beleid (2011) te volgen. Dit betekent dat sikkelcelpatiënten ABO-Rhesus, Kell, Duffy A, en indien mogelijk ook Jk(b) en MNS compatibel bloed dienen te ontvangen ter preventie van allo-immunisatie.
Aanbeveling |
Score |
ABO-Rhesus, Kell , Duffy A, en indien mogelijk ook Jk(b) en MNS compatibel bloed
|
A3 |
D. Parvo B19 veilig bloed wordt geadviseerd bij patiënten met sikkelcelziekte die Parvo B19 IgG negatief zijn.
Aanbeveling |
Score |
Parvo veilig bloed indien Parvo B19 IgG serologie negatief
|
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Bij sikkelcelziekte is anemie op zichzelf geen indicatie voor transfusie. Ondanks het ontbreken van bewijs, wordt in de klinische praktijk een absolute ondergrens gehanteerd van 3,5 mmol/L. Bij ernstige klinische situaties (waarbij vooral HbS reductie gewenst is) verdient erytroferese/wisseltransfusie de voorkeur. Een eind Hb > 6.5 mmol/l dient vermeden te worden om hyperviscositeit te voorkomen. Zowel voor acute als chronische transfusies wordt een HbS nagestreefd van <30%. In stabiele situaties kan bij volwassen patiënten een streef HbS % van <50% worden aangehouden. Voor perioperatieve voorbereiding wordt verwezen naar het hoofdstuk perioperatieve zorg. Bij HbSC patiënten dient het HbS opgeteld te worden bij het HbC (dus HbS + HbC < 60%). Het aantal benodigde erytrocytenconcentraten voor erytroferese/wisseltransfusie is voor volwassenen te berekenen via het volgende algoritme: https://www2.hematologie-amc.nl/JHM-SCC-107_sikkelcelziekte
Voor kinderen geldt een ander volume en kan het via de volgende tabel:
Voor de onderbouwing van transfusie indicaties bij sikkelcelziekte gerelateerde complicaties zoals in bovenstaande tabellen genoemd, verwijzen we naar de desbetreffende hoofdstukken. Bij patiënten met zeer frequente VOC’s zonder response op hydroxycarbamide wordt in uitzonderlijke gevallen besloten tot een chronisch transfusie/erytroferese/wisseltransfusie beleid. Alhoewel hier geen gerandomiseerde studies naar gedaan zijn is er voldoende bewijs dat chronisch transfusiebeleid leidt tot minder crisen en acuut chest syndroom.
Bloedtransfusie zonder uitgebreide matching voor Rhesus (CE) en Kell leidt tot allo-immunisatie in 35% van de patiënten afhankelijk van het aantal transfusies. Een recente observationele studie liet zien dat extended matching leidt tot minder allo-immunisatie. Wat de bedrage van minor antigen matching is, is tot op heden niet helemaal duidelijk.
Parvo B19 virus infecties kunnen bij patiënten met een hemolytische anemie, waaronder patiënten met sikkelcelziekte, leiden tot een passagere aplasie van de erytroide voorlopercellen. Om die reden wordt geadviseerd Parvo B19 veilig bloed te geven indien een patiënt geen Parvo B19 infectie heeft doorgemaakt (negatieve IgG Parvo B19 serologie). Er zijn geen prospectieve studies die dit beleid onderbouwen.
Bloedtransfusies kunnen gepaard gaan met complicaties, waaronder allo-immunisatie, verlate hemolytische transfusiereactie, ijzerstapeling, overdracht van infecties, decompensatio cordis en stijging van de viscositeit van het bloed. Om die reden dienen bloedtransfusies weloverwogen toegediend te worden.
Zoekverantwoording
Voor de zoekverantwoording van transfusie indicatie bij specifieke sikkelcelziekte gerelateerde indicaties verwijzen we naar de desbetreffende hoofdstukken. Ten aanzien van de allo-immunisatie, is er geen systematische literatuur analyse mogelijk. Voor verdere onderbouwing verwijzen we naar de CBO richtlijn voor bloedtransfusie (2011).
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Transfusie gerelateerde hemolyse is het gevolg van allo-antistoffen. Bij een extreme vorm van transfusie gerelateerde hemolyse is het Hb gehalte na transfusie lager dan ervoor (hyperhemolyse).
Aanbeveling |
Score |
A. Bij dwingende transfusie indicatie: antilichaam compatibel transfusie
|
A1 |
B. Vermijden erytrocytentransfusies Prednison Immunoglobulines Erytropoëtine Rituximab Eculizumab |
A3 B3 B3 B3 B3 C3
|
Onderbouwing
Een hyperhemolytische transfusiereactie wordt gedefinieerd als een toename van hemolyse na transfusie met een eind Hb lager dan het Hb voor transfusie en is een ernstige complicatie van een bloedtransfusie. Hemolytische reactie op transfusies wordt in verschillende gerandomiseerde en observationele studies in 2-25% waargenomen met een incidentie van hyperhemolyse van 6%. Herkenning is van groot belang. Symptomen kunnen namelijk lijken op een vaso-occlusieve crise en/of acute chest syndrome.
Bij slechts een deel van de patiënten zijn er evident antistoffen aantoonbaar, met vaak een combinatie van zowel auto- als allo-antistoffen. Indien de klinische situatie dit toelaat moeten er geen verdere transfusies worden toegediend. Er is casuïstische literatuur, die succesvolle behandeling van transfusie gerelateerde hemolyse met immuunglobulines (IVIG); 1g/kg gedurende 2 dagen, prednison (1 mg/kg) en erytropoëtine laat zien. Het advies is dit te starten indien hyperhemolyse vastgesteld is. Als deze eerstelijnsbehandeling faalt, kan rituximab (375 mg/m2, 1x/week gedurende 4 wk) als tweedelijnsbehandeling worden overwogen. Enkele case reports beschrijven effect hiervan. Gerandomiseerde fase 3 studies zijn niet uitgevoerd. Er zijn ook enkele recente casus beschreven waar eculizumab (900 mg 1x/week, gedurende 2 weken) toediening leidt tot afname van de hemolyse.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbevelingen
Aanbevelingen |
Score |
HbSS/HbSβ0 patiënten met ≥3 ernstige vaso-occlusieve pijn crisen per jaar |
A1 |
HbSS/HbSβ0 patiënten met sikkelcel gerelateerd pijn die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven |
A2 |
Kinderen (vanaf 9 maanden) met HbSS/HbSβ0 onafhankelijk van klinische presentatie na geïnformeerde besluitvorming |
A1 (voor kinderen van 9-42 maanden) A2 vanaf 42 maanden oud |
HbSS/HbSβ0 patiënten met status na ernstig (waarvoor beademing noodzakelijk was) of recidiverend acuut chest syndroom |
A2 |
HbSS/HbSβ0 patiënten met ernstige symptomatische anemie die interfereert met dagelijkse activiteiten en kwaliteit van leven |
A2 |
HbSS/HbSβ0 patiënten met chronische nierinsufficiëntie en erytropoietine gebruik |
C3 |
Bij patiënten met andere vormen van sikkelcelziekte kan bij bovenstaande indicaties hydrea overwogen worden in overleg met een expertisecentrum |
B3 |
Aanbevelingen |
Score |
Startdosering voor volwassen patiënten met HbSS/HbSβ0 15 mg/kg/dag (afronden op 500 mg) en ophogen (500 mg a 8 weken) opgeleide van kliniek en laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, lever- en nierfunctie) met een streefdosering van 25 mg/kg. Bij chronische nierinsufficiëntie 5-10 mg/kg/dg |
A1 |
Startdosering voor kinderen met HbSS/HbSβ0 15-20 mg/kg/dag en ophogen met 5 mg/kg/dg a 8 weken tot maximaal 30-35 mg/kg/dg op geleide van laboratoriumonderzoek (bloedbeeld, lever en nierfunctie |
A1 |
Dosisreductie als neutrofielen en/of trombocyten < 1,25 x 109/L en <80 x 109/L zijn |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Hydroxycarbamide is het enige geneesmiddel waarvan aangetoond is dat het VOC kan verminderen. In verschillende observationele en gerandomiseerde studies is aangetoond dat het gebruik van hydroxycarbamide het aantal VOC en de incidentie van acute chest syndrome grofweg halveert. Tevens leidt het gebruik van hydroxycarbamide tot een verhoging van het Hb gehalte en afname van de mate van hemolyse. Het voorkomen van orgaanschade door hydroxycarbamide is niet overtuigend aangetoond. In enkele observationele studies werd wel een verbeterde overleving gezien bij patiënten die hydroxycarbamide gebruikten. Het werkingsmechanisme van hydroxycarbamide berust op het verhogen van het foetaal Hb (HbF), maar andere effecten bestaan uit verminderde adhesie van bloedcellen aan de vaatwand, verbeterde NO beschikbaarheid en afname van de hemolyse.
Hydroxycarbamide is voornamelijk onderzocht in patiënten met ernstige vormen met sikkelcelziekte (HbSS en HbSβ0). In patiënten met andere vormen van sikkelcelziekte zoals HbSC en HbSB+ zijn nauwelijks studies verricht, en is de effectiviteit niet bewezen. Desondanks is het advies hydroxycarbamide ook bij deze patiënten te starten voor bovengenoemde indicaties. In alle gevallen dient rekening te worden gehouden met toxiciteit van hydroxycarbamide. Belangrijke bijwerkingen zijn leukopenie, ulcera aan de enkel (in het bijzonder aan de laterale zijde), koorts en longinfiltraten. Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat langdurig hydroxycarbamide gebruik tot een verhoogde kans op leukemie leidt. Van hydroxycarbamide zijn teratogene effecten beschreven en het is gecontra-indiceerd bij zwangere vrouwen of premenopauzale vrouwen zonder effectieve anticonceptie. Hydroxycarbamide leidt bij mannen tot een verminderde spermatogenese en dient 3 maanden voor de conceptie gestaakt te worden. Mannen met sikkelcelziekte en oligospermie hebben een kleine kans om na het staken van hydroxycarbamide om onvruchtbaar te blijven. Semenpreservatie kan overwogen worden voor start van hydroxycarbamide. Bewijs voor dit beleid ontbreekt.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen: NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvragen
Aanbevelingen
Aanbevelingen |
Score |
A. Bij een laag risico ingreep: geen transfusie. Patiënten met een laag risico ingreep en algehele anesthesie worden beschouwt als intermediair risico. |
B3 |
A. Bij intermediair risico dient patiënt een top-up transfusie te krijgen met een streef Hb gehalte van 6,5 mmol/L. Patiënten met een preoperatief Hb gehalte hoger dan 5.6 mmol/L, adviseren we een Erytroferese/wisseltransfusie met een streef HbS % van 60% (voor patiënten met HbSC geldt dat HbS+HbC samen < 60% moet zijn na Erytroferese/wisseltransfusie). |
A2 |
A. Indien sprake is van een hoog risico ingreep dient altijd erytroferese/wisseltransfusie preoperatief verricht te worden (streef HbS % van <30%). |
A3 |
B. Er dient gestreefd te worden naar normothermie. Een goede hydratietoestand dient gewaarborgd te zijn (3 liter per 24 uur). |
A3 |
C. Er dient postoperatief gestreefd te worden naar adequate pijnbestrijding, goede hydratie (3 liter per 24 uur) en tromboseprofylaxe |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Chirurgische ingrepen zijn geassocieerd met het optreden van complicaties bij patiënten met sikkelcelziekte. In een grote observationele studie (Koshy, Blood 1995) traden sikkelcel gerelateerde complicaties zoals VOC, acute chest syndrome en CVA in 0-18,6% van de patiënten met homozygote sikkelcelanemie op afhankelijk van de ingreep. Niet sikkelcel gerelateerde complicaties zoals koorts, infectie, trombose, bloeding en dood kwamen in 5,7 – 26,2% van de patiënten met homozygote sikkelcelanemie voor. In een recente gerandomiseerde studie werd de effectiviteit van preoperatieve bloedtransfusies ter preventie van sikkelcelgerelateerde complicaties aangetoond (Howard Lancet 2013) aan de hand van een preoperatief ingeschat operatierisico zie file:///H:/downloads/mmc1.pdf uit Howard 2013. 39% (13/33) van de patiënten zonder preoperatieve transfusie ontwikkelden een klinisch belangrijke complicatie tegenover 15% (5/34) in de getransfundeerde groep. Acute chest syndrome werd in geen van de getransfundeerde patiënten gezien en in 9 van de 33 niet getransfundeerde patiënten. Ten aanzien van het gebruik van een tourniquet is recent een review verschenen. In dit review waarin enkele case series worden beschreven, treedt bij de minderheid van de patiënten een complicatie op. Een individuele afweging ten aanzien van het gebruik van een tourniquet wordt om die reden geadviseerd.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen: NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvraag
Wat zijn de adviezen met betrekking tot infectiepreventie middels vaccinaties en antibiotica?
Aanbevelingen
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een indicatie voor vaccinatie tegen pneumokokken, Haemophilus Influenzae type b en meningococcen groep C en influenza.
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een indicatie voor penicilline profylaxe vanaf de leeftijd van 4 maanden t/m het 12e jaar. Vanaf 12 jaar is het advies over te gaan op een on demand beleid met amoxicilline/clavulaanzuur (augmentin) bij een temperatuur >38.5˚C (volwassen augmentin: 3 dd 625mg; kinderen: 50/12.5 mg/kg/dag in 3 doses). Bij overgevoeligheid voor penicilline wordt claritromycine: 7.5 mg/kg/dag in 1 dosis geadviseerd voor kinderen en 1dd 500 mg voor volwassenen.
Patiënten met sikkelcelziekte moeten malaria profylaxe gebruiken bij reizen naar een endemisch gebied.
Vaccinatie |
Vervolgfrequentie |
Prevenar/pneumovax (volgens het rijksvaccinatieprogramma) |
Op 2 en 5 jaar en daarna 1x/5 jaar voor pneumovax |
Griepvaccinatie (optioneel vanaf 2 jaar) |
1x/jaar |
Haemopilus influenza type B/meningococcen groep C |
Kinderen: volgens RVP programma Volwassenen: eenmalig |
Medicatie |
Leeftijd |
Dosering |
Feneticilline (Broxil)/methylofenoxypenicilline* * broxildrank wordt vergoed, tabletten niet. Alternatief is methylofenoxypenicilline in dezelfde dosering. |
< 1 jaar
1 – 5 jaar 5 – 12 jaar > 12 jaar |
15 mg/kg/dag in 2x (of 2dd 75 mg) 2dd 125 mg 2dd 250 mg op indicatie |
Aanbevelingen |
Score |
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een indicatie voor penicilline profylaxe vanaf de leeftijd van 4 maanden t/m het 12e jaar. |
A2 (geldt voor leeftijd tot 6 jaar) |
Patiënten met sikkelcelziekte hebben een indicatie voor vaccinatie tegen pneumokokken (prevenar/pneumovax), Haemophilus Influenzae type b en meningococcen groep C. |
A2 (voor pneumokokken) B3 (voor overige vaccinaties) |
Patiënten met sikkelcelziekte moeten malaria profylaxe gebruiken bij reizen naar endemisch gebied. |
C3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Met name patiënten met HbSS of HbSβ0 thalassemie hebben vanaf de leeftijd van 6 maanden geen functionerende milt meer. Vóór de introductie van profylactische penicilline was sepsis de belangrijkste doodsoorzaak bij kinderen jonger dan 3 jaar, met een mortaliteit van 10%. Een gerandomiseerde studie liet zien dat penicilline profylaxe 84% reductie gaf van infecties. Bij patiënten met een samengesteld heterozygote vorm van sikkelcelziekte zoals HbSC of HbSβ+ thalassemie, is het risico op infecties onduidelijk. Verschillende studies laten zien dat het gevaar op infectieziekten op de jonge leeftijd niet verhoogd lijkt maar er wordt toch geadviseerd het zelfde beleid toe te passen omdat functionele asplenie ook bij deze patiënten kan ontstaan en aanleiding kan geven tot fatale infecties.
Hoewel er geen overtuigend bewijs is voor het continueren van profylaxe boven de leeftijd van 5 jaar, wordt in Nederland geadviseerd om deze profylaxe te geven tot het 12de jaar en daarna over te gaan op een on demand beleid.
Voor alle patiënten met sikkelcelziekte wordt naast het Rijksvaccinatieprogramma op de kinderleeftijd (DKTP-Hib-HepB, pneumokokken (conjugaat), BMR en Meningococcen C) aanvullende vaccinatie met een 23 valent ongeconjugeerd pneumokokkenvaccin geadviseerd, evenals een jaarlijkse influenza vaccinatie. De vaccinatie met het 23 valente polysaccharide pneumokokken vaccin start op de leeftijd van 2 jaar en dient de eerste keer op 5-jarige leeftijd herhaald te worden en daarna iedere 5 jaar. (zie Vaccinatieschema’s in de richtlijn uit 2012 voor preventie van infecties bij mensen met (functionele) hypo- en asplenie op: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/asplenie
Voor patienten die niet volledig volgens het Rijksvaccinatieprogramma zijn gevaccineerd, wordt een inhaalschema geadviseerd. Zie hiervoor de richtlijn “inhaalschema’s” van het RIVM:
https://rijksvaccinatieprogramma.nl/document/beslisboom-rvp
De effectiviteit van pneumokokken vaccinatie werd aangetoond in twee gerandomiseerde studies die een afname van 90,8% lieten zien van invasieve pneumokokken infecties. In kinderen onder de 5 jaar betrof de afname 93,4%. Alhoewel er geen bewijs is dat meningococcen vaccinatie leidt tot een afname van infecties, wordt ook deze vaccinatie eenmalig geadviseerd.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen: NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Aanbevelingen |
Score |
A. De diagnose acute chest syndrome wordt gesteld op basis van een nieuw pulmonaal infiltraat op de thoraxfoto met klinische symptomen |
C3 |
B. Indien sprake is van een acute chest syndrome wordt geadviseerd zuurstof te geven, breedspectrum antibiotica te starten, adequate pijnstilling te geven, hydratie te beperken, en erytroferese/wisseltransfusie of top up erytrocyten transfusie indien sprake is van snel toenemende zuurstof behoefte en/of dyspneu. |
A3 |
C. Indien er sprake is geweest van een ernstig acute chest syndrome of recidief, wordt hydroxycarbamide aanbevolen |
A2 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Acute chest syndrome is de meest voorkomende ernstige complicatie van sikkelcelziekte en kent een hoge mortaliteit. Acute chest syndrome komt bij patiënten met een ernstige vorm van sikkelcelziekte frequent voor. Tweeëndertig procent maakt gedurende het leven een acute chest syndrome door. Voor patiënten met HbSC en HbSB+ thalassemie is dit 18%. De presentatie van een acute chest syndrome is identiek aan een pneumonie en kan ontstaan tijdens of kort na een VOC of na een chirurgische ingreep. De meest voorkomende oorzaak van een acute chest syndrome is een luchtweginfectie. Dit is de reden om breed spectrum antibiotica te geven bij een acute chest syndrome. Andere oorzaken van acute chest syndrome zijn hypoventilatie, atelectase en vet embolieën. Vroegtijdige herkenning is belangrijk. Respiratoire insufficiëntie en dood kunnen worden voorkomen door vroegtijdige top op transfusie of erytroferese/wisseltransfusie. Ter voorkoming van een acute chest syndrome wordt hydroxycarbamide geadviseerd. In een gerandomiseerde placebo gecontroleerde studie werd 50% reductie gezien van het voorkomen van acute chest syndrome in patiënten behandeld met hydroxycarbamide.
Zoekverantwoording
Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de effectiviteit van de behandeling van een acute chest syndrome. Op basis van de expertise van de LWHB en de bestaande richtlijnen zijn wij tot onze aanbevelingen gekomen. NHLBI richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Aanbevelingen |
Score |
Start adequate hyperhydratie met NaCl 0,65% en vraag de uroloog in consult voor evaluatie en behandeling.
|
A3 |
Preventie: finasteride 5 mg/dag en indien effectief kan de dosis afgebouwd worden op geleide van kliniek tot 1 mg/dag. Sildenafil 25 mg/dag
|
C3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Ten aanzien van de secundaire preventie van priapisme worden finasteride en sifdenafil geadviseerd op basis van ervaring binnen de landelijke werkgroep hemoglobinopathie behandelaren. Een studie heeft in 55 patiënten met frequente episoden van priapisme (1-45 episoden per maand) een afname laten zien ten tijde van het gebruik van finasteride in het voorkomen van priapisme. Van sildenafil zijn weinig data bekend, maar in 1 kleine gerandomiseerde studie van 13 patiënten werd geen significant verschil aangetoond. Voor andere preventieve opties verwijzen we naar het artikel van Olujuhungbe et al.
Zoekverantwoording
Uitgangsvraag
Aanbevelingen
Aanbeveling |
Score |
Consult oogarts iedere 3-5 jaar voor alle patiënten met sikkelcelziekte vanaf 15 jaar, en frequenter als retinopathie is vastgesteld.
|
A3 |
Bij proliferatieve retinopathie is lasercoagulatie geïndiceerd.
|
A2 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Er is geen bewijs dat screenen op retinopathie de kans op ernstige oogheelkundige complicaties vermindert. In verschillende observationele studies is het vóórkomen van retinopathie onderzocht bij de verschillende genotypen. De incidentie neemt toe met de leeftijd. In een prospectieve studie uit Jamaica werd op 25-jarige leeftijd in 43% van de patiënten met HbSC en 14% van de patiënten met HbSS proliferatieve retinopathie gevonden. In een retrospectieve studie werd aangetoond dat de gemiddelde leeftijd van ontstaan van retinopathie 12,8 jaar is. Prospectieve klinische studies hebben laten zien dat lasertherapie blindheid en glasvochtbloedingen kunnen voorkomen.
Zoekverantwoording
Uitgangsvraag
Aanbevelingen
Algoritme voor de diagnostiek naar pulmonale hypertensie
Aanbeveling |
score |
1x/3 jaar echocardiografie met TRV bepaling |
B3 |
TRV 2,5 – 2,9 m/s alleen katheterisatie bij klachten en anders echo jaarlijks herhalen |
B3 |
TRV ≥ 2,9 m/sec, consulteer een longarts of cardioloog met pulmonale hypertensie expertise voor rechter hartkatheterisatie en overweeg behandeling |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Screening op pulmonale hypertensie is controversieel. Echter een verhoogde TRV (> 2,5 m/sec) is geassocieerd met toegenomen mortaliteit. PH wordt gedefinieerd als een toename van de gemiddelde PAP druk > 25 mmHg gemeten met rechter hartkatheterisatie. PH bij sikkelcelziekte kan het gevolg zijn van pulmonale arteriële hypertensie, pulmonale veneuze hypertensie of PH als gevolg van chronische longziekte of chronische trombo-embolische ziekte. Screening kan plaatsvinden met echocardiografie, door het meten van de tricuspidalis regurgitatie snelheid. In een studie werd aangetoond dat bij slechts 35% van de patiënten met een verhoogde TRV (> 2,5 m/s) een PH werd aangetoond. Er bestaan geen goede placebo gecontroleerde trials voor de behandeling van PH bij sikkelcelziekte. De beperkte beschikbare literatuur heeft 5 verschillende behandelingen onderzocht, maar deze zijn inconsistent en laten verbetering zien op verschillende eindpunten.
Zoekverantwoording
Voor de diagnostiek is gebruik gemaakt van een systematische review van Musa et al.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Aanbeveling |
Score |
A. Bij continue of intermitterende pijn wordt een conventionele röntgenfoto geadviseerd, indien niet afwijkend een MRI.
|
A3 |
B. Behandeling met pijnstilling, fysiotherapie en verwijzing naar orthopedie met specifieke expertise.
|
A2 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Avasculaire botnecrose wordt bij ongeveer 10% van de patiënten vastgesteld, waarbij patiënten met HbSS en een relatief hoog Hb, bijv. als gevolg van een bijkomende alpha thalassemie het hoogste risico hebben. Het risico neemt toe met de leeftijd. Zowel voor de diagnostiek als voor de behandeladviezen is geen onderbouwing mogelijk daar goede vergelijkende studies ontbreken. Er is 1 kleine gerandomiseerde studie verricht ten aanzien van core-decompression therapie waar geen voordeel voor deze interventie werd aangetoond. De aanbevelingen zijn gebaseerd op expert opinion.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse op basis van expertise van de LWHB.
Uitgangsvraag
Wat is het beleid bij cholelithiasis?
Aanbeveling
Er wordt geen electieve cholecystectomie geadviseerd bij patiënten met asymptomatisch galsteenlijden en sikkelcelziekte. Zowel bij volwassenen als bij kinderen met sikkelcelziekte wordt aangeraden een electieve laparoscopische cholecystectomie te doen na een symptomatische episode, zo nodig voorafgegaan door een ERCP. Voor pre-operatieve maatregelen verwijzen we naar het hoofdstuk peri-operatieve zorg.
Aanbevelingen |
Score |
Bij asymptomatisch galsteenlijden is het beleid expectatief
|
A2 |
Bij symptomatisch galsteenlijden is een laparoscopische cholecystectomie geïndiceerd. Evt. voorafgegaan door bloedtransfusie of erytroferese/wisseltransfusie (zie hoofdstuk perioperatieve zorg).
|
A2 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
De prevalentie van galstenen neemt toe met de leeftijd van 12% bij 2-4 jarigen, 43% bij 15-18 jarigen en 70-75% op de volwassen leeftijd. Ondanks dit frequente voorkomen treedt acute cholecystitis slechts in 10% van alle patiënten op. Een Jamaicaanse observationele studie in kinderen liet zien dat slechts 2% van de patiënten met galstenen een chirurgische interventie nodig had. Er zijn geen gerandomiseerde studies die het voorgestelde beleid (watchful waiting) ondersteunen. Echter bovenstaande resultaten rechtvaardigen een afwachtend beleid bij asymptomatische patiënten met galstenen.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische review of gerandomiseerde studie naar het beleid bij asymptomatisch galsteenlijden, maar bij op basis van bestaande richtlijnen en expertise.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Middels echografie kan intrahepatische van extrahepatische cholestase worden onderscheiden. Voor extrahepatische cholestase verwijzen we naar het hoofdstuk galstenen.
Aanbevelingen |
Score |
Bij een acute leversequestratie start vochttoediening intraveneus. Corrigeer ernstige Hb daling met bloedtransfusie. |
A3 |
Bij een acute intrahepatische cholestase is het advies een sikkelcelexpert te raadplegen voor acute Erytroferese/wisseltransfusie. |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Een levercrise kan onderscheiden worden in acute leversequestratie of acute intrahepatische cholestase. Acute leversequestratie kenmerkt zich door pijnlijke leververgroting en een daling in het hemoglobine van > 1,2 mmol/L zonder andere verklaring. Het is een zeldzame complicatie die overwogen dient te worden bij pijn in de rechter bovenbuik. De waarde van aanvullende beeldvorming (bijvoorbeeld CT, MRI, MRCP) naast echografie ter uitsluiting van extrahepatische oorzaken is niet duidelijk.
Acute intrahepatische cholestase kenmerkt zich door acute pijn in de rechterbovenbuik, toenemende icterus, vergrote lever en extreme hyperbilirubinemie (zowel ongeconjugeerd als geconjugeerd). De leverenzymstoornissen zijn variabel en er kunnen ook stollingsstoornissen optreden (verlengde aPTT en PT). Het onderscheid met galsteenlijden wordt gemaakt door het uitsluiten van intra- of extrahepatische galwegobstructie bij stenen. De mortaliteit van patiënten met een ernstige vorm van intrahepatische cholestase is hoog. In een case studie wordt een mortaliteit beschreven van 64%. Van deze patiënten overleefden 7 van de 9 patiënten die een erytroferese/wisseltransfusie hadden ondergaan, terwijl slechts 1 van de 13 patiënten zonder erytroferese/wisseltransfusie overleefde. Ondanks dat dit een retrospectieve studie betreft, vormt dit wel de basis van de aanbeveling.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse van de hemoglobinopathie werkgroep en bestaande richtlijnen. Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht betreffende levercrise. De aanbevelingen berusten grotendeels op basis van case reports en case series.
Uitgangsvraag
Aanbevelingen
Aanbevelingen |
Score |
A. bij een microalbumine/kreatinine ratio > 2.5 mg/mmol bij mannen en > 3.5 mg/mmol bij vrouwen dient een ACE inhibitor of een angiotensine receptor blokker gestart te worden. |
B2 |
B. vasculaire risicofactoren inventariseren: controle van bloeddruk (streefbloeddruk 120/70), cholesterolgehalte en nuchtere glucose waarde, nierfunctie en urineonderzoek op micro-albuminurie en proteïnurie. |
B3 |
B. overweeg erytropoetine bij (pre-) terminale nierinsufficientie, waarbij een streef Hb met een bovengrens van 6 mmol/L. Overleg in dit geval met een sikkelcel expertise centrum. |
B3 |
B. nierfunctie vervangende therapie bij terminale nierinsufficiëntie |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Aanvankelijk is een nefropathie asymptomatisch waarbij glomerulaire hyperfiltratie (eGFR >200mL/min), glomerulaire hypertrofie en urine concentratiestoornissen (onvermogen te concentreren > 450mOsm/kg) reeds in vroege kinderjaren aanwezig zijn. De incidentie en de mate van micro-albuminurie (albumine/kreatinine ratio bij herhaling > 2,5 mg/mmol voor mannen en 3.5 mg/mmol voor vrouwen) neemt toe met het stijgen van de leeftijd en leidt tot progressief nierfunctieverlies. Bij ernstige vormen van sikkelcelziekte (HbSS en HbSB0 thalassemie) is in een cohort van volwassen patiënten met een mediane leeftijd van 25 jaar, bij 33.9% sprake van microalbuminurie. In een gerandomiseerde studie en enkele observationele studies is aangetoond dat ACE-remming progressie van proteïnurie en microalbuminurie kan voorkomen. In de gerandomiseerde studie werd een afname gezien van de proteïnurie van 37% in de behandelde groep, tegenover een toename van 18% in de placebo behandelde groep na een follow up van een half jaar.
Het effect van hydroxycarbamide op microalbuminurie en proteïnurie wordt alleen in een observationele studie beschreven en wordt niet geadviseerd. Er is onvoldoende bewijs dat chronische erytroferese/wisseltransfusie, bloedtransfusie of hydroxycarbamide een gunstig effect heeft op het verslechtering van de nierfunctie. Bij terminale nierinsufficiëntie is niertransplantatie een goede optie. Enkele retrospectieve studies suggereren een gunstig effect van hydroxycarbamide in de vroege fase van nierinsufficiëntie (hyposthenurie, microalbuminurie en stabilisatie van nierfunctie).
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse van de hemoglobinopathie werkgroep en bestaande richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbevelingen
Aanbeveling |
Score |
Screenen middels echocardiografie iedere 3 jaar. |
A1 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Een recente studie van Niss et al., toont aan dat screenen van kinderen (mediane leeftijd 10 jaar) bij ongeveer 10% van de patiënten ernstige afwijkingen toont, leidende tot diastolische dysfunctie. In eerdere studies werd een relatie aangetoond tussen diastolische dysfunctie en mortaliteit. Screenen op cardiale dysfunctie met behulp van echo cor wordt geadviseerd, ondanks het ontbreken van studies naar de prospectieve waarde hiervan. De Amerikaanse richtlijn adviseert alleen te screenen bij klachten passend bij PH, echter deze klachten zijn aspecifiek en om die reden adviseren wij alle patiënten 3-jaarlijks te screenen op PH en diastolische/systolische dysfunctie. Voor onderbouwing van de behandeladviezen zie paragraaf postcapillaire PH.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse van de hemoglobinopathie werkgroep en bestaande richtlijnen.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Aanbevelingen |
score |
Bij hypovolemische shock, start direct vochttoediening intraveneus |
A3 |
Bloedtransfusie bij ernstige anemie |
A3 |
Als sprake is van recidiverende miltsequestratie (≥2) of levensbedreigende miltsequestratie wordt splenectomie geadviseerd. |
B3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Acute miltsequestratie wordt gedefinieerd als een acute daling van het hemoglobine met meer dan 30% ten opzichte van het voor deze patiënt klinische stabiele Hb gehalte en een vergroting van de milt met 2 centimeter ten opzichte van het klinisch stabiele niveau. Acute miltsequestratie kent een mortaliteit van 15% en is daarmee één van de meest levensbedreigende complicaties van sikkelcelziekte. De recidiefkans van een levensbedreigende miltsequestratie is 50-80% binnen 4 maanden. Om deze reden is het geïndiceerd om in de stabiele fase direct volgend op de acute behandeling een splenectomie te verrichten. Dit kan zowel chirurgisch als laparoscopisch. Splenectomie bij kinderen met sikkelcelziekte dient in een kinderchirurgisch centrum en bij voorkeur laparoscopisch plaats te vinden.
Het advies is niet te veel erytrocyten te transfunderen (maximale Hb 5 mmol/L) omdat de kans op het optreden van hyperviscositeit groot is ten gevolge van een te hoog Hb gehalte na hernieuwd vrijkomen van het in de milt gepoolde bloed. Dit vindt in het algemeen binnen enkele dagen plaats. Men kan zo nodig met behulp van een partiële wisseltransfusie achteraf het Hb gehalte naar beneden corrigeren. Er wordt gestreefd naar een uiteindelijke hematocriet < 0.35 l/l.
Zoekverantwoording
Er zijn geen gerandomiseerde studies, de adviezen zijn gebaseerd op observationele studies.
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Aanbevelingen |
Score |
A. Bij herhaling TCDi >180 cm/sec, bevestig stenose met MRA en start chronische transfusie therapie. Duur: in ieder geval tot normalisatie TCDi waarde. |
A1 |
B. Bij een acuut ischemisch CVA dient een acute erytroferese/wisseltransfusie met een streef HbS <30% te gebeuren |
A3 |
C. Na het CVA dient tenminste 5 jaar een chronische erytroferese/wisseltransfusie programma gecontinueerd te worden met een streef HbS <30%. De optimale duur van de wisseltransfusies is niet bekend. Bij het niet haalbaar zijn van erytroferese/wisseltransfusie, kan hydroxycarbamide worden overwogen. |
A3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
Voor onderbouwing van de aanbeveling met betrekking tot primaire preventie zie richtlijn kindergeneeskunde sikkelcelziekte (www.nvk.nl/richtlijn/sikkelcelziekte).
Bij patiënten met sikkelcelziekte die zich presenteren met een hemiparese, insulten en/of sufheid, afwijkend gedrag of hoofdpijn dient gedacht te worden aan een cerebrovasculair accident (CVA). Dit kan arterieel of veneus zijn. In de acute fase wordt een CT scan zonder contrast geadviseerd om een bloeding uit te sluiten. Wanneer de diagnose niet duidelijk is, moet andere beeldvorming worden verricht, zoals een MRA/MRI, CT-angio (veneuze sinustrombose) of angiografie. Indien een ischemisch CVA bevestigd wordt met beeldvorming, wordt acute erytroferese/wisseltransfusie geadviseerd, en overleg met een sikkelcelexpertise centrum. In 1 retrospectieve studie wordt melding gemaakt van een voordeel van erytroferese/wisseltransfusie versus top up transfusie bij een acuut ischemisch cerebraal event, zo snel mogelijk na het vaststellen van de diagnose.
Na de acute fase van het ischemisch CVA is de kans op een recidief ischemisch CVA tussen de 47-90%. Er is geen vergelijkend onderzoek over de precieze waarde van bloedtransfusies na ischemisch CVA. Op basis van 7 observationele studies, wordt geadviseerd chronisch transfusietherapie of erytroferese/wisseltransfusie te continueren. Het is onduidelijk wanneer deze preventieve therapie gestaakt kan worden. In de acute fase wordt een HbS% van 30% nagestreefd. Het advies is na 4 jaar deze grens te verhogen naar 50% op basis van een kleine observationele studie. Hydroxycarbamide ter preventie van een recidief ischemisch CVA lijkt inferieur ten opzichte van transfusietherapie. In de SWITCH trial was de recidiefkans 10% in de patiënten behandeld met hydroxycarbamide versus 1,5% in de transfusiebehandelde groep. Mogelijk wordt dit verschil deels verklaard door de acute switch. In een eerdere studie werd aangetoond dat bij een langzame overgang van transfusietherapie naar hydroxycarbamide het risico op recidief CVA aanzienlijk lager was.
Na de acute fase van het ischemisch CVA is adequate hypertensie behandeling geïndiceerd. Er is overigens geen bewijs voor een gunstig effect op overleving of recidiefkans van plaatjesaggregatieremming.
Een andere potentiële behandeling waarmee een recidief CVA voorkomen kan worden is een allogene stamceltransplantatie (op kinderleeftijd).
Ten aanzien van sinustrombose bij sikkelcelziekte is weinig literatuur beschikbaar. Deze complicatie moet gezien worden in het kader van een verhoogde tromboseneiging bij chronische hemolyse.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gerichte analyse van de hemoglobinopathie werkgroep en bestaande richtlijnen.
Uitgangsvraag
Welke behandeling is het meest effectief bij een patiënt met een ulcus cruris?
Aanbeveling
Verwijs sikkelcelpatiënten met een ulcus cruris naar de dermatologie voor lokale behandeling.
Neem wondkweken af bij verdenking op infectie en sluit osteomyelitis uit met behulp van beeldvorming.
Aanbevelingen |
Score |
Verwijs naar de afdeling dermatologie bij een ulcus cruris |
A3 |
Neem wondkweken af bij verdenking op infectie en sluit osteomyelitis uit met behulp van beeldvorming. |
B3 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
2.5% van de patiënten met homozygote sikkelcelziekte ontwikkelt pijnlijke, chronische ulcera aan de onderbenen tussen het 10e en het 50e levensjaar. Ulceraties zijn ongebruikelijk bij de andere genotypen. Het wordt frequenter bij mannen waargenomen. Mogelijk worden ulcera veroorzaakt door lokale ischemie en infarcering van de huid. Meestal bevinden de ulcera zich aan de mediale of laterale malleolus, zijn vaak solitair, maar multipele ulceraties zijn niet ongebruikelijk. Zij hebben vaak een hardnekkig, recidiverend karakter en zijn zeer pijnlijk, soms gecompliceerd door secundaire infecties.
Er zijn slechts enkele gerandomiseerde studies die verschillende topicale behandelingen hebben vergeleken. Deze studies zijn echter klein. De enige twee tot op heden werkzaam gebleken regimes zijn (gel met arginine-glycine-aspartate peptide of met arginine butyraat) zijn niet beschikbaar. Bij geïnfecteerde ulcera zijn antibiotica op geleide van de kweken geïndiceerd. In een van de studies werd bij geïnfecteerde ulcera een goed effect gezien van een aerosol solution (neomycine, bacitrin en polymyxin B). Het is belangrijke om lokale compressie te vermijden.
Bij patiënten die behandeld worden met hydroxycarbamide kan worden overwogen over te stappen op wisseltransfusies. Hydroxycarbamide gebruik, veneuze en arteriële insufficiëntie en diabetes mellitus vergroten de kans op ulcera. Een recente studie toont echter aan dat de relatie tussen hydroxycarbamide en ulcera discutabel is bij patiënten met sikkelcelziekte. Ook is de toegevoegde waarde van bloed-/wisseltransfusie niet aangetoond.
Zoekverantwoording
Uitgangsvraag
Aanbeveling
Eerste keus bij patiënten met sikkelcelziekte en een indicatie voor ontijzering is deferasirox 14 mg/kg. Bij transfusieafhankelijke hemochromatose wordt 14-28 mg/kg geadviseerd om een negatieve ijzerbalans te bewerkstelligen. Indien deferasirox niet wordt verdragen of leidt tot onacceptabele bijwerkingen, is deferrioxamine (20-40 mg/kg, 5-7 dagen per week in 8-12 uur subcutaan) de tweede keus en als laatste kan deferiprone monotherapie worden overwogen: 3dd 25mg/kg.
Bij ernstige cardiale ijzerstapeling (vastgesteld op MRI T2*) kan continue intraveneuze toediening van deferrioxamine worden overwogen (5 dagen per week, 8 uur per dag). Hierbij dient bij voorkeur ook deferiprone oraal aan de behandeling te worden toegevoegd gezien het additieve effect.
Aanbevelingen |
Score |
A. Bij secundaire hemochromatose wordt MRI T2*, laboratoriumonderzoek en botscintigrafie geadviseerd |
A3 |
B. Start ijzerchelatie als liver iron concentration (LIC, gemeten middels MRI T2*) >7 mg/g drooggewicht is en/of als >20 erytrocyteneenheden zijn gegeven |
A2 |
C. Eerste keus deferasirox, tweede keus deferioxamine, 3de keus deferriprone |
A2 |
Achtergrondinformatie (onderbouwing)
IJzerstapeling ontstaat ten gevolge van een toegenomen ijzerabsorptie en/of bloedtransfusies. Het lichaam kent geen mechanisme om overtollig ijzer te verwijderen. Een eenheid erytrocytenconcentraat bevat ± 200 mg ijzer. De monitoring van ijzerstapeling is niet eenvoudig. Het meest gebruikt voor de follow-up is de serum ferritine concentratie en TSAT, hoewel deze maat gevoelig is voor acute fase fluctuaties. De schade als gevolg van ijzerstapeling is vooral bekend uit literatuur betreffende thalassemie patiënten. Sikkelcelpatiënten lijken een 3,5x lager risico te hebben op het ontwikkelen van orgaanschade (met name hartfalen en hypogonadisme) ten opzichte van thalassemie patiënten met dezelfde ijzerbelasting.
Ijzerchelatie wordt gestart op basis van uitslagen van MRI T2* die uitstekend correleren met liver iron concentration (LIC). Over het effect van chelatie therapie op het ontwikkelen van orgaanschade en het effect op overleving bij sikkelcelziekte is weinig bekend. Gezien het evidente bewijs van het nut van chelatietherapie op overleving bij patiënten met thalassemie worden dezelfde doelstellingen nagestreefd bij patiënten met sikkelcelziekte.
Zoekverantwoording
Strength-of-Recommendation Taxonomy (SORT)
Code |
Definition |
A |
Consistent, good-quality patient-oriented evidence * |
B |
Inconsistent or limited-quality patient-oriented evidence * |
C |
Consensus, disease-oriented evidence *, usual practice, expert opinion, or case series for studies of diagnosis, treatment, prevention, or screening |
* Patient-oriented evidence measures outcomes that matter to patients: morbidity, mortality, symptom improvement, cost reduction, and quality of life. Disease-oriented evidence measures immediate, physiologic, or surrogate end points that may or may not reflect improvements in patient outcomes (e.g. blood pressure, blood chemistry, physiologic function, pathologic findings).
Assessing Quality of Evidence
Study quality |
Diagnosis |
Treatment/prevention/ screening |
Prognosis |
Level 1: good-quality, patient-oriented evidence |
Validated clinical decision rule SR/meta-analysis of high-quality studies High-quality diagnostic cohort study* |
SR/meta-analysis or RCTs with consistent findings High-quality individual RCT† All-or-none study‡ |
SR/meta-analysis of good-quality cohort studies Prospective cohort study with good follow-up |
Level 2: limited-quality |
Unvalidated clinical decision rule SR/meta-analysis of lower quality studies or studies with inconsistent findings Lower quality diagnostic cohort study or diagnostic case-control study |
SR/meta-analysis of lower quality clinical trials or of studies with inconsistent findings Lower quality clinical trial Cohort study Case-control study |
SR/meta-analysis of lower quality cohort studies or with inconsistent results Retrospective cohort study or prospective cohort study with poor follow-up Case-control study Case series |
Level 3: other evidence |
Consensus guidelines, extrapolations from bench research, usual practice, opinion, disease-oriented evidence (intermediate or physiologic outcomes only), or case series for studies of diagnosis, treatment, prevention, or screening |
*High-quality diagnostic cohort study: cohort design, adequate size, adequate spectrum of patients, blinding, and a consistent, well-defined reference standard.
†High-quality RCT: allocation concealed, blinding if possible, intention-to-treat analysis, adequate statistical power, adequate follow-up (greater than 80 percent).
‡In an all-or-none study, the treatment causes a dramatic change in outcomes, such as antibiotics for meningitis or surgery for appendicitis, which precludes study in a controlled trial.
(SR = systematic review; RCT = randomized controlled trial)
Consistency Across Studies
Consistent |
Most studies found similar or at least coherent conclusions (coherence means that differences are explainable). or If high-quality and up-to-date systematic reviews or meta-analyses exist, they support the recommendation. |
Inconsistent |
Considerable variation among study findings and lack of coherence or If high-quality and up-to-date systematic reviews or meta-analyses exist, they do not find consistent evidence in favor of the recommendation. |
Algorithm: assigning a Strength-of-Recommendation grade based on a body of evidence
© 2022. Alle rechten voorbehouden
Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH)
Uiterlijk in 2022 bepaalt de LWHB of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. De LWHB is als houder van deze richtlijn de eerst verantwoordelijke wat betreft de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.