Anamnese

Speciale aandacht voor:

• intoxicaties (blootstelling aan toxische of radioactieve stoffen)
• familieanamnese met aandacht voor kankerpredispositiesyndromen
• medicatiegebruik en eerdere behandeling met chemotherapie

Lichamelijk onderzoek

Speciale aandacht voor:

• WHO- performance status
• Huidafwijkingen (bloedingen, petechiën, leukemia cutis, Sweet syndroom), lymfadenopathie, hepatosplenomegalie, vergrote testis.
• Beperking van de visus of neurologische uitval
  • uitval van hersenzenuwen en of motoriek

Laboratorium onderzoek

• Hb, Ht, , celindices, leukocyten (inclusief differentiatie), trombocyten, reticulocyten
• chemie (ureum, kreatinine, urinezuur, Na, K, Ca, P, totaal eiwit, albumine, bilirubine, AF, γGT, ALAT, ASAT, LDH, ferritine, transferrinesaturatie, haptoglobine, vitamine B12, foliumzuur, glucose)
• bloedgroep, rhesus, directe Coombs
• diffuse intravasale stolling pakket: PT, APTT, fibrinogen, D-dimer
• allo-antistoffen tegen trombocyten (op indicatie)
• HLA-typering patiënt klasse I
• HLA-typering klasse II op indicatie
• HLA-typering familie als intermediair of hoog risico (zie verder)

Urineonderzoek

• urine algemeen onderzoek
• zwangerschapstest op indicatie

Virologie

• Standaard: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV, IgG VZV, IgG CMV, IgG EBV VCA, IgG HSV-1/2
• Op indicatie: HAV IgG, anti-HTLV-1/2

Microbiologie

• toxoplasmose- en luesserologie
• Mantoux-test of Quantiferon

Liquorpunctie

• cytologisch onderzoek als blasten uit perifeer bloed 

Beenmergonderzoek

• morfologie
• flowcytometrie (volgens richtlijnen Nederlandse Vereniging voor Cytometrie, NVC)
• moleculaire diagnostiek (BCR-ABL, MLL)
• cytogenetica en FISH voor BCR-ABL en MLL (11q23).
• botbiopt op indicatie
• biobank (sterk aanbevolen)

Overig

• Longfunctie op indicatie en standaard >65 jaar
• Linker ventrikel ejectiefractie op indicatie en standaard >65 jaar
• Geriatrische assessment op indicatie
• Comorbidity age index sorror
• ECG
• CT hals/thorax/abdomen
• Consult mondheelkunde op indicatie
• Consult KNO op indicatie
• Semen of ovariële cryopreservatie en/of counseling op indicatie bij gynaecoloog. Zie ook https://www.oncoline.nl/index.php?pagina=/richtlijn/pagina.php&fSelectNTG_150=151&fSelectedSub=150

Welk onderzoek wordt geadviseerd bij follow-up?

• Beenmerg onderzoek  (morfologie en immunologie) na iedere chemokuur (met uitzondering van pre-fase, in onderhoudsfase op indicatie en na afronding behandeling)
• CT hals/thorax/abdomen na iedere kuur als bij diagnose aanwijzingen voor extramedullaire lokalisatie zijn
• Minimale restziekte/ Minimal residual disease (MRD) na consolidatie (1B)
  • MRD mbv immunofenotypering volgens de EuroFlow SOPs of een gevalideerde equivalente methode n in een laboratorium deelnemend aan EuroFlow QA programma.
  • Evt. MRD obv RQ-PCR analyse van patiënt specifieke unieke Ig /TCR genherschikkingen. In ieder geval bij blinatumomab behandeling. Het verdient aanbeveling deze analyse uitsluitend uit te voeren  in EuroMRD laboratoria.

Voor bovenstaande MRD advies zijn met uitzondering van de noodzakelijke beenmergonderzoeken geen evidence-based richtlijnen voorhanden. Voor alle genoemde vragen en of onderzoeken zijn goede argumenten waarom de informatie voor het vervolg-/ behandeltraject van belang zijn. De ALL-werkgroep is daarom van mening, dat bovenstaande tot de in Nederland geldende standaard behoort (SORT C).

Diagnose wordt gesteld op basis van beenmerg cytologie in combinatie met perifere bloeduitstrijk, immunofenotypering en genetisch onderzoek.

Voor subtypering van ALL wordt de WHO 2016 classificatie gebruikt, zie tabel 1. Mixed phenotype acute leukemie (MPAL) is een aparte entiteit en de WHO  classificatie staat in tabel 2. De immunologische classificatie is getoond in tabel 3.

Tabel 1 WHO classification (revised 4th edition) 2016 precursor B-ALL

Tabel 2 WHO classification (revised 4th edition) 2016 MPAL

Tabel 3 Immunologische classificering

Bovenstaande onderbouwing komt voort uit diverse bronnen en mogen derhalve geclassificeerd worden als SORT A. ^1-4

Voor patiënten die in klinische studies worden behandeld wordt de risico classificatie van de betreffende studie aangehouden. Voor patiënten die buiten studie worden behandeld, geldt de volgende risicogroep indeling, zie tabel 4.

Tabel 4  Risicogroepen in precursor B- en T-ALL

^a Volgens EuroFlow SOPs of een gevalideerde equivalente methode

Bovenstaande onderbouwing komt voort uit diverse bronnen en is geclassificeerd als SORT C^5,6.

Het advies is behandeling volgens inductieschema met reguliere, intensieve combinatie-chemotherapie, zoals bijvoorbeeld het HOVON 100 schema voor patiënten ≤40 jaar, gevolgd door, indien minimaal partiele response (PR), consolidatie-, intensificatie- en interfase-chemokuren. Bij iedere precursor B-ALL waar bij diagnose CD20 tot expressie wordt gebracht op de BCP-ALL cellen (zoals vastgesteld met lokale flowcytometrische analyse) wordt rituximab toegevoegd aan de behandeling⁷. Dit is onafhankelijk van de mate van expressie van CD20.

Aangezien de resultaten van behandeling van adolescenten met pediatrische protocollen een significant betere uitkomst geven dan behandeling op basis van protocollen ontwikkeld voor volwassenen, heeft een meer intensieve behandeling gestoeld op pediatrische protocollen voor volwassen ALL patiënten vanaf 2005 zijn intrede gedaan in Nederland. De HOVON-studiegroep heeft 2 fase II-studies uitgevoerd om de haalbaarheid van intensivering van de behandeling (HOVON 70 en 71) bij volwassenen te evalueren ^8,9. Dit heeft geleid tot een betere uitkomst in de loop van het laatste decennium, zoals blijkt uit de publicatie van populatiegegevens uit Nederland ^10-12. Tot welke leeftijd intensieve behandeling aangeboden kan worden is niet geheel duidelijk uit de internationale literatuur. Aanvankelijk werd gedacht dat intensificatie van de behandeling alleen haalbaar was bij adolescenten. Verschillende studies hebben inmiddels aangetoond dat dit ook haalbaar lijkt voor patiënten tot en met 40 jaar, daarboven is er teveel toxiciteit van deze intensieve aanpak ^9,13,14.

 Zie tabel 5 voor een volledig overzicht en tevens de timing van de rituximab giften.

Tabel 5 Eerste lijnsbehandeling precursor B-/T-ALL 18-40 jaar

Indien patiënt na behandeling met 3 kuren chemotherapie (i.e na consolidatie 1b) nog MRD positief is (> 10^-3, dit is anders dan de risicogroepindeling zie tabel 4 door registratie van blinatumomab), is blinatumomab behandeling geïndiceerd. Er worden 1 of 2 kuren gedurende elk 4 weken gegeven, alvorens te consolideren met allogene stamceltransplantatie als er een geschikte donor is en het allogene stamceltransplantatie traject haalbaar is^15-17.  Indien er geen allogene stamceltransplantatie kan volgen, worden maximaal 4 cycli blinatumomab geadviseerd zonder aansluitend onderhoudsbehandeling zoals ook in de BLAST studie werd gedaan:

• Blinatumomab kuur:  15 ug/m² gedurende 4 weken middels continue infusie waarna 2 weken rust.

Behandeling volgens inductieschema met reguliere, intensieve combinatie-chemotherapie, zoals bv het huidige HOVON 100 schema voor patiënten >40 jaar, gevolgd door, indien minimaal PR, consolidatie, en re-inductie chemokuren. Bij iedere precursor B-ALL waar bij diagnose CD20 tot expressie wordt gebracht op de blasten, wordt rituximab toegevoegd aan de behandeling. Zie tabel 6 voor een volledig overzicht en timing van de rituximab giften. Dit leidde in 2 fase 2 studies en een fase 3 studie tot een significante verbetering in overleving ^8,11,12.

Tabel 6 Eerste lijns behandeling precursor B- en T-ALL >40 jaar

Indien patiënt na behandeling met 3 kuren chemotherapie (dus na remissie inductie kuur 2) nog MRD positief is (>10^-3, dit is anders dan de risicogroepindeling zie tabel 4 door registratie van blinatumomab), is blinatumomab behandeling geïndiceerd. Er worden 1 of 2 kuren gedurende elk 4 weken gegeven, alvorens te consolideren met allogene stamceltransplantatie als er een geschikte donor is en het allogene stamceltransplantatie traject haalbaar is^15-17. Indien er geen allogene stamceltransplantatie kan volgen, worden maximaal 4 cycli blinatumomab geadviseerd zonder aansluitend onderhoudsbehandeling zoals ook in de BLAST studie werd gedaan. Intrathecale profylaxe wordt geadviseerd voor cyclus 1, 2 en 4.

• Blinatumomab kuur:  15 ug/m² gedurende 4 weken middels continue infusie  waarna 2 weken rust.

Patiënten die niet in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie worden met een milder regime behandeld. Er bestaan geen vergelijkende studies van een haalbaar behandelprotocol in niet-fitte of oudere patiënten.

De prospectieve data die er zijn, zijn vooral subklasse analyses van grotere studies, waarbij het aantal patiënten van ouder dan 65 klein is. De grootste studie is van Gokbuget et al. met totaal 268 patiënten waarvan 136 in de leeftijdscategorie van 66-75 jaar en 27 in de leeftijdscategorie van boven de 75 jaar. In deze studie worden complete remissie percentages bereikt van 74% (66-75 jaar)en 52% (> 75 jaar). De 5-jaars overall survival voor het hele cohort inclusief de patiënten tussen 55-65 jaar bedroeg 23%. De data hiervan zijn echter alleen in abstract vorm gepubliceerd waarbij expliciet wordt gemeld dat het schema eigenlijk niet haalbaar is voor patiënten > 75 jaar.

Het schema waarvoor in Nederland gekozen is, is de arm voor ‘non-fit patients ‘ van de HOVON 117 studie (zie tabel 7).

De remissie inductie kuur wordt 2x herhaald (totaal 3 kuren) alvorens de onderhoud gedurende twee jaar te starten. Bij iedere precursor B-ALL waar bij diagnose CD20 tot expressie wordt gebracht op de blasten, wordt rituximab toegevoegd aan de behandeling. Zie tabel 7 voor een volledig overzicht en timing van de rituximab giften ^15-17.

Tabel 7 Eerste lijns behandeling van niet fitte patiënt met Ph negatieve precursor B- of T-ALL

Ongeveer 0,5 tot 2,5% van de leukemieën vertonen zowel myeloide als lymfatische kenmerken en kunnen niet als AML of ALL beschouwd worden. Deze leukemieën worden mixed phenotype acute leukemie genoemd (MPAL). Over het algemeen wordt gestart met een ALL behandeling (maar onderbouwing hiervoor is gering) tenzij er evidente MPO positiviteit wordt aangetoond (cytochemisch of flowcytometrisch) of AML gerelateerde moleculaire afwijkingen worden gevonden.  Dan kan beter gekozen worden voor een AML gerichte behandeling. Consolidatie met allogene stamceltransplantatie verdient de voorkeur gezien de prognose met een gemiddelde overall survival van 30-40%.  Het toevoegen van imatinib als BCR-ABL1 aanwezig is, wordt daarnaast ook geadviseerd. Bij onvoldoende response dient te worden overwogen over te schakelen naar een AML behandeling ^18-20.

Profylaxe van het centraal zenuwstelsel is aangewezen bij alle ALL patiënten zonder liquorlokalisatie met intrathecaal (i.t.) methotrexaat 15 mg (> 60 jaar 12,5 mg) in combinatie met i.t. corticosteroïden (dexamethason 4 mg). Schema: de eerste viermaal wekelijks, daarna  viermaal  iedere 2 weken (<40jr) en nadien maandelijks tot in totaal 15 LP’s  zijn toegediend voor patiënten ≤ 40 jaar en 10 LP’s > 40 jaar. Na allogene stamceltransplantatie met TBI-conditionering wordt CZS profylaxe niet meer gegeven. Via een Ommaya reservoir wordt 12,5 mg MTX intrathecaal geadviseerd. Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op expert opinions en kunnen geclassificeerd worden als SORT C.

CZS betrokkenheid wordt bij diagnose bij 5-10% van volwassen gezien, vooral bij hyperleukocytose en T-cel fenotype. Bij recidieven ligt dit getal hoger, mogelijk verklaard door de beperkte CZS distributie van verschillende chemotherapeutica²¹. Waar historische behandelschema’s CZS recidiefpercentages van >30% kenden, wordt dit percentage bijna gehalveerd door het gebruik van hoge doses chemotherapie met CZS penetratie (MTX, cytarabine) en verder verlaagd tot <5% bij gebruik van i.t. profylaxe ²². De meest gebruikte middelen voor i.t. profylaxe zijn MTX (15 mg) of cytarabine (70mg) doorgaans in combinatie met corticosteroïden als adjuvans en ter preventie van arachnoïditis ²³. De dosis bij ouderen wordt gereduceerd in verband met het verminderd 40 jaar en 10 LP’s > 40 jaarliquorvolume en grotere kwetsbaarheid voor neurotoxiciteit. Schedelbestraling biedt ook effectieve profylaxe maar heeft nog slechts een beperkte plaats wegens de neurocognitieve en endocriene lange termijn gevolgen en het intrathecale alternatief ²⁴.

Er zijn geen vergelijkende prospectieve studies om de precieze timing en het aantal IT giften op te baseren. De meeste studiegroepen, waaronder HOVON, plannen meerdere i.t. giften gedurende de eerste 1-2 jaar van behandeling met de grootste dichtheid tijdens inductie en consolidatiekuren^{25 21}. De meerwaarde van profylaxe na allogene SCT met totale lichaamsbestraling (TBI) kon door meerdere groepen niet worden aangetoond  ^{25 26}; een Japanse studie rapporteerde zelfs een hogere kans op CNS recidief na posttransplantatie i.t. giften ²⁷. Dit wordt daarom niet standaard aanbevolen²⁸.

Als er sprake is van CNS betrokkenheid, wordt 2x per week i.t. behandeling gegeven met MTX 15 mg (> 60 jaar of via omaya reservoir 12,5 mg) of afwisselend MTX/cytarabine IT tot de liquor tweemaal schoon is, waarna 1x per week een LP gedurende 2 weken wordt gegeven en dan 2 LP’s om de 2 weken en dan 1x per maand tot een maximum aantal injecties van 15 LP’s  na blastenklaring voor patiënten jonger dan 40 jaar en maximaal 10 LPs voor > 40 jaar oud.  Dit wordt zo mogelijk gevolgd door radiotherapie, bij voorkeur als onderdeel van conditionering van allogene SCT. Indien geen respons optreedt op MTX/dexamethason, dan is het advies te switchen naar cytarabine 70 mg met dexamethason 4 mg i.t. volgens hetzelfde schema en is schedelbestraling 18-24Gy een optie.

CZS betrokkenheid wordt behandeld met standaard chemotherapie in combinatie met geïntensiveerde intrathecale therapie middels MTX tweemaal per week tot de liquor 2x negatief is. Sommige behandelaren wisselen in deze fase MTX i.t. en cytarabine i.t. af bij 2 giften per week om MTX stapeling te voorkomen. Schedelbestraling (in geval van geen allogene SCT) wordt wisselend toegepast bij responsieve ziekte; spinale bestraling wordt weinig toegepast wegens de geassocieerde myelosuppressie ²¹. Schema’s zijn veelal gebaseerd op ervaringen uit studieprotocollen, prospectieve vergelijkende studies zijn niet beschikbaar. De overleving blijft desondanks slechter dan zonder CNS betrokkenheid , variërend van 29% 5-jaars overleving in oude cohorten ²⁹ tot >30% in recentere studies ^21,30. De liquor wordt in de meerderheid van gevallen negatief met deze benadering. Als lumbaal punctie moeizaam verloopt, is het mogelijk om een Omaya reservoir te plaatsen voor toedieningen intraventriculair. Een aandachtpunt hierbij is dat voor diagnostiek niet gevaren kan worden op liquor verkregen uit de omaya omdat blasten zelden voorkomen in ventriculaire liquor ²¹. In geval van een Ph positieve ALL met CZS betrokkenheid gaat de voorkeur uit naar TKI behandeling met dasatinib in plaats van imatinib wegens de goede CZS penetratie in vergelijking met imatinib ³¹.

Hyperleukocytose, gedefinieerd als een totaal leucocyten aantal > 100 x 10^E9/L wordt gezien bij 10-30% van de patiënten met nieuw gediagnostiseerde ALL . De incidentie is het hoogst bij jonge patiënten, tussen 10 en 20 jaar, bij mannelijk geslacht, aanwezigheid van t(4;11) of t(9;22) en bij een T cel phenotype. Leukostase is een klinische diagnose bij patiënten met hyperleukocytose en pulmonale of neurologische symptomen. Leukostase komt weinig voor bij ALL, en het vroege overlijdensrisico is < 5% bij kinderen met ALL. Om andere oorzaken van pulmonale of neurologische symptomen uit te sluiten wordt beeldvorming geadviseerd.

80% van de patiënten met leukostase heeft koorts, ten gevolge van  inflammatie of bijkomende infectie. Empirische behandeling met antibiotica is geïndiceerd. De behandeling van hyperleukocytose is snelle cytoreductie,  bij voorkeur met prednison 1 mg/kg of een equivalent hiervan, gevolgd door inductie chemotherapie. Indien een erytrocyten transfusie noodzakelijk is, probeer dit uit te stellen ivm hyperviscositeit en anders met langere inlooptijd toedienen.

Er lijkt geen rol te zijn voor leukaferese, hoewel er geen prospectieve trials of grote observationele studies zijn gedaan die inductie chemotherapie en leukaferese bij hyperleukocytose vergelijken, en alle data die er zijn AML patiënten betreffen³². Patiënten met hyperleukocytose bij ALL hebben een hoger risico op het ontwikkelen van tumorlysis bij inductie behandeling, ter preventie zijn hyperhydratie en rasburicase geïndiceerd. Het risico op relapse is  hoger bij ALL met hyperleukocytose^33-36.

PEG-L-asparaginase is gepegyleerd L-asparaginase. Erwinase is Erwinia asparaginase. Voor PEG-asparaginase is geen testdosis geïndiceerd. Dosisaanpassingen met betrekking tot asparaginase staan vermeld in tabel  8 ³⁷.

Tabel 8 dosisaanpassingen asparaginase

Complete hematologische remissie (CR)

• Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering)
• Geen extramedullaire leukemie

OF

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering
• Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering)
• Geen extramedullaire leukemie

Partiële response (PR)

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• ≥1% blasten bij immunofenotypering
• Geen extramedullaire leukemie

OF

• Morfologisch 10-25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt
• 10-25% blasten bij immunofenotypering
• Geen extramedullaire leukemie

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

Refractaire ziekte

Niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

• Terugkeer van leukemische blasten in het bloed
• Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed
• Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg)
• Terugkeer van blasten in beenmerg 5-10% EN > 1% bij immunofenotypering
• Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen)

Opmerking
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5-15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld.

In het algemeen is het bepalen van MRD met behulp van flowcytometrie (volgens de EuroFlow SOPs of een andere gevalideerde equivalente test) het eenvoudigst en meest voor de hand liggend. Indien < 10^-4 blasten worden gevonden in het beenmerg noemen we patiënt MRD negatief. Minimale restziekte kan ook bepaald worden door moleculaire analyse van immuunglobuline of T-cel receptor genherschikkingen. Deze methode dient toegepast te worden bij gebruik van blinatumomab in verband met therapie gericht tegen CD19 en mogelijk minder betrouwbare flowcytometrische analyse. Moleculaire MRD analyse dient uitsluitend plaats te vinden in EuroMRD laboratoria (afdeling Immunologie, Erasmus MC; Sanquin, Amsterdam). Let wel: voor een moleculaire MRD analyse is de beschikbaarheid van diagnose (of eventueel recidief) materiaal (cellen of DNA) een vereiste.

Indien sprake is van Ph positieve ALL wordt zowel MRD bepaald met flowcytometrie als met moleculaire analyse met behulp van rqPCR BCR-ABL. Twee studies hebben laten zien dat beide bepalingen complementair zijn en een slechte uitkomst voorspellen indien een van beide positief is. Voor flowcytometrische MRD wordt een grens van 10^-4 aangehouden en voor moleculaire MRD 10^{-3 3,38-42}.

Refractair, gedefinieerd als geen CR op standaard remissie-inductie/consolidatiebehandeling.

Advies:  blinatumomab of inotuzumab ozogamicine (IO) kunnen beide gegeven worden voor CD19 en/of CD22 positieve precursor B-ALL^43,44.  Er zijn enkele situaties te definiëren waarbij er een voorkeur voor het ene boven het andere middel is. Zie hieronder in de tabel, deze is deels gebaseerd op factoren die de kans op VOD verhogen bij het gebruik van IO^45,46:

Bij > 50%  blasten in het beenmerg voorafgaand aan de eerste blinatumomab infusie, is het advies corticosteroiden met of zonder lage dosis cylofosfamide te geven (maximaal gedurende een week); dit geldt voor blinatumomab gezien de verhoogde kans op cytokine release syndroom. 

• Blinatumomab kuur:  9 ug/dag de eerste week gevolgd door 28 ug/dag daarna middels continue infusie gedurende 4 weken in totaal waarna 2 weken rust. Tweede kuur 29 ug/dag continu gedurende 4 weken.
• IO: op dag 1 wordt 0,8 mg IO gegeven totdat CR is bereikt vanaf dan wordt op dag 1 van de cyclus 0,5 mg gegeven. Op dag 8 en 15 van iedere cyclus geeft men 0,5 mg onafhankelijk van de remissiestatus.  De eerste cyclus duurt 3 weken en de daarop volgende 4 weken. Er worden maximaal 6 cycli gegeven. Indien een patiënt wordt doorgeleid naar allogene stamceltransplantatie, worden maximaal 2 cycli inotuzumab ozogamicine geadviseerd ivm het toegenomen risico op VOD bij meer cycli.

Een alternatief is re-inductie met chemotherapie (gebaseerd op 1. Hoge dosis ARA-C; 2. Hoge dosis MTX), indien recent geen expositie aan deze middelen, gevolgd, na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit  (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist) door 1 of 2 kuren blinatumomab, ook als brug naar alloSCT.

• Hoge dosis ARA-C kuur: 1500 (of 3000 mg/m2) mg/m² a 12 uur op dag 1, 3, 5, 7 en indien cumulatieve dosis anthracyclines nog niet bereikt is, in combinatie met daunorubicine 90 mg/m² op dag 1 t/m 3  
• Hoge dosis MTX kuur: ≤ 40 jaar 5000 mg/m² dag 1 en 15, > 40 jaar 3000 mg/m² dag 1 en 15

Een ander alternatief is off-label gebruik van clofarabine in combinatie met cyclofosfamide. Bijvoorbeeld het schema zoals beschreven in Zeidan et.al⁴⁷ gevolgd, na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit  (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist) door 1 of 2 kuren blinatumomab, ook als brug naar alloSCT.

• Cyclofosfamide dag 0-1 300 mg/m², clofarabine dag 1 -4 10 mg/m² en cyclofosfamide 600 mg/m² op dag 2 – 4.

Voor behandeling met CART cellen zie paragraaf 23.

Na het bereiken van CR (op beenmergniveau), consolideren met alloSCT met sib/MUD (9/10 of 10/10)/cord of haplo-donor.  Indien geen donor beschikbaar is, dan starten met reguliere onderhoud (MTX/prednison/vincristine/6-mercaptopurine (MP)).

Re-inductie met reguliere, intensieve combinatie-chemotherapie zie tabel 1 of 3, gevolgd, indien minimaal partiele response is bereikt na concolidatie kuur1, en na herstel van slijmvliezen en gastro-intestinale toxiciteit (herstel perifere bloedwaarden is niet vereist), door met 1 of 2 kuren blinatumomab.

Indien refractair op re-inductie kan blinatumomab of inotuzumab ozogamicine (IO) gegeven worden. Zie ook paragraaf 14.

Er is geen onderzoek bekend naar de beste behandeling van patiënten met T-ALL die refractair zijn op eerste lijn intensieve chemotherapie. De werkgroep adviseert daarom bij deze patiënten groep dezelfde behandel strategie te hanteren als bij de patiënten met een recidief na intensieve chemotherapie, met uitzondering van het advies om intensieve chemotherapie te herhalen. 

• Re-inductie met Nelarabine (1.5 g/m² in 2 uur op dag  1, 3 en 5, iedere 21 dagen). Als na 2 kuren geen response, dan als refractair op nelarabine beschouwen.

Een alternatief voor Nelarabine is hoge dosis methotrexaat indien dit nog niet is gegeven.

Indien refractair op re-inductie chemotherapie, overweeg hoge dosis methotrexaat indien nog niet gegeven.

Na bereiken CR  doorgaan  met allogene SCT met sib/MUD/cord/of haplo-donor. Indien er geen donor beschikbaar is, dan starten reguliere onderhoud (MTX/prednison/vincristine/6-mercaptopurine (MP)).

17.1 Indien < 12 maanden na behandeling

Indien de eerste remissie duur korter is dan 12 maanden wordt geadviseerd om Nelarabine te geven (1.5 g/m² in 2 uur op dag 1, 3 en 5, iedere 21 dagen). Als er na 2 kuren geen response is, dan als refractair op Nelarabine beschouwen. Overweeg dan hoge dosis methotrexaat indien dit in de eerste lijn nog niet is gegeven.

Na bereiken CR door met allogene SCT met sib/MUD/cord/of haplo-donor. Indien er geen donor beschikbaar is, dan starten met reguliere onderhoud (MTX/prednison/vincristine/6-MP).

Hoewel meer dan 90% van patiënten met een precursor T-ALL met intensieve chemotherapie een complete remissie bereikt, is de 5 jaars overleving <50%. De belangrijkste oorzaak voor de slechte uitkomst is een recidief percentage van meer dan 40% en een slechte overleving na een recidief ⁴⁸.

De GRAALL analyseerde de uitkomsten van de behandeling van 229 patiënten met recidief ALL zonder translocatie (9;22) na eerdere intensieve chemotherapie (waarvan 78 met T-ALL). Van de patiënten die met intensieve chemotherapie werden behandeld, behaalde 53% een CR2. Patiënten bij wie de eerste CR 18 maanden of meer had geduurd hadden een grotere kans op het bereiken van CR2. Het ondergaan van een allogene SCT na het bereiken van CR2 was geassocieerd met een betere ziekte vrije en overall overleving⁴⁹.

Nelarabine is geregistreerd voor de behandeling van recidief T-ALL zonder CNS lokalisatie. Behandeling met 1 of 2 kuren (1,5 gram/m2/dag op dag 1,3 en 5) bij recidief T-ALL leverde bij 39 volwassen patiënten (16-66 jaar) een CR en PR percentage op van 31% en 10%. Na 1 jaar was de OS 28% ⁵⁰.  Een eenarmige studie in Duitsland naar Nelarabine bij recidief T-ALL toonde bij 126 volwassen patiënten (18-81 jaar) bij 36% van de patiënten een CR en 12 % een PR. Indien na het bereiken van een CR consolidatie met een allogene SCT werd uitgevoerd, was de OS in deze studie na 3 jaar 36%. Indien na bereiken van CR geen allogene SCT werd uitgevoerd, was de OS na 3 jaar 0%⁵¹.

Op basis van deze literatuur lijkt het behalen van een tweede CR gevolgd door een allogene SCT de beste kans te geven op langdurige overleving bij patiënten met een recidief T-ALL. Aangezien in de GRAALL analyse het herhalen van intensieve chemotherapie bij 50% van de patiënten met recidief ALL tot een CR2 leidt, is het advies om, zeker wanneer CR1 18 maanden of langer duurde, opnieuw intensieve chemotherapie te geven. In andere gevallen of indien er sprake is van chemotherapie refractaire ziekte kan overwogen worden om Nelarabine te geven. Indien patiënt niet eerder hoge dosis Methotrexaat kreeg, kan dat ook gebruikt worden om een CR2 te bereiken. Indien er na bereiken van een CR2 geen mogelijkheid is voor een allogene SCT, kan overwogen worden om onderhoud behandeling te geven.

17.2 Indien > 12 maanden na behandeling

Indien eerste complete remissie langer duurde dan 12 maanden kan de oorspronkelijke remissie inductie behandeling herhaald worden. Indien refractair op re-inductie chemotherapie, Nelarabine.

Na bereiken CR  door met allogene SCT met sib/MUD/cord/of haplo-donor. Indien er geen donor beschikbaar is, dan starten reguliere onderhoud (MTX/prednison/vincristine/6-mercaptopurine (MP)).

Blinatumomab kan gegeven worden aan patiënten die refractair zijn na chemotherapie en tevens aan patiënten die in de eerste lijn in CR zijn, maar MRD positief na consolidatie kuur 1. Belangrijke unieke toxiciteit wordt beschreven bij het gebruik van blinatumomab. Waaronder cytokine release syndroom (CRS) en cytokine release encephalopathie syndroom (CRES)

Het beleid ten aanzien van CRS is afhankelijk van de ernst van het CRS. Tabel 9 beschrijft de gradering die wordt toegepast voor het CRS. Indien zich neurologische toxiciteit of andere toxiciteit (inclusief CRS) voordoet ten tijde van het gebruik van blinatumomab, zie tabel  10 voor behandeling en tabel 12 voor dosisaanpassingen van blinatumomab. Ten aanzien van de behandeling van het cytokine release encephalopathie syndroom (CRES), zie tabel 11 ⁵².

Voor deze patiënten wordt een niet-curatief beleid geadviseerd met steroïden gecombineerd met chemotherapie: vincristine, 6-mercaptopurine, methotrexaat oraal (maintenance-like schema). Zowel de dosis als de frequentie van deze chemokuren, zijn een afweging die door de behandelend arts, op geleide van de conditie en de wens van de patiënt wordt gemaakt.

In principe komen deze patiënten ook in aanmerking voor CNS profylaxe/behandeling maar het is aan de behandelaar te overwegen het starten of niet met de intrathecale therapie.

Patiënten met een B-ALL Philadelphia chromosoom positief, komen ook in aanmerking voor een niet-curatief beleid gericht op palliatie met steroïden gecombineerd met een TKI-remmer. Indien er sprake is van CNS betrokkenheid is er een lichte voorkeur voor dasatinib. Bij resistentie of contra-indicatie voor alle TKI-remmers (imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib), kan een ABL1 remmer (asciminib) worden overwogen, dit is echter nog niet geregistreerd voor deze indicatie.

Tabel 9 Gradering cytokine release syndroom(pdf)

Tabel 10 Behandeling CRS(pdf)

Tabel 12: dosis aanpassingen blinatumomab

Patiënten met een intermediair of hoog risico ALL komen in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een HLA-identieke broer of zus of van een onverwante donor met een 10/10 match of een 9/10 match in de Host versus Graft richting.

Hoog risico patiënten komen ook in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie met een alternatieve donor (niet gematchte onverwante donor, cord blood of haplo-identieke donor)

Bij patiënten onder de 40 jaar wordt een myelo-ablatieve conditionering geadviseerd. Het toevoegen van totale lichaamsbestraling leidt bij ALL tot een lagere recidief kans en wordt daarom geprefereerd boven alleen chemotherapie, mits de co-morbiditeit dit toelaat.

Bij patiënten boven de 55 tot 60 jaar wordt een niet-myelo ablatieve conditionering geadviseerd .

Voor patiënten tussen 40-55 jaar, wordt een beleid gevolgd op basis van de conditie van de patiënt, bewerken transplantaat en intensiteit conditionering.

De indicatie voor een allogene stamceltransplantatie is afhankelijk van 4 factoren, te weten, leeftijd, risicogroep (risicogroep indeling is weergegeven in tabel 1), de aanwezigheid van een HLA-identieke broer of zus of MUD/cordblood donor en uiteraard de haalbaarheid. De aanbevelingen met betrekking tot de indicatie voor het ondergaan van een allogene stam cel transplantatie zijn gebaseerd op internationale richtlijnen. 

Een intensieve, myelo ablatieve conditionering voor een allogene stam cel transplantatie gaat gepaard met een lagere kans op een relaps maar leidt ook tot een hogere kans op non-relaps mortaliteit (NRM). De kans op NRM neemt toe met de leeftijd. Er kan bij patiënten met co-morbiditeit of bij oudere patiënten gekozen worden voor een niet-myelo ablatieve conditionering. Hierbij is er een grotere relaps kans maar de NRM ligt lager dan na een myelo ablatieve conditionering.

In een recente CIBMTR analyse naar de uitkomsten van 1118 volwassen patiënten (leeftijd 18 tot 60, gemiddeld 37 jaar) met ALL in eerste of tweede complete remissie  die een allogene stam cel transplantatie ondergingen na myelo ablatieve conditionering, was na drie jaar het relaps percentage 28-37% en de overall survival 53-57%. In de subgroep van 209 patiënten met een leeftijd tussen 50 en 60 was op 3 jaar de NRM 29-34% en de overall survival 40-49% ⁵⁴.

Een CIBMTR analyse naar de uitkomsten van allogene stam cel transplantatie na niet-myelo ablatieve conditionering bij 273 ALL patiënten van 55 jaar en ouder (gemiddeld 61, range 55-72 jaar) toonde op 3 jaar een NRM van 25% en een OS van 38%. In de subgroep van patiënten in eerste complete remissie was de OS op drie jaar 45%⁵⁵.

Bij patiënten met ALL leidt het niet-myeloablatieve schema zoals dat in Seattle ontwikkeld is tot een 3 jaar OS van 34% (NRM 28% en relapse percentage 40%) in een groep van 51 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 56 jaar (range 8-69) ⁵⁶.

In de CIBMTR studies is de 3 jaar OS na een non-myelo ablatieve conditionering bij ALL patiënten van 55 jaar en ouder vergelijkbaar met de 3 jaar OS na myelo ablatieve conditionering bij patiënten tussen 50 en 60 jaar. Boven de 60 jaar wordt een niet-myelo ablatieve conditionering geadviseerd. Bij patiënten jonger dan 40 jaar wordt zo mogelijk een myelo ablatieve conditionering geadviseerd. Bij patiënten tussen de 40 en 60 zal de keuze voor de conditionering mede afhangen van de conditie van de patiënt, eventuele bewerking van het transplantaat en de intensiteit van de conditionering.

Indien bij de patiënt een translokatie 9;22 dan wel BCR-ABL aantoonbaar is (Ph positief),  dient direct imatinib 600 mg aan de behandeling te worden toegevoegd.  Als patiënten 600 mg niet verdragen volstaat een verlaging van de dosering naar 400 mg. Ph+ ALL wordt geclassificeerd als hoog risico ziekte en dus komen deze patiënten in aanmerking voor een allogene stamceltransplantatie. Imatinib, of een andere tyrosine kinase remmer (TKI) wordt gecontinueerd tot er een recidief optreedt, tot het einde van de onderhoudsbehandeling of tot 12 maanden na allogene stamceltransplantatie afhankelijk van welke eerst komt. Als  BCR-ABL positief blijft na de eerste consolidatie kuur 1B of weer positief wordt na eerder negatief te zijn geweest, wordt een 2^de generatie TKI geadviseerd na BCR-ABL mutatieanalyse. Er bestaat een voorkeur voor dasatinib in de tweede lijn gezien de ruime ervaring met dit middel in combinatie met chemotherapie. Indien er een T315I mutatie wordt aangetoond, wordt ponatinib geadviseerd. Indien CZS betrokkenheid wordt aangetoond bij een Philadelphia positieve ALL, is er een voorkeur voor dasatinib in plaats van imatinib in de eerste lijn. Dit is gebaseerd op dierexperimentele en enkel humane data³¹.

Voor de Ph + patiënten zijn er iets meer (9) prospectieve studies bij oudere patiënten. Enkele waarbij ook allogene stamceltransplantatie een onderdeel is van de behandeling. Zowel de combinatie van Imatinib met chemotherapie ,als Nilotinib met chemotherapie als Dasatinib met chemotherapie is onderzocht. CR percentages bereikt met combinatie Dasatinib/chemotherapie en Nilotinib/chemotherapie zijn rond de 96 en 97% met een 5-jaars overleving van 36 en 22%. Voor de Imatinib/chemotherapie combinatie zijn de CR percentages  87-88% met een 5-jaars overleving van  22% (1 studie). Dit betreft overigens onderzoeken met weinig patiënten, waarbij niet beschreven is hoeveel patiënten 70 jaar of ouder zijn. Gezien het feit dat er geen verschillen zijn gemeten in overall survival ondanks betere CR percentages gaat de voorkeur uit naar het toevoegen van Imatinib 600 mg aan de chemotherapie. ^{57-59 60-65}

Sinds 1 januari 2019 is Tisagenlecleucel (merknaam Kymriah, het CAR-T cel product van Novartis) geregistreerd in Nederland voor de behandeling van  kinderen en jong volwassen patiënten tot de leeftijd van 25 jaar met:

• refractaire CD19 positieve precursor B-ALL
• recidief CD19 positieve precursor B-ALL na allogene stamceltransplantatie
• een tweede of later recidief van precursor B-ALL

Deze registratie is gebaseerd op de klinische data van meerdere studies waarvan de grootste en meest recente staan weergegeven in Tabel 1.

Tabel 1

De plaatsbepaling van tisagenlecleucel ten opzichte van de nieuwe middelen blinatumomab en inotuzumab ozogamicine of een (tweede) allogene stamceltransplantatie is nog niet duidelijk. De beschikbare data hierover conflicteren van geen voordeel in de studie van Park et al. ⁶⁸ tot wel voordeel in de studie van Hay et al.⁶⁶ Het standpunt van o.a. de EBMT en ASH werkgroepen is hierin dan ook nog onbeslist⁷¹. Allogene stamceltransplantatie moet in ieder geval overwogen worden bij patiënten die nog niet eerder een allogene SCT hebben ondergaan. Andere factoren die hierin kunnen worden betrokken is de comorbiditeit, beschikbare donor, MRD status, B-cel aplasie en persistentie van CAR-T cellen. Tisagenlecleucel dient te worden overwogen bij patiënten tot 25 jaar met een refractaire of recidief B-ALL. De rol van tisagenlecleucel  ten opzichte van de  timing van blinatumomab, inotuzumab ozogamicine en allogene stamceltransplantatie is nog onvoldoende duidelijk en derhalve zal dit per patiënt moeten worden bekeken waarbij het bereiken van MRD negativiteit een belangrijke overweging vormt.

Er is een expert panel samengesteld (bestaande uit hematologen en kinderartsen) die maandelijks patiënten bespreken die mogelijk voor tweede of derdelijns therapie met hoge dosis chemotherapie, blinatumomab, inotuzumab of CAR-T cel therapie in aanmerking komen. Op deze manier zullen we sneller meer kennis en ervaring opbouwen.