Welke onderzoeken dienen te worden verricht bij de primaire diagnostiek van het BL?

Aanbeveling:

De primaire diagnostiek bij het BL bestaat uit

(1) anamnese, lichamelijk onderzoek, en laboratorium onderzoek (bloedbeeld, nierfunctie en leverfunctie, tumor lysis parameters en virus serologie)  

(2) histologisch onderzoek en classificatie volgens de geldende WHO classificatie⁹

(3) beeldvormend onderzoek mbv FDG-PET en diagnostische CT scan (hals thorax abdomen) ter stadiering² en risicoclassificatie

(4) liquor analyse met celtelling, cytomorfologie en flow-cytometrie

Zonodig

(5) aanvullend onderzoek ter beoordeling orgaanfunctie

Uitwerking

Tabel 1. Aanbevolen onderzoek voor diagnose en stadiëring

Onderbouwing

Er is geen systematische literatuuranalyse gedaan. Deze adviezen zijn tot stand gekomen o.b.v. expertise van de werkgroep.

Primaire histologische diagnostiek

De primaire histologische diagnostiek omvat het onderzoek dat nodig is de diagnose BL te stellen en andere lymfoomtypen uit te sluiten.

Een pathologische diagnose wordt gesteld volgens de meest recente WHO classificatie bij voorkeur op een (ruim excisie) biopt, op basis van de morfologie en immuunhistochemie met tenminste: een pan-B-cel marker (CD20, CD79a, CD22 of PAX-5), CD10, BCL2 en Ki-67. Cytologisch onderzoek en flowcytometrie kunnen de diagnose hooguit ondersteunen, vooral in het geval van een beperkte hoeveelheid weefsel of indien alleen vocht (bloed, ascites, liquor) beschikbaar is. Een analyse op alleen cytologisch materiaal is onvoldoende betrouwbaar voor het stellen van een primaire diagnose BL.

Onderzoek voor MYC translocatie wordt sterk aangeraden bij volwassenen. Indien deze aanwezig is moet bij volwassenen een bijkomende BCL2 en/of BCL6 translocatie uitgesloten worden. ISH EBER is meestal negatief in sporadisch BL in immunocompetente patiënten, maar kan positief zijn in immuundeficiëntie patiënten, b.v. in de context van HIV, immunosuppressieve behandeling ivm inflammatoire of auto-immuun ziekten of na orgaan transplantatie. Bij verdenking op immuundeficiëntie wordt EBER-ISH aangeraden.

Mede gezien de zeldzaamheid van de diagnose en de grote consequenties voor behandeling wordt het zeer sterk aangeraden de diagnose te bevestigen in een expert setting, b.v. door (regionaal, nationaal of internationaal) expert consultatie of (regionale) paneldiscussie.

Bekende lastige differentiaal diagnoses zijn hooggradig B-cel lymfoom met MYC en BCL2 en/of BCL6 translocatie, hooggradig B-cel lymfoom NOS, Burkitt-like lymfoom met 11q veranderingen, mantelcel lymfoom en B-lymfoblastair lymfoom/leukemie¹.

Histologie en immuunfenotype

Bij diagnostiek van een lymfeklier of extranodale (orgaan) lokalisatie betreft dit bij voorkeur een volledige excisie of een ruim incisiebiopt. Afhankelijk van de klinische situatie kan een endoscopisch biopt of dikke naaldbiopt (bij voorkeur 14G) acceptabel zijn. De diagnose BL wordt gesteld op basis van morfologische, immunofenotypische en moleculaire criteria volgens de geldende WHO Classificatie. Een goede morfologie en een goede kwaliteit HE kleuring is essentieel. De immunohistochemie toont een karakteristiek immunofenotype met uniforme positiviteit voor pan-B-cel markers, CD10 en BCL6. Expressie van MYC is in het algemeen sterk en uniform positief, BCL2, TdT en CyclineD1 zijn negatief. De proliferatiemarker Ki67 komt in het algemeen zeer hoog tot expressie.

Bij lastig te bereiken lymfeklieren of bij extranodale lokalisatie is een excisie vaak niet haalbaar of wenselijk. In dat geval worden meerdere echo- of CT-geleide dikke naald biopten (14G) of endoscopische biopten geadviseerd. Cytologisch onderzoek en flowcytometrie kunnen dan van aanvullende waarde zijn.

Moleculaire diagnostiek

Het aantonen van een MYC rearrangement wordt sterk aangeraden bij volwassenen en indien aanwezig moet een BCL2en/of BCL6 translocatie uitgesloten worden. Standaard procedure hiervoor is FISH. Andere moleculaire technieken (b.v. next generation sequencing (NGS) technieken) kunnen, indien gevalideerd, een alternatief voor FISH zijn. ISH EBER is meestal negatief in sporadisch BL in immunocompetente patiënten, maar kan positief zijn in immuun-deficiënte patiënten, b.v. in de context van HIV, immuun-suppressieve behandeling ivm inflammatoire of auto-immuun ziekten of na orgaan transplantatie. Bij verdenking op immuundeficiëntie wordt EBER-ISH aangeraden. Mutatie analyse heeft op dit moment geen toegevoegde waarde. Onderzoek naar de klonaliteit van immuunglobuline zware keten (IGH) gen herschikking is bij primaire diagnose meestal niet nodig voor het stellen van de diagnose.

Stadiëring

Algemeen

Het BL wordt gestadieerd volgens het gereviseerd stageringssysteem voor primair nodale lymfomen² (Tabel 2)

Tabel 2. Gereviseerd stageringssysteem voor primair nodale lymfomen (Lugano criteria).

Extranodale betrokkenheid: Betrokkenheid van extralymfatisch weefsel aan één kant van het diafragma door beperkte directe uitbreiding van een naastgelegen nodale locatie wordt aangeduid als extranodale uitbreiding en weergegeven door de letter E. De E categorie kan ook een discrete enkele extranodale lesie aanduiden die past bij uitbreiding van een regionale betrokken lymfeklier. Uitgebreidere extranodale ziekte, b.v. multipele extranodale lesies, worden geduid als stadium IV. Een enkele extralymfatische locatie als de enige locatie van ziekte hoort als stadium IE te worden aangegeven.

Nota Bene: 1. De volgende anatomische lymfeklier regio’s worden als een enkele regio beschouwd:

alle klieren aan een kant van de hals, b.v. de subregio’s supraclaviculair, cervicaal, submandibulair, occipitaal, preauriculair en postauriculair; de okselregio omvat de infraclaviculaire klieren; het mediastinum wordt als een regio beschouwd, inclusief de subcarinale en pericardiale klieren. 2. De longhilus wordt als een aparte regio beschouwd. Dus betrokkenheid van het mediastinum en een hilus lokalisatie betekent stadium II. 3. Hilus klieren worden als gelateraliseerd beschouwd en als aan beide kanten positief dus stadium II. 4. Tonsillen, Ring van Waldeyer en milt worden gezien als nodaal (lymfklier betrokkenheid).

Beeldvormend onderzoek

Inleiding

Beeldvormend onderzoek heeft tot doel de uitgebreidheid van de lymfadenopathie en eventuele orgaaninfiltratie en extranodale lokalisaties vast te stellen.

Samenvatting literatuur: 

Vanwege het agressieve en hoog proliferatieve karakter is het BL bij diagnose altijd FDG- avide¹⁰. FDG-PET scan gecombineerd met een contrast-enhanced CT-scan bij diagnose kan nodale en extranodale lokalisaties in beeld brengen en is noodzakelijk voor de classificatie  volgens Lugano². Een PET-CT beoordeeld met visuele Deauville criteria aan het einde van de therapie correleert met PFS en OS¹⁰.

Semi-quantitatieve analyses (zoals totaal metabool tumor volume (MTV) en total lesion glycolyse (TLG)) op baseline PET correleren met respons en prognose zowel in kinderen¹¹  als bij volwassen.¹² Afname van MTV en TLG op EOT scan correleert ook significant met PFS en OS.¹³

Halverwege de behandeling wordt een CT scan geadviseerd. De rol van een interim PET scan is onduidelijk, zowel visuele als semi-quantitatieve analyses lijken niet te correleren met PFS en OS^10,12,13. Interim PET wordt echter wel gebruikt om laag-risico patiënten minder cycli DA-EPOCH-R te geven⁸. Bij een negatieve interim PET-CT na 2 cycli kan met 3 cycli (ipv 6) volstaan worden.

Bij klinische verdenking op neurologische betrokkenheid wordt een MRI hersenen geadviseerd, en afhankelijk van de kliniek ook een MRI van de wervelkolom.

Conclusie(s): 

• PET-CT bij diagnose (ter vergelijking ook nodig met EOT)
• bij verdenking neurologische betrokkenheid MRI cerebrum en op indicatie MRI wervelkolom

Hoe wordt de prognose van patiënten met Burkitt lymfoom bepaald? 

Aanbeveling(en): 

Er bestaan verschillende risico-classificaties. Voor de keuze van therapie gebruiken we de criteria, die in de prospectieve studies zijn gebruikt. Hoewel deze enigszins verschillen in de studies voldoen in vrijwel alle studies laag-risico patiënten aan alle onderstaande criteria: 

• WHO PS ≤1
• AA st I/II(E)
• Normaal LDH
• Tumor massa < 7 cm

Voor een meer onderscheidende inschatting van de prognose voor een individuele patiënt wordt de meer recent ontwikkelde BL-IPI score aangeraden³. De BL-IPI score is ontwikkeld obv retrospectieve data maar is ook in een onafhankelijk cohort gevalideerd.

De BL-IPI bestaat uit de volgende factoren:

• leeftijd > 40 jaar
• PS ≥2
• LDH >3 ULN
• CZS lokalisatie

Definitie: 

Laag-risico: 0 factoren. Intermediair-risico: 1 factor. Hoog-risico: 2,3 of 4 factoren.

Hiermee wordt een 3 jaar PFS van respectievelijk 92%, 72%, en 53%, en 3 jaar OS van 96%, 76% en 59% gezien.

Onderbouwing

Inleiding: 

Voor de keuze van behandeling is het van belang om onderscheid te maken tussen laag- en hoog-risico ziekte. Er zijn verschillende scoringssystemen gehanteerd in klinische studies. Deze systemen verschillen van de BL-IPI score die gebruikt wordt voor het bepalen van een individuele prognose.

Conclusie(s):

Er zijn verschillende risicofactoren geïdentificeerd in retrospectieve population-based studies. In de klinische studies zijn risico-groepen verschillend gedefinieerd. De BL-IPI score van Olszewksi³ is wel in een onafhankelijk cohort gevalideerd maar nog niet prospectief gevalideerd en in een klinische studie.

Daarom is er een verschil tussen de definitie die we adviseren te gebruiken voor de keuze van therapie en de score die we adviseren voor de het bepalen van een individuele prognose van een patiënt.

Samenvatting literatuur.

Er is geen systematische literatuuranalyse gedaan maar een gerichte analyse obv expertise van de werkgroep.

Retrospectieve studies

Er zijn geen eenduidige criteria voor de prognose van patiënten met BL. In retrospectieve population-based studies zijn verschillende prognostische factoren geïdentificeerd:

Castillo beschrijft in de SEER database (n= 2284 patiënten) dat leeftijd < 60, ras (black) en stadium III/IV significante slecht prognostische factoren zijn.¹⁴

Wasterlid heeft in een serie van 156 patiënten uit de Swedish registry leeftijd >40 jaar en WHO PS >1 als slecht prognostische factoren geïdentificeerd.¹⁵  

Meest recent is prognostische score ontwikkeld gebaseerd op population-based data van 633 patiënten.¹⁶ Als belangrijke onafhankelijke factoren werden leeftijd > 40, PS ≥2, LDH >3 ULN en CZS lokalisatie geïdentificeerd. Deze factoren zijn gevalideerd in een onafhankelijk cohort van 457 patiënten en daarmee is de BL-IPI score ontwikkeld³, die patiënten verdeelt in 3 categorieën:

• low risk: 0 factoren
• int-risk: 1 factor
• high-risk: 2, 3 of 4 factoren

waarmee de volgende overleving wordt gezien: 3 jaar PFS 92%, 72%, en 53%, resp en 3 jaar OS 96%, 76% en 59%

Prospectieve interventie studies:

Het vertalen van retrospectief geïdentificeerde factoren is niet eenduidig gedaan in verschillende prospectieve interventie studies.

Zo gebruikt Mead in 2002 voor de definitie van hoog-risico BL: aanwezigheid van verhoogd LDH of WHO ≥ 2, of stadium III/IV of massa ≥10 cm.⁵ In een volgende studie in 2008 gebruikt hij voor hoog-risico aanwezigheid van 3 van de 4 factoren: verhoogd LDH of WHO ≥ 2, of stadium III/IV of  ≥ 2 extranodale lokalisaties.⁴

Dunleavy gebruikt in de eerste trial naar de waarde van DA-EPOCH-R voor de definitie van hoog-risico aanwezigheid van CZS lokalisatie en/of >25 blasten in beenmerg.⁷  In de multicenter studie is de definitie van hoog risico: stadium III/IV, of verhoogd LDH, of PS > 1 of massa ≥ 7 cm.⁸

Ribrag gebruikt in de enige gerandomiseerde studie als definitie voor hoog-risico alle patiënten die geen gereseceerd st I/II hebben. Verder wordt in deze studie wel gestratificeerd op de aanwezigheid van CZS of BM betrokkenheid.¹⁷ In de HOVON 127 werd de definitie van Mead gebruikt.⁵

Overweging

Hoewel de definities van laag-risico in de studies verschillen, vindt de werkgroep het voor behandeladviezen verantwoord de volgende definitie van laag-risico van te gebruiken (aanwezigheid van WHO PS ≤1, en AA st I/II(E), en normaal LDH, en tumor massa < 7 cm). Alle andere patiënten zijn dan hoog-risico. Deze definitie omvat alle populaties van laag-risico en hoog-risico uit de verschillende studies met uitzondering van patiënten met st IIE die in de studie van Mead niet laag-risico zouden zijn.

Uitgangsvraag: 

Wat is de eerstelijnsbehandeling van laag-risico BL?

NB Laag-risico patiënten voldoen aan alle onderstaande criteria (zie hoofdstuk prognose): 

• WHO PS ≤1
• Ann Arbor stadium I/II(E)
• normaal LDH
• Tumor massa < 7 cm

Aanbeveling(en): 

Indien mogelijk worden patiënten behandeld in studieverband. Op moment van verschijnen van deze richtlijn zijn er echter geen studies in de 1^e lijn beschikbaar.

Buiten studieverband worden deze patiënten worden behandeld met:

• dmR-CODOX-M 3 cycli, met intrathecale profylaxe

of met

• DA-EPOCH-R 3-6 cycli (interim-PET gestuurd) met intrathecale profylaxe.

Met beide schema’s wordt een langdurige PFS en OS beschreven. Keuze tussen deze 2 schema’s kan gemaakt worden obv co-morbiditeiten en/of logistieke argumenten (bv klinisch vs poliklinisch).

Patiënten met een BL dienen te worden behandeld in gespecialiseerde centra (echelon A/B/C-HIC), waar hoog-complexe hematologische zorg geleverd kan worden.

Onderbouwing

Inleiding: 

Ongeveer 10-20% van de patiënten heeft bij diagnose een laag-risico BL^5,18 en deze patiënten worden in de meeste studies met minder intensieve regimes behandeld. In de gepubliceerde studies zijn echter verschillende definities van laag-risico gebruikt, en zijn de aantallen laag-risico patiënten klein. Er zijn geen gerandomiseerde studies. Dit maakt een eenduidig advies lastig.

Conclusie(s): 

 Samenvatting literatuur: 

Er is geen systematische literatuuranalyse gedaan maar een gerichte analyse obv expertise van de werkgroep.

De studie die de basis heeft gelegd voor het meest gebruikte regime, was ontwikkeld door Magrath en collega’s begin jaren negentig¹⁹. 20 Volwassenen en 21 kinderen werden behandeld met 3x CODOX-M als ze laag-risico waren en CODOX-M/IVAC 2x in geval van hoog-risico ziekte en bijkomend in beide groepen CZS-profylaxe middels methotrexaat en cytarabine intrathecaal. Laag-risico ziekte was gedefinieerd als stadium I ziekte <10cm en normaal LDH of volledig gereseceerde abdominale massa. Slechts 7 patiënten vielen in de laag-risico groep en waren long-term survivors. Voor de patiënten met stadium I, II en III ziekte gecombineerd was de EFS na 2 jaar 97%. Toxiciteit bestond met name uit ernstige myelosuppressie resulterend in significante aantallen infecties.

Een hierop volgende prospectieve internationale fase II studie was van Mead et al⁵. De mediane leeftijd in deze studie was 35 jaar. In deze studie vielen 12 van de 52 patiënten in de laag-risico groep. Zij werden ook behandeld middels 3 kuren CODOX-M. 2 jaar EFS was 83% en 2 jaar OS 82% voor deze groep, dus ook in deze studie goede resultaten maar toch beduidend lagere percentages dan in de kinderen/jongvolwassen studie.

Een vervolgstudie van Mead et al⁴ onderzocht de dosisreductie van methotrexaat naar 3g/m². In deze studie werden 53 patiënten geïncludeerd, ook gestratificeerd naar hoog en laag-risico (n=11) gedefinieerd als 3 van de 4 factoren (normaal LDH, PS ≤1, Ann Arbor stage I/ II en EN sites ≤1). Voor de laag-risico groep bestond ook in deze studie de behandeling uit 3 cycli CODOX-M, alleen nu met aangepaste dosis methotrexaat (dmCODOX-M). 2 jaar OS was 82% voor de laag-risico groep. De effectiviteit leek gelijk ondanks de dosisreductie methotrexaat, maar er werd wel een duidelijke reductie in toxiciteit gerapporteerd, alhoewel er wel ook minder oudere patiënten geïncludeerd waren dan de bedoeling was. In deze studie werd geen rituximab gegeven.

Om te proberen de hoge toxiciteit met “standaard” schema’s terug te brengen, onderzochten Dunleavy et al⁷ de low-intensity therapy, bestaande uit DA-EPOCH-R in combinatie met 8x methotrexaat intrathecaal. In deze studie waren 30 patiënten geïncludeerd, waarvan 17 met een sporadische variant en 13 met een immunodeficiency-associated variant. Van de totale groep had 17% (n=5) laag-risico ziekte, gedefinieerd als gereseceerd stadium I of abdominaal stadium II. 2 Regimes werden getest, een standaard, dose-adjusted EPOCH-R schema in de HIV-negatieve patiënten (DA-EPOCH-R) en een combinatie met dubbele dosis rituximab in 11 HIV-positieve patiënten (SC-EPOCH-RR). De overall mediane leeftijd was 33 jaar en 40% was 40 jaar of ouder. Na een mediane follow-up van 86 maanden was de OS 100% voor de HIV-negatieve groep (waarin de 5 low risk patiënten zaten).

In een recentere studie van Roschewski et al⁸ werden tussen 2000 en 2017 113 patiënten geïncludeerd in 22 centra. 13% (n=15) van deze patiënten vielen in de laag-risico groep (gedefinieerd als st I/II plus PS ≤1 plus normaal LDH, plus tumor < 7 cm) . De mediane leeftijd was 49 jaar en 62% was ouder dan 40 jaar. Laag-risico patiënten kregen 3 cycli DA-EPOCH-R zonder CZS-profylaxe als de PET-scan na 2 kuren negatief was. Bij positieve PET-scan kregen ze 6 cycli DA-EPOCH-R en methotrexaat it. Dit was bij geen van de patiënten het geval. 1 patiënt kreeg een aangepast schema vanwege toxiciteit en een andere patiënt kreeg 4 kuren maar had een negatieve PET-CT. Bij een mediane follow-up van 58,7 maanden was de 4 jaar EFS 100% voor de laag-risico groep en OS 87% voor de hoog-en laag-risico patiënten samen.

Resultaten, tabel 3

Overwegingen: 

De werkgroep adviseert voor behandeladviezen de volgende definitie van laag-risico te gebruiken (WHO PS ≤1, en AA st I/II(E), en normaal LDH, en tumor massa < 7 cm). De werkgroep adviseert voor laag-risico patiënten een schema te gebruiken uit de studies waarin > 10 geïncludeerde laag-risico patiënten met goede resultaten behandeld werden en te kiezen tussen twee schema’s:

• CODOX-M hiermee werd resp 2 jaar PFS van 73% en 2 jr EFS 83%  (zonder rituximab)^4,5 behaald. De werkgroep adviseert obv de bewezen toegevoegde waarde van rituximab bij hoog-risico patiënten¹⁷ wel rituximab toe te voegen aan CODOX-M (dus R-CODOX-M).

Of

• DA-EPOCH-R;  hiermee werd een EFS van 100% behaald na 58 mnd⁸. 

Keuze voor een schema kan gebaseerd worden op de aanwezigheid van co-morbiditeiten (bv nierinsufficiëntie of 3^eruimte ongewenst bij MTX iv) en/of  logistieke gronden (klinisch versus poliklinisch of duur van de behandeling (max 9 weken bij R-CODOX-M vs max 18 weken bij DA-EPOCH-R). Indien voor DA-EPOCH-R gekozen wordt kan bij een negatieve interim PET -CT scan wel volstaan worden met 3 cycli (dit was bij 14/14 patiënten die een interim PET-CT kregen het geval). In deze studie werd ook it profylaxe bij een negatieve interim PET-CT scan achterwege gelaten. Gezien de lage aantallen (n=14) vindt het werkgroep het nog niet verantwoord dit advies over te nemen.

Hoog-risico BL (fitte patiënt, <75 jaar)

Uitgangsvraag:

Was is de eerstelijns behandeling van hoog-risico BL patiënten?

NB Hoog-risico patiënten voldoen aan één van de volgende criteria (zie hoofdstuk prognose): 

• WHO PS ≥ 2
• Ann Arbor stadium III/IV
• verhoogd LDH
• Tumor massa ≥ 7 cm

Aanbeveling(en): 

Indien mogelijk worden patiënten behandeld in studieverband. Op moment van verschijnen van deze richtlijn zijn er echter geen studies in de 1^e lijn beschikbaar. Buiten studieverband gaat de voorkeur uit naar een behandeling met

• 2 cycli R-CODOX-M/R-IVAC met intrathecale profylaxe^4-6
• Een alternatief schema bij patiënten die geen CZS lokalisatie hebben is 6 cycli DA-EPOCH-R met intrathecale profylaxe.^7,8

Er kan overwogen worden om, bij snel progressieve ziekte, in afwachting van een definitieve diagnose een eerste kuur R-CHOP te geven. Er is echter geen evidence om dit te ondersteunen.

• Patiënten met een BL dienen te worden behandeld in gespecialiseerde centra (echelon A/B/C-HIC), waar hoog-complexe hematologische zorg geleverd kan worden.

Onderbouwing

Inleiding: 

Het BL is een agressief, snel progressief B-cel non-Hodgkin lymfoom waarbij snelle therapie noodzakelijk is. In afwachting van een definitieve histologische diagnose kan  overwogen worden reeds te starten met een eerste kuur R-CHOP. In de literatuur zijn echter geen goede gegevens te vinden binnen welke termijn met een eerste kuur gestart moet worden en wat het effect is van al dan niet eerder starten op de outcome.

Patiënten met een BL dienen te worden behandeld in gespecialiseerde centra, (echelon A/B/C-HIC) waar hoog-complexe hematologische zorg geleverd kan worden, conform afspraken in NVVH regionalisatie en echelonerings document. Deze centra dienen tevens te beschikken over een intensive care met ervaring in hematologische zorg.

Conclusie(s): 

Onderbouwing

Samenvatting literatuur:

Er is geen systematische literatuuranalyse gedaan maar een gerichte analyse obv expertise van de werkgroep.

Wereldwijd worden verschillende intensieve behandelschema’s gebruikt. Voor een overzicht van de respons, EFS/PFS en OS van deze schema’s verwijzen we naar tabel 4.

In een fase 2 studie door de UK Lymphoma Group (LY06 studie, door Mead et al⁵ waarin zowel laag-risico (3 maal CODOX-M) als hoog-risico (2 maal CODOX-M/IVAC) patiënten werden behandeld werd in 74% een CR en in 13% een PR bereikt. De EFS na 2 jaar was 59,5% met een OS na 2 jaar van 69,9%.

Barnes et al⁶ onderzocht retrospectief het effect van het toevoegen van rituximab aan de behandeling, bij zowel laag- als hoog-risico patiënten. De 3 jaar PFS nam hiermee toe van 61% naar 74% en de 3 jaar OS van 66% naar 77%. Voor specifiek de hoog-risico groep in deze studie was de 3 jaar PFS 64% en de 3 jaar OS 67%.

In het LMB protocol van Divine et al²⁰ werden 72 laag- en hoog-risico patiënten behandeld, met een 2 jaar EFS van 65% en een 2 jaar OS 70%.

In de HOVON 27, gepubliceerd door van Imhoff et al^21,22, waarin 27 patiënten met Burkitt lymfoom en 15 patiënten met lymfoblastic lymfoom behandeld werden met 2 inductiekuren en autologe stamceltransplantatie, werd in 81% een CR en in 11% een PR bereikt. De geschatte 5 jaar EFS was in deze studie 73% met een geschatte 5 jaar OS van 81% voor BL patiënten en 46 % en 40% voor lymphoblastic lymphoma patiënten.  

Kelly et al²³ deed een retrospectieve analyse van verschillende behandelprotocollen, met een OS variërend van 62% tot 89%. Gezien de grote variabiliteit in deze verschillende studies doen zij echter geen uitspraak naar een eventuele voorkeurstherapie.

In een retrospectieve analyse van Oosten et al²⁴ van Nederlandse patiënten, werden de LMB, BFM, HOVON en CODOX-M/IVAC regimes met elkaar vergeleken. Er was geen significant verschil in de 5 jaar OS (69%, p= 0,966) en 5 jaar PFS (69% p= 0,981) in de verschillende groepen. Ook de toxiciteit was vergelijkbaar met als uitzondering dat er iets meer hepato-toxiciteit werd gezien in de CODOX-M/IVAC groep. CODOX-M/IVAC had het meest gunstige profiel wat betreft kosten, duur van de behandeling en percentage patiënten dat de kuur afmaakt.

Mead et al (LY10)⁴ ontwikkelde een aangepast schema van CODOX-M/IVAC met een dosisreductie van methotrexaat. Deze studie toonde even goede effectiviteit van een lagere dosis MTX (3g/m2 < 65j en 1g/m2 > 65j in vergelijking met de oorspronkelijke dosis van 6.7g/m2 (uit de LY06 studie), waardoor de toxiciteit (met name voorkomen van mucositis) aanzienlijk gereduceerd werd. De 2y PFS was 64%  en 2y OS 67%, het betreft zowel laag- als hoog-risico patiënten. Ook door LaCasce et al.²⁵ werd een vergelijkbare effectiviteit aangetoond met een lagere dosis methotrexaat.

In navolging van Barnes et al⁶ werd aangetoond dat toevoeging van rituximab aan het dmCODOX-M-IVAC schema voor een verbetering van de PFS en OS zorgde, hoewel deze verbetering niet statistisch significant was. Een significante verbetering door toevoeging rituximab werd gezien in de studie van Ribrag; 3 jaar EFS verbeterde van 62% naar 75%  (HR 0.59 (CI 0.38-0.94), p=0.025) en 3 jaar OS van 70% naar 83% (HR 0.51 (0.3-0.86, p=0.012)¹⁷.

In 2013 publiceerde Dunleavy de eerste resultaten van het DA-EPOCH-R schema, een intermediate intensief schema dat gebruik maakt van 2 principes^7,26;

1. continue (96 uurs) toediening. Dit is gebaseerd op de observatie dat snel delende tumorcellen relatief meer gevoelig zijn voor een langdurige expositie aan lage dosering chemotherapie.
2. dosis escalatie of de-escalatie. Dit is gebaseerd op de observatie dat er een individuele klaring en gevoeligheid is voor chemotherapeutica. In het DA-EPOCH-R schema wordt deze indirect afgemeten aan de aanwezigheid van neutro en trombopenie.

Voordeel van dit schema is dat het poliklinisch gegeven kan worden omdat er geen hoge dosering gegeven worden er weinig misselijkheid gezien wordt. Patiënten hebben wel een centraal veneuze katheter nodig en een pomp.

In de eerste monocenter studie van Dunleavy⁷ werden 14 int/hoog-risico patiënten geïncludeerd (definitie int/hoog-risico; allen behalve st I/II gereseceerd). In deze studie was met een mediane FU van 73 maanden de EFS 95% en de OS 100%. Dit schema is vervolgens uitgetest in een multicenter trial door Roschewski et al⁸. In deze studie werden 98 hoog-risico (st > 2 of ECOG PS >1 of  verhoogd LDH of massa ≥ 7 cm) patiënten geïncludeerd en behandeld met 6 cycli DA-EPOCH-R met CZS profylaxe (intrathecaal). Met een mediane follow-up van 57,8 maanden was de EFS 82,1% en de OS 84,9%. 2 patiënten ontwikkelden een CZS recidief.

Tabel 4. Overzicht van studies behandeling hoog-risico Burkitt lymfoom

Overwegingen: 

In Nederland wordt al lange tijd R-CODOX-M/R-IVAC gegeven als ‘standaard’ therapie bij hoog-risico Burkitt lymfoom. In de literatuur worden echter meerdere schema’s gebruikt, waarbij het  intermediate intensieve DA-EPOCH-R schema een alternatief zou kunnen zijn.

De HOVON 127 heeft deze 2 regimes in een gerandomiseerde fase III studie onderzocht. De studie is voortijdig gesloten na inclusie van 89 patiënten²⁷. De eerste resultaten laten zien dat DA-EPOCH-R en R-CODOX-M/R-IVAC resulteren in gelijkwaardige complete metabole remissie percentages van respectievelijk 66% en 65%. DA-EPOCH-R behandeling was geassocieerd met significant minder transfusies van erytrocyten en trombocyten en ging gepaard met significant minder ziekenhuis opname-nachten en infecties. De overleving lijkt bij een mediane FU van 19 maanden gelijk. Langere FU data worden afgewacht en zullen hopelijk een indicatie geven of het minder toxische DA-EPOCH-R schema, in combinatie met CZS profylaxe, voor hoog-risico patiënten, als gelijkwaardig alternatief gebruikt kan worden.

Recent (2021) verscheen in Blood een review artikel waarin eveneens naar verschillende behandelschema’s gekeken wordt. Er wordt hierbij verwezen naar eerdere studies met onder andere R-CODOX-M/R-IVAC. Er lijkt een lichte voorkeur uit te gaan naar DA-EPOCH-R, met als kanttekening dat dit mogelijk minder goed is in preventie van CZS relapse²⁸.

Hoog-risico BL (>75 jaar of niet fit)

Aanbeveling(en):

De literatuur aangaande de behandeling van het BL bij ouderen (>75) of niet fitte patiënten is beperkt. Er dient per patiënt een individuele afweging gemaakt te worden.

Overwogen kan worden ook oudere (fitte) patiënten te behandelen met dmR-CODOX-M / R-IVAC, of DA-EPOCH-R daar deze in de eerder genoemde studies soms meegenomen worden. Alternatieven zijn of R-(mini)-CHOP of radiotherapie.

Inleiding:

In de meeste eerder beschreven studies^{4-6,8,17,20,22,24,29} is het aantal patiënten >75 jaar (en zelfs >65 jaar) beperkt. De outcome (PFS/OS) is duidelijk slechter voor ouderen, ook als zij met intensieve therapie behandeld worden. Er is echter wel een plateau in overleving, dit suggereert dat een subgroep kan profiteren van een curatieve behandeling.

Conclusie(s):

 Samenvatting literatuur:

In de meeste eerder beschreven studies ^{4-6,8,17,20,22,24,29} is het aantal patiënten >75 jaar (en zelfs >65 jaar) beperkt. De outcome (PFS/OS) is duidelijk slechter voor ouderen, ook als zij met intensieve therapie behandeld worden.

Recente IKNL analyses hebben 24 patiënten > 75 jaar geanalyseerd. Slechts 10% had intensieve chemotherapie ontvangen (R-CODOX-M of DA-EPOCH-R), zo’n 20% kreeg R-CHOP, de rest kreeg geen therapie. Hiermee bleek 5 jaar relatieve overleving rond de 35% te liggen, er werd wel een plateau gezien, mogelijk aangevend dat behandeling voor een fittere oudere wel een curatieve optie kan zijn.³⁰

Voor oudere patiënten (>75 jaar) of patiënten niet fit voor intensieve therapie zijn de behandelopties beperkt. Vaak wordt gekozen voor R-(mini)-CHOP of vergelijkbaar schema, in combinatie met intrathecale chemotherapie.³¹

Ondersteunende therapie bij de behandeling

De behandeling van een Burkitt lymfoom dient te gebeuren in gespecialiseerde centra (echelon A/B/C-HIC) die hoog-intensieve hematologische zorg verlenen en beschikken over een afdeling intensieve zorgen met ervaring in hematologische problematiek. Onderstaande bevat een overzicht van de voornaamste, supportief te nemen maatregelen tijdens de behandeling met R-CODOX-M / R-IVAC.

Centraal veneuze lijn

R-CODOX-M en R-IVAC en DA-EPOCH-R dienen te worden toegediend via een centraal veneuze lijn.

Tumorlysis profylaxe

Er is bij het Burkitt lymfoom over het algemeen een hoog tumor lysis risico. Preventieve maatregelen middels (hyper)hydratie en allopurinol of rasburicase zijn aangewezen (conform eigen ziekenhuis protocol).

Profylaxe

Patiënten dienen selectieve darm decontaminatie te krijgen gedurende de neutropene periode volgens lokaal protocol. Daarnaast wordt PJP profylaxe geadviseerd.

Denk aan tijdig staken cotrimoxazol (3 dagen voor tot 5 dagen na) de hoge dosis methotrexaat.

Denk aan monitoring en profylaxe bij eerder doorgemaakte HBV infectie.

Intrathecale therapie

Denk aan de intrathecale profylaxe conform het schema in appendix 11. 24 uur na intrathecaal methotrexaat dient 15 mg folinezuur per os te worden toegediend.

Anticonceptie

Denk aan anticonceptie bij vrouwen voor de menopauze.

Groeifactoren

Denk aan het toedienen van filgrastim (vanaf dag 13 bij R-CODOX-M en vanaf dag 7 bij R-IVAC) tot de neutrofielen > 1.0x10E9/L. Dosering is afhankelijk van gewicht, =< 80kg is de dosis 300μg/dag; > 80kg is de dosis 480μg/dag. In DA-EPOCH-R wordt standaard G-CSF dag 6-15 gegeven (en langer indien nog neutropeen). 

Overige

Denk aan methylcellulose en dexamethason oogdruppels 0,5% gedurende behandeling met systemisch cytarabine.

Denk aan eventueel cryopreservatie bij mannen.

Gezien de meestal snel progressieve ziekte is er over het algemeen geen tijd voor eicelpreservatie bij vrouwen. Bij laag-risico of lage ziekteload kan overleg met fertiliteit specialist overwogen worden.

Uitgangsvraag: Hoe dient BL met centraal zenuwstelsel (CZS) lokalisatie behandeld te worden?

Aanbeveling(en):

• Bij bewezen CZS lokalisatie (leptomeningeaal of parenchymateus) is behandeling met hoge dosis systemische therapie (waaronder middelen met CZS penetratie zoals hoge dosis methotrexaat), aangevuld met intrathecale behandeling, aangewezen. Aangezien dit niet in combinatie met DA-EPOCH-R kan worden gegeven gaat dan de voorkeur uit naar dmR-CODOX-M/R-IVAC met it behandeling.
• In geval van leptomeningeale lokalisatie wordt geadviseerd 2 per week therapeutische intrathecale behandeling te geven tot de liquor 2 x schoon is en dit dan af te bouwen (2 x per week totdat liquor 2 x tumorvrij is (morfologie en flowcytometrie) maar tenminste 4 x, gevolgd door 2 toedieningen 1 x per week, daarna 2 injecties om de 2 weken en vervolgens 1 injectie per maand tot een totaal van 10-14 injecties. Indien geen respons optreedt switchen naar cytarabine 70 mg + dexamethason 4 mg i.t. volgens zelfde schema).

Inleiding

De incidentie van CZS betrokkenheid bij diagnose varieert in de literatuur, met een incidentie van 5 tot 40%.^31-33 In een studie van Wasterlid et al¹⁵ heeft 8,5% van de 258 patiënten CZS betrokkenheid. In een studie van Zayac et al³³had 19% van de 641 patiënten CZS betrokkenheid, waarvan het in het merendeel gaat om leptomeningeale lokalisatie. Zonder profylaxe ontwikkelt 30-50% uiteindelijk leptomeningeale ziekte. Profylaxe, bestaande uit intrathecale- en systemische MTX is effectief in het reduceren van de kans op een CZS recidief naar 2-11%^8,34,35. In de studie van Roschewski werd alleen it profylaxe gegeven zonder hoge dosis MTX, of andere bloed-hersen-barrière passerende middelen. Er werd bij slechts 2% CZS relapse gezien. Ondanks de beperkte aantallen suggereert dit dat it profylaxe een effectieve manier van reductie van CZS relapse is. Voor patiënten met een bewezen CZS lokalisatie is it behandeling alleen onvoldoende, al is de bewijsvoering beperkt in de literatuur en wordt een regime met hoge dosis methotrexaat geadviseerd.  

Presentatie met enkel centraal zenuwstelsel betrokkenheid is uiterst zeldzaam en zal dan ook niet afzonderlijk besproken worden.

Conclusie(s):

Samenvatting literatuur:

De literatuur specifiek over behandeling van CZS lokalisatie is beperkt / afwezig en de meeste ‘standaard’ behandelschema’s omvatten intraveneuze therapie met CZS penetrantie en/of intrathecale chemotherapie.

In de studie van Wasterlid et al¹⁵ is CZS betrokkenheid geen onafhankelijke risicofactor voor slechte prognose. Op basis hiervan wordt gesuggereerd dat hoog-intensieve chemotherapie met onder andere HD-MTX en cytarabine dus voldoende therapie is voor CZS lokalisatie.

In de studie van Zayac et al³³  is CZS lokalisatie echter WEL geassocieerd met slechtere prognose: minder patiënten bereiken een CR (59% versus 77%, p<0,001), patiënten hebben een slechtere 3 jaar PFS (adjusted hazard ratio [aHR], 1.53, 95% confidence interval [CI], 1.14-2.06, P=0.004) en slechtere overall survival (aHR, 1.62, 95%CI, 1.18-2.22, P=0.003). Ook in deze studie werden patiënten met en zonder CZS lokalisatie op dezelfde manier behandeld (als patiënten zonder CZS lokalisatie). In regimes met intraveneuze systemische middelen met hoge CZS penetrantie is de incidentie van CZS recidief lager.

Ondersteunende therapie bij de behandeling

De behandeling van een Burkitt lymfoom dient te gebeuren in gespecialiseerde centra (echelon A/B/C-HIC) die hoog-intensieve hematologische zorg verlenen en beschikken over een afdeling intensieve zorgen met ervaring in hematologische problematiek. Onderstaande bevat een overzicht van de voornaamste, supportief te nemen maatregelen tijdens de behandeling met R-CODOX-M / R-IVAC.

Centraal veneuze lijn

R-CODOX-M en R-IVAC en DA-EPOCH-R dienen te worden toegediend via een centraal veneuze lijn.

Tumorlysis profylaxe

Er is bij het Burkitt lymfoom over het algemeen een hoog tumor lysis risico. Preventieve maatregelen middels (hyper)hydratie en allopurinol of rasburicase zijn aangewezen (conform eigen ziekenhuis protocol).

Profylaxe

Patiënten dienen selectieve darm decontaminatie te krijgen gedurende de neutropene periode volgens lokaal protocol. Daarnaast wordt PJP profylaxe geadviseerd.

Denk aan tijdig staken cotrimoxazol (3 dagen voor tot 5 dagen na) de hoge dosis methotrexaat.

Denk aan monitoring en profylaxe bij eerder doorgemaakte HBV infectie.

Intrathecale therapie

Denk aan de intrathecale profylaxe conform het schema in appendix 11. 24 uur na intrathecaal methotrexaat dient 15 mg folinezuur per os te worden toegediend.

Anticonceptie

Denk aan anticonceptie bij vrouwen voor de menopauze.

Groeifactoren

Denk aan het toedienen van filgrastim (vanaf dag 13 bij R-CODOX-M en vanaf dag 7 bij R-IVAC) tot de neutrofielen > 1.0x10E9/L. Dosering is afhankelijk van gewicht, =< 80kg is de dosis 300μg/dag; > 80kg is de dosis 480μg/dag. In DA-EPOCH-R wordt standaard G-CSF dag 6-15 gegeven (en langer indien nog neutropeen). 

Overige

Denk aan methylcellulose en dexamethason oogdruppels 0,5% gedurende behandeling met systemisch cytarabine.

Denk aan eventueel cryopreservatie bij mannen.

Gezien de meestal snel progressieve ziekte is er over het algemeen geen tijd voor eicelpreservatie bij vrouwen. Bij laag-risico of lage ziekteload kan overleg met fertiliteit specialist overwogen worden.

Uitgangsvraag: 

Wat is de behandeling van recidief Burkitt lymfoom?

Aanbeveling(en): 

• Er zijn geen evidence-based aanbevelingen omtrent re-inductie therapie; indien   mogelijk wordt participatie in studies aanbevolen.
• Vanuit een expert opinie perspectief kan buiten studie als re-inductie therapie gekozen   worden:
  • Na R-CODOX-M/R-IVAC: R-GDP of high-dose cytarabine.
  • Na DA-EPOCH-R: R-DHAP afgewisseld met HD-MTX of R-ICE.
• Wanneer respons bereikt wordt met re-inductie ≥ 2^e lijn therapie, is consolidatie middels autologe of allogene stamceltransplantatie te overwegen.
• CNS profylaxe wordt tijdens ≥ 2^e lijn therapie ter overweging gegeven.

Onderbouwing

Inleiding: 

De prognose van een refractair of recidief Burkitt lymfoom is zeer slecht. Met name patiënten met refractaire ziekte of een recidief binnen 6 maanden na initiële therapie hebben een zeer slechte prognose. Er zijn slechts case reports en case series die mogelijkheden voor therapie beschrijven.

Conclusie(s): 

Samenvatting literatuur: 

Er is een systematische literatuuranalyse gedaan.

Er werd gezocht naar artikelen in PubMed conform de onderstaande PICO. Tevens werd gezocht naar andere bestaande richtlijnen en review artikelen om expert opinie te onderzoeken.

PICO

Exclusie: HIV geassocieerd, Burkitt leukemia.

Search 1: How I treat Burkitt

Search 2: Burkitt guideline

Search 3: Burkitt AND (relapse OR refractory) >1000 hits

Search 4: 3 + filter clinical trial + adult >18j (58 hits)

Search 5: Burkitt AND autologous + adult >18j (97 hits)

Search 6: Burkitt AND allogeneic (76 hits)

Search 7: Burkitt AND CAR-T (4 hits)

Search 8: burkitt AND cytarabine AND (Relaps* OR Refrac*)  (67 hits)

Search 9: Burkitt AND DHAP (3 hits)

Search 10: Burkitt AND ICE (4 hits)

Search 11: Burkitt AND ibrutinib (8 hits)

Andere richtlijnen

ESMO: geen richtlijn.

NHS: wel richtlijn.

• advies R-DHAP en dan BEAM/auto; ter overweging allo.

ASCO: uit 2018 paper JCO.

• geen adviezen.

NL: geen oude richtlijn.

Resultaten.

Er zijn slechts beperkte gegevens over de behandeling en prognose van recidief of refractair Burkitt lymfoom. De grootste case serie van 35 patiënten, waarvan 28 therapie ontvingen, beschrijft een overall response rate van 39% op verschillende 2e lijns regimes: 3 patiënten met partiële respons en 8 patiënten met complete respons.³⁶ Bij patiënten met een recidief <6 maanden of refractaire ziekte werd geen respons gezien, alle responders hadden een recidief 6 maanden of later na afronden van 1e lijn therapie. De overleving na 1 jaar was 11% en bij de patiënten met een respons was de relapse free survival ook slechts 18% (2 patiënten).

In de serie van Short werd meestal HyperCVAD herhaald bij een late relaps. Andere patiënten kregen ICE, EPOCH, MOAD of een ander regime. Naast de hierboven beschreven behandelingen zijn diverse case reports met een respons op therapie beschreven: met imexon⁴⁰, doxorubicine/topotecan⁴¹, alisertib⁴², idelalisib⁴³ en blinatumomab⁴⁴. Voorts werd in een serie bij 21 kinderen en tieners ibrutinib met R-ICE gecombineerd met een redelijke respons van ruim 50%.⁴⁵ De meeste van deze middelen zijn niet regulier vergoed en zullen op andere wijze verkregen moeten worden. Tot slot zijn enkele case-reports met respons op CD19 of sequentiële CD22 en CD19 CAR-T behandeling beschreven.^46-48 Iets grotere series zijn bij kinderen beschreven met CD19 dan wel verscheidene sequentiële CAR-T producten.^49,50 Overigens zijn deze responsen niet altijd duurzaam en wordt alsnog een hoge mortaliteit beschreven. Ook deze therapie zal op anders dan reguliere wijze verkregen moeten worden.

Er zijn twee case series die de toepassing van hoge dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie beschrijven bij recidief/refractair Burkitt lymfoom.^37,39 Deze beschrijven in geval er geen respons is een slechte overall survival van respectievelijk 7% na 3 jaar in de eerste serie en 22% na 5 jaar in de tweede serie. Bij chemoresponsieve ziekte wordt een overall survival van respectievelijk 37% na 3 jaar en 53% na 5 jaar beschreven.

Tot slot beschrijven 2 case series de toepassing van allogene stamceltransplantatie bij recidief/refractair Burkitt lymfoom.^37,38 De studie van Peniket beschrijft alleen resultaten voor de gehele populatie, waarbij wel genoemd wordt dat response voorspellend is voor de uitkomsten: progressievrije survival, non relapse mortality en overall survival na 4 jaar van respectievelijk 35%, 31% en 37%. De studie van Maramattom³⁷ beschrijft bij chemo-refractaire resp. chemo-sensitieve ziekte een overleving van 12% resp. 28% na 4 jaar.

Er zijn geen gegevens beschreven over de toepassing van centraal zenuwstelsel profylaxe tijdens tweede of verdere lijn therapie. Vanuit expert opinie kan worden aangenomen dat de kans op centraal zenuwstelsel relapse niet lager is dan in de eerste lijn en wordt opnieuw profylaxe aanbevolen. Ifosfamide passeert de bloed-hersen-barrière goed, dus aanvulling met HD-MTX lijkt met ICE niet nodig. Gemcitabine en cisplatin passeren beperkt de bloed-hersenbarriere. Bij DHAP wordt daarom HD-MTX op dag 10 aanbevolen. Voor GDP is geen goed advies te geven omdat er geen data zijn van HD-MTX op dag 10 na GDP. Toediening na afloop kan overwogen worden maar kan het traject richting autologe stamceltransplantatie vertragen.

Recidief centraal zenuwstelsel

Overwegingen: Er zijn geen studies gedaan naar behandeling van recidief Burkitt lymfoom in CZS. Prognose van deze patiënten is zeer slecht. Evt palliatieve adviezen zijn afhankelijk van eerder gegeven schema’s, respons hierop en verwachte toxiciteit. Deze adviezen zullen vooral gericht zijn op middelen met CZS penetratie (HD-ARA-C, MTX, carmustine, thiothepa, ifosfamide, lenalidomide, ibrutinib) of radiotherapie.