Aanbevelingen

Anamnese: klachten van anemie, infecties, koorts, vermoeidheid, gewichtsverlies, klachten passend bij splenomegalie

Lichamelijk onderzoek:  Lymfadenopathie (meestal afwezig), lever en milt grootte (met name splenomegalie)

Bloedonderzoek:

Hb, leukocyten, trombocyten, manuele leukocytendifferentiatie                                                          Immunofenotypering (zie tabel 1)

Overleg met (indien van toepassing) consultverlenend ziekenhuis

Optioneel indien diagnose niet eenduidig op basis van immunofenotypering bloed:

Beenmerg onderzoek :

cytomorfologie

immunofenotypering (zie tabel 1)

biopt met morfologische beoordeling (Hematoxyline-eosine kleuring, vezel kleuring) en immunohistochemisch onderzoek (zie tabel 2).

Moleculaire diagnostiek (allel-specifieke PCR of next generation sequencing) BRAF ^V600E (uitsluiten HCLc)

CT thorax-abdomen (vraagstelling lymfadenopathie, lever-en miltgrootte)

Tabel 1: Immunofenotypering met flowcytometrie bij HCLv

Tabel 2: immunohistochemische kleuringen beenmergbiopt

Conclusies

Onderbouwing

HCLv is een zeer zeldzame diagnose die overwogen moet worden bij een patiënt die zich presenteert met een monoklonale B cel lymfocytose die lijkt op klassieke haarcelleukemie (classic hairy cell leukemia=HCLc), maar hier niet bij past. Typisch is er sprake van leukocytose van rond de 30 x 10⁹/L, aanwezigheid van monocyten en circulerende cellen met kenmerken van zowel HCLc als prolymfocyten leukemie. De kern heeft vaak dens chromatine met prominente centrale nucleoli, maar kan ook lichter zijn met een zeer onregelmatige contour. Het cytoplasma heeft bijna altijd uitlopers. ^{Swerdlow 2017} Er is meestal sprake van splenomegalie met anemie en trombopenie op basis van hypersplenisme.^{Matutes 2015}  De lever is vergroot bij een derde van de patiënten en lymfadenopathie is zeldzaam.^{Swerdlow 2017}

Tabel 1 vermeldt het minimaal vereiste panel en een additioneel panel voor de immunofenotypering van rijpe B-celmaligniteiten en tevens het expressiepatroon van HCLv. De panels zijn opgesteld door de Nomenclatuurcommissie van de Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek (SKML), sectie Immunologische en Moleculaire Celdiagnostiek (IMCD) (zie Richtlijnen op de website www.cytometrie.nl). Uitgangspunt van deze panels is de WHO richtlijn van 2017. ^{Swerdlow 2017}   Het additionele panel betreft markers die niet essentieel zijn maar wel duidelijk toegevoegde waarde hebben.

Naast immunoglobuline lichte keten restrictie en positiviteit voor de pan-B-celmerkers CD19, CD20 (sterke expressie) en CD22 (sterk), wordt het immunofenotype van HCLv gekenmerkt door de co-expressie van CD11c (sterk) en CD103. ^{Swerdlow 2017, Stetler-Stevenson 2011, Jones 2012, Shao 2013, Matutes 2015}  In tegenstelling tot HCLc cellen zijn HCLv cellen (meestal)  negatief voor CD25, CD123 en CD200. ^{Del Giudice 2003,  Dong 2009,  Stetler-Stevenson 2011, Venkataraman 2011,  Jones 2012, Shao 2013, Matutes 2015, Pillai 2013, Robak 2011, Cornet 2014, Robak 2015, Quest 2015} HCLv is zelden positief voor CD5, CD10, CD23 en CD38. ^{Shao 2013, Matutes 2015}

Het beenmerg is in tegenstelling tot HCLc gemakkelijk te aspireren, aangezien er geen significante fibrose is. Het patroon van beenmerginfiltratie is grotendeels vergelijkbaar met het infiltratiepatroon bij HCLc.  Meestal is er een interstitiële infiltratie met verspreide ligging in sinussen (intrasinusoidaal). Bij immuunhistochemische kleuring zijn net als bij andere B-cel lymfomen CD20 en CD79a positief, maar ontbreken de HCLc specifieke markers CD25, CD123 en Annexin A1. Er zijn geen specifieke immuunhistochemische markers voor HCLv en uitsluiten van andere B-cel lymfomen/leukemieën is een belangrijk doel van het beenmergonderzoek.

Het is belangrijk een goede differentiaal diagnostische afweging te maken met HCLc, splenaal marginale zone lymfoom (SMZL), B-cel prolymfocyten leukemie en diffuus kleincellig B-cel lymfoom van de rode pulpa van de milt (SDRPL). ^Matutes De mutatie BRAF ^V600E wordt alleen bij HCLc gevonden en sluit HCLv uit.^{Matutes 2015} Er zijn geen specifieke mutaties bij HCLv die behulpzaam zijn bij het stellen van de diagnose. Bij HCLv is er preferentieel gebruik van IGHV4-34 en ongemuteerd IGHV is veel voorkomend.^Swerdlow2017 MAP2K1 mutaties worden gevonden bij 50% van de HCLv. ^{Troussard 2017}Mutatieonderzoek kan op bloed, beenmergaspiraat en beemergbiopt worden verricht.

Zoekverantwoording

Voor immunofenotypering is een literatuur analyse verricht. In PubMed is tot 10 jaar terug gezocht naar Engelstalige publicaties met in de titel het trefwoord “hairy cell leuk(a)emia”. Dit leverde 411 hits op. Op basis van de abstracts zijn hieruit 19 publicaties geselecteerd waarin flowcytometrische immunofenotypering van HCL aan de orde komt. Tevens zijn de publicaties teruggezocht waarin gerefereerd wordt in de WHO classificatie van 2017  in het hoofdstuk  “Splenic B-cell lymphoma/leukaemia, unclassifiable” onder de alinea “Hairy cell leukaemia variant”.

Referentie

• Swerdlow 2017
• Stetler-Stevenson 2011
• Jones 2012
• Shao 2013
• Matutes 2015
• Del Giudice  2004
• Dong 2009
• Venkataraman 2011
• Pillai 2013
• Robak 2011
• Cornet 2014
• Robak 2015
• Quest 2015

Voor de overige onderbouwing is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van de World Health Organisation classificatie, een review over HCLv, een recente richtlijn over HCL en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Swerdlow 2017
• Matutes 2015
• Troussard 2017

Aanbevelingen

Anamnese: niveau van functioneren (‘WHO performance’-score), klachten van anemie, infecties, koorts, gewichtsverlies, klachten passend bij splenomegalie

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van milt

Bloedonderzoek:                                                                                                       

Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie (handmatig), reticulocyten

Nierfunctie, leverfunctie

HIV, Hepatitis B, C                                                      

Beeldvorming:                                                                                    

X thorax (aanwijzing voor infectie, andere longafwijkingen)

Echo abdomen (vraagstelling miltgrootte, achterwege laten indien splenomegalie bij lichamelijk onderzoek vast te stellen is)

Conclusies

Onderbouwing

Aanvullend onderzoek is erop gericht om symptomatologie en uitgebreidheid van de ziekte in kaart te brengen. In de dagelijkse praktijk kan radiologische beeldvorming zeer beperkt blijven indien bij lichamelijk onderzoek miltgrootte goed vast te leggen is. Bepaling van de nierfunctie is belangrijk vanwege eventueel noodzakelijke dosisaanpassingen van cladribine. (https://www.bccancer.bc.ca/drug-database-site/Drug%20Index/Cladribine_monograph_1Sept2013_formatted.pdf)

Omdat chronische of actieve hepatitis B of C kan verergeren na behandeling met anti-CD20 monoklonale antistof, dient serologisch onderzoek vooraf aan behandeling met anti-CD20 monoklonale antistof verricht te worden. ^{Grever 2017}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van de internationale richtlijn over HCLc (vanwege ontbreken van een richtlijn voor HCLv) en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Grever 2017

Aanbevelingen

Anamnese: koorts, recidiverende of ernstige infecties, klachten van splenomegalie, extreme vermoeidheid, gewichtsverlies > 10% in 6 maanden

Lichamelijk onderzoek: progressieve splenomegalie

Bloedonderzoek: Hb < 6,8 mmol/l of trombocyten < 100 x 10⁹/l of neutrofiele granulocyten < 1,0 x 10⁹/l

Conclusies

Onderbouwing

Er bestaat geen stadiumindeling voor HCLv. In de praktijk is het belangrijk onderscheid te maken tussen asymptomatisch en symptomatische HCLv. Het overgrote merendeel van de patiënten heeft behandeling nodig in de loop van de ziekte, minder dan 10% blijft asymptomatisch. De meeste patiënten hebben meer dan 1 lijn therapie nodig om een goede partiële respons te bereiken.^Matutes2015

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van een review over HCLv en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

Matutes 2015

Aanbevelingen

Geen aanvullend onderzoek                                                                                              

Conclusies

Onderbouwing

De 5 jaars overleving van patiënten met HCLv is 57%. Twee-en-veertig procent van de patiënten sterft aan een andere aandoening. Behandelingen die effectief zijn bij HCLc zijn niet effectief in HCLv, alhoewel patiënten langdurige responsen kunnen bereiken met combinatie behandelingen.^{Swerdlow 2017} Bij HCLv is de 5 jaars overleving in aanwezigheid van TP53 mutatie 11% versus 73% in afwezigheid van TP53 mutatie.^{Hockley 2012} De mutatiestatus van het IGHV gen of gebruik van IGHV4-34 maakt geen verschil in prognose bij HCLv.^{Matutes 2015} De aan of afwezigheid van TP53 mutatie heeft geen invloed op therapiekeuze.

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van de World Health Organisation classificatie, een review over HCLv met  de literatuurlijst en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Swerdlow 2017
• Hockley 2012
• Matutes 2015

Aanbevelingen

Vervolgen elke 3-6 maanden op criteria passend bij symptomatische HCLv

Conclusies

Onderbouwing

Het ziekteverloop is meestal chronisch met een lange lymfocytenverdubbeling tijd, waarbij de leukocytose gedurende jaren stabiel kan blijven. Zolang er geen symptomatologie is kan afgewacht worden. Het merendeel van de patiënten heeft behandeling nodig in de loop van de ziekte, minder dan 10% blijft asymptomatisch.^{Matutes 2015}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van een review over HCLv en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Matutes 2015

Aanbevelingen

Cladribine in combinatie met rituximab ^{Kreitman 2013}

Cladribine intraveneus: 0,15 mg/kg 1x daags dag 1-5

Rituximab 375mg/m² 8x a 1 week

Alternatief bij splenomegalie met geringe beenmerginfiltratie of symptomatische splenomegalie en niet verhoogd chirurgisch risico:

splenectomie

Alternatief bij symptomatische splenomegalie en verhoogd chirurgisch risico:

Radiotherapie van de milt

Conclusies

Onderbouwing

Er zijn weinig studies verricht naar effectiviteit van behandeling bij patiënten met HCLv. Daarnaast hebben de studies lage patiënten aantallen. Hierdoor is het behandeladvies gebaseerd op zeer kleine aantallen.  Behandeling met monotherapie purine-analogen is niet effectief bij HCLv, in tegenstelling tot bij HCLc. ^{matutes 2015} Combinatie van cladribine met rituximab lijkt wel effectief, waarbij in een kleine studie 9 van de 10 patiënten een complete remissie behaalden en 8 deze respons behielden bij een mediane follow-up van 27 maanden.^{Kreitman 2013} Een andere studie bij HCLc, waarin ook 7 patiënten met HCLv werden behandeld, liet een complete remissie na cladribine in combinatie met rituximab zien bij 84% en een 5 jaar failure free survival van 64%. ^{Chihara 2016}

 Indien er nog onvoldoende respons is na 1 cyclus kan overwogen worden deze te herhalen. Splenectomie was van oudsher de eerstelijns behandeling bij HCL. Bij patiënten met HCLv kan het een goede optie zijn indien er symptomatische splenomegalie is en een laag operatie risico. Goede hematologische responsen werden bij 14 van 19 (74%) patiënten gezien met een mediane duur van 48 maanden tot wel 8 jaar. Miltbestraling kan een alternatief zijn. ^{Matutes 2015}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van een review over HCLv met de literatuurlijst en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Matutes 2015
• Kreitman 2013
• Chihara 2016

Aanbevelingen

Overweeg herpes profylaxe: valaciclovir 2dd500mg tot 6 maanden na behandeling

Overweeg pneumocystis jirovecci pneumonie (PCP) profylaxe: cotrimoxazol  1dd480mg vanaf 1 week na laatste cladribine (i.v.m. kans op huidtoxiciteit bij combinatie) tot 6 maanden na behandeling

Bestraalde bloedproducten: tot 1 jaar na behandeling

Conclusies

Onderbouwing

Behandeling met cladribine geeft naast myelumsuppressie ook langdurige T-cel depletie, waarbij meestal de eerste 6 maanden het aantal CD4+ T-cellen <0,2 x10^9/l is en de mediane duur tot herstel naar normale waarde 40 maanden is. Toch komen opportunistische infecties weinig voor. ^{Thompson 2017} Er zijn geen studies waarbij herpesprofylaxe of PCP profylaxe zijn onderzocht. Het is van belang patiënten te instrueren hoe infecties voorkomen kunnen worden en wanneer acute behandeling nodig is, zoals bij koorts en neutropenie of herpes zoster.^Grever2017 Om het risico op transfusie-gerelateerde ‘graft-versus-host’ ziekte door de diepe T-cel depletie als gevolg van cladribine te verkleinen is het advies bestraalde bloedproducten toe te dienen.^{CBO richtlijn bloedtransfusie 2011}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van internationale richtlijnen voor HCL en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Thompson 2017
• Grever2017
• CBO richtlijn bloedtransfusie 2011

Aanbevelingen

Induceren van een symptoomvrij interval: partiële of complete remissie op klinische parameters en bloedbeeld

Conclusie

Onderbouwing

HCLv is een chronische ziekte met een slechtere prognose dan HCLc en een minder goede respons op therapie.^{Matutes 2015} De werkgroep is van mening dat in de dagelijkse praktijk het doel van de behandeling is om de symptomatische HCLv te wijzigen in een asymptomatische HCLv, waarbij het verkrijgen van complete remissie (CR) of minimale restziekte (minimal residual disease=MRD) geen primair doel is. Stabiele ziekte is geen acceptabele respons, omdat behandeling gestart is vanwege symptomatologie of cytopenie. Overwogen kan worden om bij onvoldoende respons de eerstelijnsbehandeling te herhalen. Verbetering van symptomatologie, splenomegalie en perifere bloedwaardes is voldoende om effect van therapie te beoordelen. In studies zijn responsbeoordeling volgens tabel 2 noodzakelijk.^{Grever 2017}

Tabel 2: respons beoordeling HCL

* beenmergonderzoek niet verrichten voor 4-6 maanden na cladribine

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van een review over HCLv, de internationale richtlijn over HCLc (bij ontbreken van een richtlijn over HCLv) en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Matutes 2015
• Grever2017

Aanbevelingen diagnostiek

Diagnose heroverwegen

Overleg met (indien van toepassing) consultverlenend ziekenhuis

Aanbevelingen

Symptomatisch recidief:

Cladribine in combinatie met rituximab conform eerstelijns behandeling, eventueel gevolgd door rituximab consolidatie  indien geen CR

Alternatief bij splenomegalie met geringe beenmerginfiltratie of symptomatische splenomegalie en niet verhoogd chirurgisch risico:

Splenectomie, eventueel gevolgd door rituximab  375 mg 8x a 1 week

Alternatief bij symptomatische splenomegalie en verhoogd chirurgisch risico:

Radiotherapie van de milt, eventueel gevolgd door rituximab consolidatie 375 mg/m2 8x a 1 week

Alternatief:

Bendamustine 70mg/m2 d1,2, Rituximab 375mg/m2 d1, totaal 4x ^{Visentin 2017}      

Ibrutinib 1dd420mg ^{Bohn 2017}

Conclusies

Onderbouwing

Van HCLv is het bekend dat de responsen minder diep zijn dan bij HCLc en de remissieduur korter. Bij progressie kunnen forse abdominale lymfadenopathie, massale splenomegalie, ernstige cytopenie en beenmerginfiltratie voorkomen. Transformatie naar een agressieve ziekte met blastaire kenmerken en ontwikkeling van B-symptomen is mogelijk.^{Matutes 2015} Gezien de zeldzaamheid van de ziekte zijn er geen gegevens over tweedelijns behandeling bij HCLv. De recente richtlijn adviseert klinische studies, cladribine-rituximab, moxetumumab pasodotox of ibrutinib als tweedelijns behandeling.^{Troussard 2017} Momenteel zijn er geen klinische studies in Nederland en Moxetumumab pasodotox is niet in Nederland verkrijgbaar. Er zijn data over verbetering van respons op rituximab consolidatie na cladribine en casuistiek over monotherapie rituximab en consolidatie rituximab na splenectomie.^{Matutes 2015} De werkgroep is van mening dat een potentiële verlenging van de remissie duur met rituximab consolidatie opweegt tegen de toxiciteit van deze behandeling. Er is geen schema bekend van consolidatie na cladribine.

Preklinische data laten gevoeligheid voor ibrutinib zien in HCLv cellen, waardoor dit potentieel een optie is bij HCLv.^{Thompson 2017}  Dit werd bevestigd in een recente case-report.^Bohn2017 In een kleine studie waarbij 11 patiënten met HCLv (1 patiënt als eerstelijns behandeling, 10 patiënten recidief) behandeld werden met monotherapie ibrutinib kregen 3 patiënten een partiële respons en de overige patiënten stabilisatie van de ziekte.^{Jones 2016}

In een retrospectieve studie werden 3 HCLv patiënten in eerstelijn behandeld met bendamustine rituximab gedurende 4 kuren.  Alle 3 de patiënten bereikten een complete remissie, en behielden die ook na 18-20 maanden follow up. ^{Visentin 2017} Voor patiënten met verwachte lage toxiciteit van deze behandeling zou dit ook in tweedelijn een potentieel goede optie kunnen zijn.

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van een review over HCLv, de richtlijn over HCL en gerichte search op basis van expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Matutes 2015
• Thompson 2017
• Sivina 2014
• Bohn 2017
• Jones 2016
• Visentin 2017

Aanbevelingen

Responsbeoordeling 4-6 maanden na behandeling:

Anamnese: koorts, infecties, klachten van splenomegalie, vermoeidheid, gewichtsverlies

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van de milt

Bloedonderzoek: Hb > 6,8 mmol/l of trombocyten > 100 x 10⁹/l of neutrofiele granulocyten > 1,0 x 10⁹/l passend bij remissie?

Aanbevelingen

Indien partiële remissie of complete remissie follow-up a 3-12 maanden:

Anamnese: koorts, recidiverende of ernstige infecties, klachten van splenomegalie, extreme vermoeidheid, gewichtsverlies > 10% in 6 maanden

Lichamelijk onderzoek: progressieve splenomegalie

Bloedonderzoek: Hb < 6,8 mmol/l of trombocyten < 100 x 10⁹/l of neutrofiele granulocyten < 1,0 x 10⁹/l

Onderbouwing

Omdat cladribine langdurige myelosuppressie geeft is het van belang het effect van de behandeling pas 4-6 maanden later te beoordelen. Het beoogde resultaat van behandeling is tenminste partiële remissie. Ook bij partiële remissie kan er jarenlang asymptomatische ziekte zijn.^Grever2017 De werkgroep is van mening dat buiten studies er geen noodzaak is voor aanvullend beenmergonderzoek indien er bij anamnese, lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek aanwijzing is voor partiële of complete remissie.

Na cladribine is er langdurige T-cel depletie, terwijl opportunistische infecties zeldzaam zijn. Er is geen standaard aanbeveling voor monitoring van het aantal CD4+ T-cellen. ^Grever2017

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van de internationale richtlijn over HCLc (bij ontbreken van een richtlijn over HCLv)  en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Grever 2017

Aanbevelingen

Uitleg over diagnose, prognose en behandeling, eventueel verwijzen naar patiëntenrichtlijn en Hematon

Uitleg over mogelijkheid voor splenectomie of radiotherapie van de milt bij symptomatische splenomegalie en gezamenlijke besluitvorming over behandelplan

Uitleg over mogelijkheid valaciclovir en cotrimoxazol wel of niet gebruiken en gezamenlijke besluitvorming over behandelplan

Uitleg over infectiepreventie en wanneer noodzaak is voor acute behandeling, zoals bij koorts en neutropenie of gordelroos

Advies griepvaccinatie

Aandacht voor eventuele psychosociale problematiek, overweeg de ‘Lastmeter’ bij diagnose, na start behandeling, na afsluiten van behandeling

Onderbouwing

Patiënten worden door hun ziekte geconfronteerd met nieuwe situaties waarin belangrijke beslissingen genomen dienen te worden. Als er verschillende opties voor zorgverlening mogelijk zijn, die wat betreft bijwerkingen, effectiviteit of gevolgen voor de patiënt gelijkwaardig zijn, dient de voorkeur van de patiënt meegewogen te worden. Dit gezamenlijke besluitvormingproces wordt ook wel ‘shared decision making’ of ‘samen beslissen’ genoemd, met als doel hogere patiënttevredenheid en betere uitkomst van zorg.(https://www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/Richtlijnen-en-shared-decision-making-in-de-praktijk.aspx#platform) Hulpmiddelen om dit besluitvormingsproces goed te laten verlopen kunnen patiëntrichtlijnen, keuzehulpen en informatie of lotgenotencontact van de patiëntenvereniging zijn.( https://www.demedischspecialist.nl/samen-beslissen) (https://www.hematon.nl/leukemie/hairy-cell+leukemie+hcl)

Het is van belang patiënten te instrueren hoe infecties voorkomen kunnen worden en wanneer acute behandeling nodig is, zoals bij koorts en neutropenie of gordelroos. ^Grever2017

Patiënten met verminderde weerstand door leukemie of medicatie komen in aanmerking voor het griepvaccinatieprogramma. (https://www.snpg.nl)

Omdat het krijgen van kanker een ingrijpende verstoring in lichamelijk, emotioneel, sociaal, praktisch en levensbeschouwelijk opzicht kan geven, kan dit leiden tot problemen/distress. Daarom moet tijdig gesignaleerd worden of er sprake is van distress en/of een zorgbehoefte. De ‘Lastmeter’ (= thermometer met probleemlijst en de vraag naar verwijswens), is een instrument dat bij diagnose, en eventueel tijdens of na de behandeling kan worden ingezet om tijdig distress en zorgbehoefte vast te stellen. (https://www.oncoline.nl/detecteren-behoefte-psychosociale-zorg)

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuur analyse verricht, maar gebruik gemaakt van expertise van de vertegenwoordiger van de patiëntenvereniging en de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• https://www.zorginzicht.nl/kennisbank/Paginas/Richtlijnen-en-shared-decision-making-in-de-praktijk.aspx#platform
• https://www.demedischspecialist.nl/samen-beslissen
• https://www.hematon.nl/leukemie/hairy-cell+leukemie+hcl
• Grever2017
• https://www.snpg.nl
• https://www.oncoline.nl/detecteren-behoefte-psychosociale-zorg