Aanbevelingen (SORT C)

Bloedonderzoek:

• Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie                            
• Immunofenotypering (zie tabel 1)                                                              

Tabel 1: Immunofenotypering bij CLL¹ 

Onderbouwing

Achtergrond- informatie diagnostiek bij diagnose^1,2

Bij CLL is er sprake van lymfocytose met in de morfologie van het perifere bloed kapot gestreken lymfocyten en kleine lymfocyten met grumelée kernstructuur.

Voor de diagnose CLL moet bij immunofenotypering het aantal circulerende monoklonale B-cellen >5 x 10⁹/l zijn en de immunofenotypering passend bij CLL(o.a. CD19-positief, CD5-positief, CD23-positief).

De diagnose kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’= SLL) kan gesteld worden, wanneer er lymfadenopathie en/of splenomegalie is, het aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l is en in de lymfklier een celbeeld met lymfoïde cellen met grumelée kernstructuur in combinatie met bij CLL/SLL passende immunofenotypering gezien wordt.

Indien het aantal circulerende monoklonale B-cellen <5 x 10⁹/l is, er geen lymfadenopathie of organomegalie is, er geen cytopenie en geen ziektegerelateerde symptomen zijn, dan is er sprake van monoklonale B-lymfocytose.

Aanbevelingen

• Stadiëring volgens Rai of Binet (tabel 2)                                                                 
• Vaststellen actieve ziekte (tabel 3)                                                                         
• Vaststellen behandel indicatie (tabel 4)                                                                  

Tabel 2: Gereviseerde stadiering volgens Rai en Binet¹

* indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt wordt door autoantistoffen

Tabel 3: Criteria voor actieve ziekte¹

Minstens 1 van de volgende criteria dient aanwezig te zijn:

Tabel 4: Indicaties voor start behandeling¹

Onderbouwing

Achtergrond-informatie stadiëring¹

Het klinisch stadium volgens Rai en Binet, waarbij het ziekte-stadium wordt gebaseerd op aan- of afwezigheid en uitgebreidheid van lymfadenopathie, spleno- en/of hepatomegalie en beenmergverdringing, wordt nog steeds gebruikt om mediane overleving te voorspellen en indicatie voor behandeling vast te stellen.¹ Bij uitgebreid ziektestadium is er altijd een behandelindicatie. Bij vroeg stadium ziekte is er alleen behandelindicatie, indien er actieve ziekte aanwezig is. De criteria voor actieve ziekte bestaan uit ziekte-gerelateerde symptomen, beenmergfalen, refractaire auto-immuun anemie of trombocytopenie en de mate en progressie van splenomegalie, lymfadenopathie en lymfocytose. Voor het berekenen van progressieve lymfocytose is een uitgangswaarde vanaf 30 x 10⁹/L een goede grens. Grenswaardes voor anemie <6,2 mmol/l of trombocytopenie <100 x 10⁹/l kunnen aangehouden worden voor beenmergfalen, maar indien trombocytopenie stabiel is gedurende langere tijd hoeft dit niet automatisch te leiden tot behandelindicatie.

Aanbevelingen (SORT C)

Anamnese: niveau van functioneren (‘WHO performance’-score), koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties                                                                                    

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt     

Bloedonderzoek:                                                                                                     

• Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie
• Nierfunctie, leverfunctie, immuunglobulines, directe antiglobuline-test, beta2-   microglobuline
• Serologie hepatitis B, hepatitis C, HIV
• Cytogenetica (FISH of Comparative genomic hybridization (CGH)-array): 17p-deletie
• Moleculair onderzoek aanwezigheid TP53-mutatie (aanwezigheid is: OF mutatie aangetoond met Sanger sequencing OF mutaties > 10% met next generation sequencing)
• IGHV mutatiestatus (eventueel achterwege laten indien geen cons
• equentie voor therapie-keuze)                                                                                         

Beenmergonderzoek indien trombocytopenie of anemie (vraagstelling: verdringing of auto-immuun afbraak)                                                                                                           

Beeldvorming:

CT hals, thorax, abdomen volgens Cheson criteria beoordelen (achterwege laten indien geen consequenties voor inschatten van tumorlyse risico of voor respons evaluatie)                                                                                    

Onderbouwing

Achtergrond-informatie diagnostiek voor start van behandeling¹

Aanvullend onderzoek is erop gericht om stadium van de ziekte vast te stellen, complicaties van de ziekte in kaart te brengen (hemolyse, auto-immuun trombocytopenie, hypogammaglobulinemie) en eventuele actieve of chronische infecties (hepatitis B, C, HIV), die kunnen verergeren door de behandeling te diagnosticeren. Daarnaast dienen 17p-deletie, TP53-mutatie en IGHV mutatiestatus bepaald te worden om een inschatting te maken over prognose en (on)gevoeligheid voor chemo-immunotherapie. Ongeveer 50% van de CLL-patiënten heeft bij presentatie een ongemuteerde IGVH-status. CLL-cellen met een 17p-deletie, een TP53-mutatie of een ongemuteerde IGHV-status zijn genetisch instabieler met een hoger risico om ongunstige genetische mutaties te verwerven. Overleving en responsduur op chemo-immunotherapie zijn significant korter in deze groep. TP53-mutatie en IGHV mutatie status dienen bepaald te worden in een ERIC-gecertificeerd centrum, zie hiervoor: https://www.ericll.org/certifiedcentres-netherlands/ en  https://www.ericll.org/ighv-gene-mutational-analysis-certification/. Een ongemuteerde IGHV status is gedefinieerd als ≥ 98% sequence homology ten opzichte van de germ line.

Beenmergonderzoek kan geïndiceerd zijn ter differentiatie van anemie of trombocytopenie als gevolg van beenmerg-verdringing of door auto-immuun afbraak. In de dagelijkse praktijk kan radiologische beeldvorming zeer beperkt blijven indien bij lichamelijk onderzoek lymfadenopathie en lever- en miltgrootte goed vast te leggen zijn. CT hals, thorax, abdomen maakt nauwkeurige respons-evaluatie mogelijk en maakt het mogelijk een inschatting te maken van de kans op tumorlyse syndroom.

Expert opinion werkgroep: CLL-IPI risico score combineert genetische, biochemische en klinische parameters in een prognostisch model, waardoor 4 prognostische groepen kunnen worden onderscheiden. Deze risico-score maakt gebruik van moderne prognostische factoren en is ook getest bij patiënten die behandeld worden met de nieuwere doelgerichte therapieën, zoals ibrutinib en venetoclax.³ Aangezien de score vooralsnog geen invloed heeft op therapiekeuze, is het niet noodzakelijk deze te bepalen buiten studie.

Stadiëring volgens CLL-IPI score (tabel 5)

Tabel 5: CLL-IPI risico score³

Aanbevelingen

Fitte patiënten, ≤ 65 jaar:

• Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR) (SORT A)

Fitte patiënten, > 65 jaar:

•  Bendamustine-rituximab (BR90) (SORT A)

Niet fitte patiënten:

• 1^e keus: Chloorambucil-obinutuzumab (Chl-O) (SORT A)
• 2^e  keus: Chloorambucil-rituximab (Chl-R)  (SORT B)
• 3^e  keus: Acalabrutinib òf ibrutinib òf venetoclax-obinutuzumab (Ven-O) (SORT A) 

Acalabrutinib kan op dit moment nog niet voorgeschreven worden, omdat het nog niet vergoed wordt

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst 

Onderbouwing

Achtergrond-informatie 1e lijns behandeling bij patiënten zonder 17p-deletie of TP53-mutatie met gemuteerde IGHV-status

Er is geen voordeel aangetoond van ibrutinib, acalabrutinib en Ven-O, boven chemo-immunotherapie voor patiënten met laag risico ziekte, gedefinieerd als afwezigheid van 17p-deletie en TP53-mutatie en met gemuteerde IGHV status. Voor jonge, fitte patiënten is FCR de standaard behandeling, met verwachte mogelijkheid tot curatie bij 50% van de patiënten.  Bendamustine-rituximab wordt geadviseerd bij fitte patiënten boven 65 jaar, vanwege minder risico op infecties, secundaire beenmergpathologie (tMDS/AML) en secundaire maligniteiten vergeleken met FCR. Voor patiënten met significante comorbiditeit is chloorambucil-obinutuzumab eerste keus behandeling. Chloorambucil-rituximab (Chl-R) lijkt een goed alternatief, omdat in de studie die Chl-O vergeleek met Chl-R de dosering chloorambucil lager is dan de dosering chloorambucil in andere studies die een langere PFS lieten zien voor Chl-R (dosering chloorambucil: 0,5 mg/kg dag 1 en dag 15 à 4 weken versus chloorambucil 10 mg/m² dag 1-7 à 4 weken). Daarbij was ook de dosis anti-CD20 in milligram verschillend (obinutuzumab 1,5x hoger gedoseerd dan rituximab). Voor niet fitte patiënten is acalabrutinib, ibrutinib of Ven-O (nieuwe middelen) een optie in specifieke gevallen, als derde optie na chemo-immunotherapie. Acalabrutinib wordt bij niet fitte patiënten zonder 17p-deletie of TP53 mutatie op dit moment alleen vergoed in geval van contra-indicatie voor anti-CD20 therapie of als anti-CD20 therapie meer nadelen van voordelen biedt voor de patiënt (farmacotherapeutisch kompas).

Expert opinion werkgroep voor de jonge, fitte patiënt, ≤ 65 jaar: FCR laat goede responses zien in patiënten met gemuteerde IGVH-status met een mediane PFS en OS die niet bereikt werd na 8 jaar. Het is non-inferieur aan ibrutinib wat betreft progressie vrije overleving (PFS) en overall survival (OS).⁷ Er kunnen langdurige remissies optreden, FCR is mogelijk curatief in ongeveer 50% van de patiënten met gemuteerde IGVH-status. Na een remissie van 6 jaar, treden er nog nauwelijks recidieven op. FCR is daarom een valide optie bij jonge fitte patiënten met een gemuteerde IGHV gemuteerde status.

Expert opinion werkgroep voor de oudere patiënt > 65 jaar: Bendamustine-rituximab is niet direct vergeleken met chloorambucil-obinutuzumab, maar wel met chloorambucil-rituximab, en laat een betere PFS zien.⁵ Indirect vergelijk van gerandomiseerde studies met inclusie van patiënten die wat betreft leeftijd, WHO-performance status en moleculaire afwijkingen vergelijkbaar is geeft bendamustine-rituximab een betere progressie vrije overleving (PFS) (gemiddeld 3,3- 3,75  jaar) dan chloorambucil-obinutuzumab (gemiddeld 1,6-2,4 jaar)^,8,9 Een Chloorambucil-bevattend schema wordt wel beter verdragen met kans op infecties bij chloorambucil-obinutuzumab van 5% versus 15-19% bij bendamustine-rituximab. FCR wordt niet geadviseerd bij fitte patiënten > 65 jaar, vanwege een hogere mortaliteit, welke voornamelijk veroorzaakt wordt door overlijden ten gevolge van infecties, secundaire maligniteiten en secundaire beenmergpathologie (tMDS/AML). ¹⁰ Kans op solide maligniteiten na FCR is: 16,3% (> 65 jaar) en 6,2% (≤ 65 jaar) en op tMDS/AML na FCR is: 7.0 (> 65 jaar) en 1,6% ((≤ 65 jaar).¹⁰ Een alternatieve optie voor fitte patiënten tussen 65 en 70 jaar is FCR in een gereduceerde dosering (fludarabine: 50%, cyclofosfamide: 60%), waarbij dit schema beter getolereerd wordt met minder infecties dan FCR100%. Echter de lange termijn complicaties, waaronder secundaire maligniteiten en tMDS-AML zijn onbekend.¹¹  Bij patiënten > 65 jaar dient een individuele afweging gemaakt te worden waarbij het nastreven van een zo lang mogelijke progressie vrije overleving wordt afgezet tegen het zo veel mogelijk beperken van de toxiciteit van de behandeling.               

Expert opinion werkgroep voor nieuwe middelen (acalabrutinib, ibrutinib en Ven-O) bij niet fitte patiënten. Er is geen voordeel aangetoond van nieuwe middelen (acalabrutinib, ibrutinib en Ven-O)  ten opzichte van chemo-immunotherapie, de effectiviteit is gelijk (PFS en OS), gr 3-5 toxiciteit is gelijk, en voordeel van chemo-immunotherapie is de beperkte behandelduur (6 maanden). Daarnaast is de mediane follow-up in de studies nog relatief kort (mediaan: 28,1-38 maanden), is er onbekendheid van salvage therapie na nieuwe middelen, en zijn de kosten van chemo-immunotherapie waarschijnlijk lager (disclaimer: de ware kosten zijn niet bekend en bij de totale kosten moeten ook vervolgbehandeling meegerekend worden). Dit maakt dat de CLL WG van mening is dat er alleen plaats is voor nieuwe middelen in specifieke gevallen na chemo-immunotherapie als derde optie. In Nederland wordt acalabrutinib bij niet fitte patiënten zonder 17p-deletie of TP53 mutatie op dit moment alleen vergoed in geval van contra-indicatie voor anti-CD20 therapie of als anti-CD20 therapie meer nadelen van voordelen biedt voor de patiënt (farmacotherapeutisch kompas). 

Samenvatting bendamustine-rituximab versus chloorambucil-rituximab (Michallet et al)⁵

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting chloorambucil-obinutuzumab versus chloorambucil-rituximab (Goede et al)⁶

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Aanbevelingen

Fitte patiënten, ≤ 65 jaar:

• Fludarabine-cyclofosfamide-rituximab (FCR) òf ibrutinib (SORT B)

Fitte patiënten, > 65 jaar:     

• Bendamustine-rituximab (BR90) òf ibrutinib (SORT B)                                                                                                                    

Niet fitte patiënten:

• 1^e  keus: Acalabrutinib òf chloorambucil-obinutuzumab (Chl-O) òf ibrutinib òf venetoclax-obinutuzumab (Ven-O) (SORT B)
• 2^e  keus: Chloorambucil + rituximab (Chl-R (SORT B)

Acalabrutinib kan op dit moment nog niet voorgeschreven worden, omdat het nog niet vergoed wordt.

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst.

Onderbouwing

Achtergrond-informatie 1e lijns behandeling bij patiënten zonder 17p-deletie of TP53-mutatie met ongemuteerde IGHV-status

Behandeling tot aan progressie met ibrutinib geeft langere progressie vrije overleving dan behandeling met chemo-immunotherapie (FCR, bendamustine-rituximab of chloorambucil-obinutuzumab). Bij niet fitte patiënten geeft naast behandeling tot aan progressie met ibrutinib, ook behandeling tot aan progressie met acalabrutinib, en ook beperkte duur behandeling van 1 jaar met venetoclax-obinutuzumab, een langere progressie vrije overleving dan behandeling met chemo-immunotherapie (chloorambucil-obinutuzumab). Overall survival voordeel is tot op heden niet aangetoond in de studies. De studie van Shanafelt (FCR vs ibrutinib-R) laat als enige wel een OS voordeel zien, maar in deze studie was geen switch mogelijk naar ibrutinib na FCR. Het OS voordeel in deze studie is hierdoor zeer waarschijnlijk veroorzaakt (4/5 patiënten die zijn overleden aan progressie hebben geen adequate salvage therapie gehad).

Expert opinion werkgroep tan aanzien van keus tussen acalabrutinib of ibrutinib. Acalabrutinib heeft waarschijnlijk een iets gunstiger toxiciteitsprofiel dan ibrutinib met significant minder bijwerkingen van gr I-II voor: diarree: 34,5% v 46.5%, arthralgieën: 15,8% vs 22,9%, atriumfibrilleren: 9% vs 15,6%, bloedingen: 38% vs 51,3%. Maar ten kostte van meer hoofdpijn van gr I-II: 34,6% vs 20,2%. Minder patiënten met acalabrutinib moesten hun medicatie staken vanwege bijwerkingen, namelijk: 14,9% vs 22,3%35.  

Expert opinion werkgroep ten aanzien van afweging chemo-immunotherapie versus nieuwe middelen. Bij de afweging tussen keus nieuwe middelen en chemo-immunotherapie dienen een aantal aspecten meegenomen te worden. Progressie vrije overleving is verlengd bij nieuwe middelen ten opzichte van chemo-immunotherapie, maar mogelijk is verlenging van progressie niet altijd van direct klinisch belang bij een chronische ziekte als CLL (verlenging van PFS is niet geassocieerd met verbetering van kwaliteit van leven bij CLL), maar het kan ook zijn dat de follow-up in de gepubliceerde studies nog te kort is (mediaan: 28.1 – 38 maanden), en een langere follow-up nodig is, om een overlevingsvoordeel aan te tonen. Daarnaast is het percentage graad 3-5 toxiciteit tussen de nieuwe middelen (acalabrutinib, ibrutinib en Ven-O) en chemo-immunotherapie gelijk. Een voordeel van chemo-immunotherapie is de beperkte behandelduur (6 maanden). Daarnaast is de mediane follow-up in de studies nog relatief kort (mediaan: 28,1-38 maanden), is er onbekendheid van salvage therapie na nieuwe middelen, en zijn de kosten van chemo-immunotherapie waarschijnlijk lager (disclaimer: de ware kosten zijn niet bekend en bij de totale kosten moeten ook vervolgbehandeling meegerekend worden). Een nadeel van chemo-immunotherapie is het risico op lange-termijn complicaties zoals secundaire leukemie en MDS (tMDS/AML rond 2% bij FCR < 65jr). Daarnaast moet in ogenschouw worden genomen dat de lange-termijn complicaties van de nieuwe middelen nog onbekend zijn en er voornamelijk ook cardiale toxische effecten (6,5% gr 3-5 toxiciteit) en sudden deaths door ventriculaire arrhythmieën (1%) worden gemeld na ibrutinib.^7,12 In verband met bovenstaande argumenten is de CLL WG van mening dat chemo-immunotherapie en nieuwe middelen gelijkwaardige alternatieven zijn, waarbij de werkgroep een voorkeur heeft voor time-limited therapie.

Bij de keuze tussen de verschillende behandelmodaliteiten dienen samenvattend de volgende aspecten meegenomen te worden (zie ook afweging bij expert opinion): (1) behandelduur: 6 maanden (chemo-immunotherapie), 12 maanden (Ven-O), tot aan progressie (ibrutinib en acalabrutinib), (2) behandelzwaarte, (3) therapietrouw (oraal of iv), (4) comorbiditeit en bijwerkingen (bloedingsrisico, cardiovasculaire comorbiditeit en mogelijkheid van medicijn-interacties bij ibrutinib en acalabrutinib vs verminderde nierfunctie  bij venetoclax-obinutuzumab), (5) lange-termijn complicaties (tAML/MDS na FCR, cardiale toxische effecten na ibrutinib, onbekendheid lange-termijn complicaties na venetoclax/ibrutinib) en (6) onbekendheid van salvage therapie na start met nieuwe middelen.

Expert opinion werkgroep ten aanzien van lange termijn complicaties. Lange-termijn complicaties op secundaire maligniteiten en tAML/MDS na chemo-immunotherapie lijkt met name geassocieerd door CLL zelf en door FCR chemotherapie.¹³ Het risico op secundaire maligniteiten en tAML/MDS na FCR is voornamelijk fors verhoogd bij patiënten > 65 jaar. Kans op solide maligniteiten na FCR is: 16,3% (> 65 jaar) en 6,2% (≤ 65 jaar) en op tMDS/AML na FCR is: 7.0%  (> 65 jaar) en 1,6% ((≤ 65 jaar).¹⁰ Kans op tAML/MDS na FCR varieert in de verschillende studies, er worden percentages gerapporteerd variërend van: 1,6% ibrutinib¹⁰, 1,9%¹⁴, 2%¹⁵, 3,8%¹³, 5,1%^,16 en 11%.¹⁷ Waarbij moet worden opgemerkt dat de laatste 2 studies die hoge percentages rapporteren^16,17, retrospectieve studies uit de USA zijn met andere FCR schema’s (FCR3), er geen leeftijd gemeld wordt en er een mogelijke rol is voor rituximab, danwel GM-CSF als oorzaak van de hoge percentages tAML/MDS. De CLL WG is van mening dat de lange-termijn complicaties na FCR bij fitte jonge patiënten < 65 jaar acceptabel is (ong 2% kans op tAML/MDS). Daarbij moet ook in ogenschouw worden genomen dat de lange termijn complicaties van de nieuwe middelen nog onbekend zijn. Cardiale toxische effecten (6,5% gr 3-5 toxiciteit) en sudden deaths door ventriculaire arrhythmieën (1%) worden gemeld na ibrutinib.^7,12

Expert opinion werkgroep voor acalabrutinib en ibrutinib monotherapie. Ibrutinib gecombineerd met rituximab (Ibrutinib-R) geeft geen langere progressie vrije overleving in vergelijking met ibrutinib monotherapie.⁸ Daarom is er geen indicatie voor ibrutinib gecombineerd met anti-CD20 en heeft de werkgroep de voorkeur voor ibrutinib monotherapie. Acalabrutinib gecombineerd met obinutuzumab geeft geen langere progressie vrije overleving in vergelijking met acalabrutinib monotherapie.¹⁹ Daarom is er geen indicatie voor acalabrutinib gecombineerd met anti-CD20 en heeft de werkgroep de voorkeur voor acalabrutinib monotherapie.

Samenvatting FCR versus ibrutinib-rituximab (Shanafelt)⁷

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting Bendamustine-rituximab versus ibrutinib (Woyach et al)⁸

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting chlorambucil-obinutuzumab versus ibrutinib-obinutuzumab (Moreno et al)⁹

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting chloorambucil-obinutuzumab versus venetoclax-obintuzumab (Fischer et al)¹⁸

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting chloorambucil-obinutuzumab versus acalabrutinib (Sharman et al)¹⁹

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Aanbevelingen

• 1^e  keus: Acalabrutinib òf Ibrutinib (SORT A)
• 2^e keus: Acalabrutinib òf venetoclax continue òf venetoclax-obinutuzumab (Ven-O) (SORT B)
• 3^e keus: Idelalisib-rituximab (SORT B)

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst 

Onderbouwing

Achtergrond-informatie 1e lijns behandeling bij patiënten met 17p-deletie en/ of TP53-mutatie

Patiënten met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie dienen eerste lijns behandeling te krijgen met één van de nieuwe middelen, te weten: acalabrutinib, ibrutinib of venetoclax+/- obinutuzumab. Chemo-immunotherapie is niet geïndiceerd vanwege de zeer korte respons op deze therapie.

Expert opinion ten aanzien van ibrutinib als eerste keus. De CLL WG heeft een voorkeur voor ibrutinib in deze categorie, omdat in deze patiëntencategorie meer studies zijn verricht met ibrutinib met een langere follow-up. Ibrutinib en venetoclax-gebaseerde therapie zijn niet direct met elkaar vergeleken. In geval van een (relatieve) contra-indicatie voor ibrutinib, zoals bijvoorbeeld het gebruik van antistolling, cardiovasculaire voorgeschiedenis en/of een sterke CYP3A4 remmer, kan gekozen worden voor venetoclax +/- obinutuzumab of idelalisib gecombineerd met rituximab (NB idelalisib kent een hoog risico op immuun-gemedieerde toxiciteit in de 1^e lijn, met name colitis en hepatitis, dus dit heeft niet de voorkeur). Een voordeel van venetoclax-obinutuzumab is de tijdelijke therapie van 1 jaar.

Aanbevelingen

Fitte patiënten, ≤ 65-70  jaar, met behandelindicatie ten minste 4-6 jaar na FCR:

• 1^e keus: Venetoclax-rituximab (Ven-R) (SORT A)
• 2^e keus: Chemo-immunotherapie (FCR, BR70 (SORT C)
• 3^e keus: Acalabrutinib òf ibrutinib (SORT C)

Niet-fitte patiënten, met behandelindicatie ten minste 3 jaar na bendamustine-rituximab of ten minste 12 maanden na chloorambucil bevattende therapie:

• 1^e keus: Venetoclax-rituximab (Ven-R) (SORT A)
• 2^e keus: Bendamustine-rituximab (BR70), Chl-R (SORT C)
• 3^e keus: Acalabrutinib òf ibrutinib (SORT C)

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst 

Samenvatting bendamustine-rituximab (BR) versus venetoclax-rituximab (Ven-R) (Seymour et al)²⁰

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel

Samenvatting Idelalisib-rituximab(IdR)/Bendamustine-rituximab(BR) vs acalabrutinib (Ghia et al)²¹

+ = voordeel, – = nadeel, +/- = geen voordeel en geen nadeel, NR = not reached

Aanbevelingen

• 1e keus: Acalabrutinib òf Ibrutinib òf Venetoclax-rituximab (Ven-R) (SORT A) 
• 2e keus: Duvelisib òf idelalisib-rituximab òf venetoclax continue (SORTC) Overweeg allogene stamceltransplantatie                                            

Duvelisib kan op dit moment nog niet voorgeschreven worden, omdat het nog niet vergoed wordt.

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst.

Aanbevelingen

• 1e keus: Acalabrutinib òf ibrutinib òf venetoclax continu òf venetoclax-rituximab (Ven-R) (SORT B) 
• 2e keus: chemo-immunotherapie (geen 17p-deletie / TP53-mutatie) òf duvelisib òf idelalisib-rituximab (SORT C) 
• Overweeg allogene stamceltransplantatie (SORT C)

Duvelisib kan op dit moment nog niet voorgeschreven worden, omdat het nog niet vergoed wordt.

Indien gelijkwaardige alternatieven zijn middelen in alfabetische volgorde geplaatst.

Onderbouwing

Achtergrond-informatie recidief behandeling

Expert opinion werkgroep ten aanzien van keus tussen verschillende middelen: De CLL werkgroep is van mening dat de eerste keus in geval van recidief Venetoclax-rituximab (Ven-R) is, omdat Ven-R een betere PFS en OS heeft laten zien ten opzichte van Bendamustine-Rituximab in de recidief setting.²⁰ Daarnaast is het voordeel van Ven-R een tijdelijke behandeling van 2 jaar. Herhalen van chemo-immunotherapie dient alleen overwogen te worden indien er een zeer langdurige respons was op voorgaande chemo-immunotherapie (> 4-6 jaar na FCR, > 3 jaar na bendamustine-rituximab en > 1 jaar na chloorambucil-bevattende therapie) en indien eerdere chemo-immunotherapie goed getolereerd werd. In geval van 17p-deletie en/of TP53 mutatie heeft de CLL werkgroep een voorkeur voor een BTKi (acalabrutinib of ibrutinib). Alhoewel Ven-R en BTKi in de recidief-setting niet head-to-head met elkaar vergeleken zijn in deze situatie, zijn er aanwijzingen dat PFS mogelijk langer is in geval van 17p-deletie en/of TP53 mutatie.³⁷  

Expert opinion werkgroep in geval van recidief na venetoclax-rituximab: De vervolgbehandeling hangt af van de duur van respons op venetoclax-rituximab. Opnieuw behandelen kan overwogen worden bij een langdurige respons. Ibrutinib na venetoclax is ook effectief.²²

Expert opinion werkgroep voor chemo-immunotherapie na nieuwe doelgerichte therapie: Indien er een recidief is na 2 lijnen van nieuwe doelgerichte therapie (venetoclax en acalabrutinib/ibrutinib) en er geen sprake is van een 17p-deletie en/of TP53-mutatie kan chemo-immunotherapie overwogen worden. Bij een eerste recidief na acalabrutinib/ibrutinib heeft switch naar venetoclax de voorkeur en bij een recidief na venetoclax heeft switch naar acalabrutinib/ibrutinib de voorkeur boven switch naar chemo-immunothearpie.²² Effectiviteit van chemo-immunotherapie na nieuwe doelgerichte therapie is niet bekend.

Aanbevelingen

1. Een patiënt met: (SORT C)
   1. 17p-deletie en/of TP53-mutatie
   2. recidief of refractair na chemo-immunotherapie én recidief of refractair na een kinaseremmer (ibrutinib of idelalisib) of venetoclax
2. Een patiënt met: lage kans op 2-jaar NRM* en: (SORT C)
   1. recidief of refractair na chemo-immunotherapie én recidief of refractair na een kinaseremmer (ibrutinib of idelalisib) of venetoclax
3. Een patiënt met: lage kans op 2-jaar NRM* en: (SORT C)
   1. 17p-deletie en/of TP53-mutatie
   2. recidief of refractair na een kinaseremmer (ibrutinib of idelalisib) of venetoclax
4. Een patiënt die refractair is op zowel een kinaseremmer (ibrutinib, idelalisib) als venetoclax (SORT C)
5. Een patiënt met een klonaal gerelateerde Richterse transformatie naar DLBCL (SORT C)

*Een lage kans op 2-jaar Non-relapse mortality (NRM): factoren die dit beïnvloeden zijn hogere leeftijd, slechte ‘WHO performance’-score, geen 10/10 HLA-gematchte donor en vrouwelijke donor voor mannelijke patiënt en comorbiditeit

Expert opinion werkgroep ten aanzien van timing alloSCT: alloSCT kan ook later in het behandeltraject overwogen worden, waarbij de kans op het verkrijgen van een remissie vòòr alloSCT en de effectiviteit van alloSCT lager wordt ingeschat.

Onderbouwing

Achtergrond-informatie behandeling met allogene stamceltransplantatie (alloSCT)^4,23,24

AlloSCT dient te worden overwogen in de volgende gevallen: (1): patiënten die refractair zijn op chemo-immunotherapie én op een kinaseremmer of venetoclax , met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie, en nu responsief op een kinaseremmer of venetoclax, (2): patiënten die refractair zijn op chemo-immunotherapie en op een kinaseremmer of venetoclax met een lage kans op 2-jaar NRM, (3): patiënten die refractair zijn op een kinaseremmer of venetoclax met een lage kans op 2-jaar NRM, (4): patiënten die zowel refractair zijn op een kinaseremmer en op venetoclax en (5): patiënten een met een Richterse transformatie die klonaal gerelateerd is aan CLL. In het tweede en derde geval dient een alloSCT overwogen te worden en besproken te worden met de patiënt als een curatieve optie indien het risico op NRM laag is. Richterse transformatie, transformatie van CLL naar diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), heeft een slechte prognose, te meer als DLBCL klonaal gerelateerd is aan de CLL. Daarom is het belangrijk om de klonale relatie tussen DLBCL en CLL te onderzoeken middels IGHV sequencing. Behandeling bestaat uit chemotherapie middels R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine en prednison) gevolgd door een alloSCT in geval van een klonaal gerelateerde DLBCL uit CLL. Als DLBCL niet klonaal gerelateerd is aan CLL, dient de ziekte als de novo DLBCL behandeld te worden. Transformatie van CLL naar Hodgkin is een andere entiteit met een veel betere prognose en dient behandeld te worden als een de novo Hodgkin.

Expert opinion werkgroep voor indicatie alloSCT bij patiënten zonder 17p-deletie en TP53-mutatie met een recidief na ibrutinib of venetoclax-gebaseerde therapie in de eerste lijn. Er worden (nu in studieverband en binnenkort buiten studieverband) steeds meer patiënten zonder 17p-deletie of TP53-mutatie in de eerste lijn behandeld met een kinase remmer of venetoclax. Het is bij deze groep patiënten onbekend of zij eventueel nog gevoelig zijn voor chemo-immunotherapie. Als deze patiënten refractair zijn op of intolerant voor een kinaseremmer of venetoclax dient opnieuw de gevoeligheid voor chemotherapie (17p-deletie/TP53-mutatie) te worden bepaald. Zijn deze afwijkingen niet aanwezig en zijn er daarnaast geen ongunstige kenmerken (zoals een complex karyotype), dan moet er van uit worden gegaan dat zij in theorie nog chemotherapie-gevoelige ziekte hebben. Chemo-immunotherapie zou daarmee nog een optie kunnen zijn mochten zij falen op 2^e lijns behandeling met een kinase remmer of venetoclax (er zijn echter geen data die dit ondersteunen). Op basis van dit argument hebben zij dan nog geen indicatie voor een allogene stamceltransplantatie.

Expert opinion werkgroep voor inductie-therapie vooraf aan allogene stamceltransplantatie. Indien een allogene stamceltransplantatie overwogen wordt is het bereiken van partiële of complete remissie met een kinaseremmer of venetoclax aan te bevelen. Bij refractaire ziekte op zowel een kinaseremmer als venetoclax is R-DHAP een mogelijk effectieve inductie, deze is bij kinaseremmer en venetoclax naïve patiënten ook effectief bij patiënten met een 17p-deletie en/of TP53-mutatie. Bij kinaseremmer en/of venetoclax voorbehandelde patiënten is de effectiviteit van R-DHAP niet bekend. Een alternatieve mogelijkheid voor inductie is een schema volgens Castro met hoge dosis methylprednisolon in combinatie met rituximab.²⁵

Aanbevelingen

Venetoclax:

Tumorlyse-preventie bij venetoclax

• Bereken tumorlyse risico volgens tabel 7
• Neem voorzorgsmaatregelen ter preventie van tumorlyse volgens tabel 8
• Volg dosis opbouw in dosering van venetoclax volgens tabel 6
• Waarborg controle van laboratorium uitslagen volgens tabel 8 (SORT B)

Neutropenie bij venetoclax:

• Stop venetoclax of G-CSF volgens figuur 1 (SORT C) 

Omgaan ten aanzien van CYP3A4 remmers en inductoren bij Venetoclax: (SORC C) 

• Absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4 remmers, zoals ketaconazol 
• Relatieve contra-indicatie voor CYP3A4 remmers, zoals verapamil, diltiazem, 
• amiodarone, voriconazol en itraconazol en P-glyco-proteinesubstraten zoals digoxine.  
• Overweeg dosisreductie van venetoclax bij vermoede toxicitieit van venetoclax 

BTKi (acalabrutinib/ibrutinib): 

Verhoogd bloedingsrisico bij BTKi:

• Absolute contra-indicatie voor BTKi indien gebruik van vitamine-K-antagonist of DOAC in combinatie met een trombocytenaggregatieremmer of indien dubbele trombocytenaggregatieremmers
• Switch bij voorkeur vitamine-K-antagonisten naar een DOAC
• Staak BTKi, 3-7 dagen, rondom invasieve ingrepen
• Staak BTKi bij een ernstige bloeding en dien trombocytentransfusie toe
• BTKi dient afgebouwd te worden bij patiënten die recent gestart zijn (<6 maanden na start), om flare-up van CLL te voorkomen (SORT C)

Atriumfibrilleren bij BTKi :

• BTKi kan gecontinueerd worden bij atriumfibrilleren
• Gebruik bij voorkeur een bèta-blokker als anti-arrythmica (gezien interactie van andere arrythmica en BTKi)
• Start bij voorkeur een DOAC als antistolling noodzakelijk is (SORT C)

Hypertensie bij BTKi :

• Controleer bij elk polibezoek de bloeddruk en behandel zo nodig met een anti-hypertensivum                                                                      (SORT C)

Omgaan ten aanzien van CYP3A4 remmers en inductoren bij BTKi

• Absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4 remmers, zoals ketaconazol
• Relatieve contra-indicatie voor CYP3A4 remmers, zoals verapamil, diltiazem, amiodarone, voriconazol, itraconazol en P-glyco-proteinesubstraten zoals digoxine Overweeg dosisreductie van BTKi (SORT C)

Infecties bij BTKi:

• Overweeg tijdens een ernstige infectie BTKi tijdelijk te staken (pas op voor flare-up bij recent starten van BTKi, zie hierboven (SORT C)

PI3Ki (Idelalisib en duvelisib): 

Diarree en pneumonitis bij PI3Ki:

• Staak PI3Ki bij gr 1-2 diarree, die langer dan 3 dagen aanhoudt en bij gr 3-4 diarree.
• Staak PI3Ki zo nodig bij longklachten en hoge resolutie CT afwijkingen niet passend bij lobaire pneumonie.²⁶
• Dien zo nodig corticosteroïden toe. (SORT C)

Transaminitis bij idelalisib:

• Monitor frequent ASAT en ALAT, met name in de 1^e  3 maanden
• Staak zo nodig PI3Ki of dien corticosteroïden toe.²⁶ (SORT C)

Algemeen:

Infectie-preventie:

• PJP profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg, tot 6 maanden na FCR, bendamustine-     rituximab en idelalisib-rituximab en duvelisib 
• Herpesprofylaxe op indicatie volgens lokale protocol
• Geen standaard PJP-, herpes- en anti-schimmel profylaxe bij BTKi en venetoclax
• Monitoring CMV-infectie bij PI3Ki, bijvoorbeeld 1x per maand (SORT C)

Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na FCR (SORT C)

Tabel 7: berekening tumorlyse risico bij venetoclax

 Tabel 8: voorzorgsmaatregelen ter preventie van tumorlyse bij venetoclax

*gedurende de gehele ramp-up periode.

**allopurinol moet niet worden gegeven op dagen van rasburicase.

***De volgende laboratoriumbepalingen dienen bepaald te worden: vòòr start van elke ophoging in dosering: hemoglobine, leukocyten, lymfocyten, trombocyten, natrium, kalium, calcium, albumine, fosfaat, urinezuur, kreatinine en LDH. 6 tot 8 uur (én 24 uur) na elke 1^e gift van opgehoogde dosering: kalium, calcium, fosfaat, urinezuur en kreatinine

Figuur 1: G-CSF of tijdelijk staken venetoclax indien neutropenie bij venetoclax

Onderbouwing

Achtergrond-informatie maatregelen ter preventie en/of behandeling van bijwerkingen

Venetoclax. Venetoclax geeft een verhoogd risico op tumorlysis syndroom, daarom is een speciaal opbouwschema en maatregelen ter voorkoming van tumorlysis syndroom noodzakelijk. Vanwege de hogere kans op tumorlyse en omdat ventoclax niet getest is bij nierfunctiestoornissen met een klaring < 30 ml/min geldt een relatieve contra-indicatie voor venetoclax. Neutropenie treedt vaak op, wat overigens meestal niet gepaard gaat met neutropene koorts. G-CSF, pegfilgrastim of filgrastim, of tijdelijk staken venetoclax (1 week) wordt geadviseerd in geval van neutropenie volgens figuur 1. Meestal volstaat pegfilgrastim 6 mg 1 keer per 4 weken of filgrastim 5 mg/kg 1-2x per week. 

BTKi (Acalabrutinib en Ibrutinib). Ibrutinib geeft een verhoogde kans op ecchymoses en hematomen, de kans op ernstige bloedingen is echter klein. Vanwege het gebrek aan ervaring met vitamine-K-antagonisten is het advies om bij voorkeur te switchen naar een DOAC indien mogelijk. Er geldt geen absolute contra-indicatie voor ibrutinib bij gelijktijdig gebruik van vitamine-K-antagonisten of een DOAC, maar voorzichtigheid is geboden als er een alternatieve behandeling beschikbaar is. Gezien het verhoogde risico op bloedingen, bij het gebruik van zowel een vitamine-K-antagonist of een DOAC in combinatie met een tromocytenaggregatieremmer en bij het gebruik van dubbele trombocytenaggregatieremmers is dit een contra-indicatie voor ibrutinib. Verder is het advies om ibrutinib, 3-7 dagen te staken rondom invasieve ingrepen. Het onderbreken van de behandeling voor 8-14 dagen lijkt veilig en beïnvloedt de PFS niet. Ibrutinib geeft een hogere kans op atriumfibrilleren, reeds bekend atriumfibrilleren is echter geen contra-indicatie voor ibrutinib, maar voorzichtigheid is geboden, temeer als er een alternatieve behandeling is.Alhoewel er geen overtuigend bewijs is wordt ook voorzichtigheid geboden in geval van het bestaan van andere cardiale arrhythmieën en/of bij significante cardiovasculaire comorbiditeit. Indien er een alternatieve anti-CLL therapie beschikbaar is, wordt deze geadviseerd. Ibrutinib geeft een verhoogde kans op infecties, met name opportunistische infecties zoals aspergillus. PJP-profylaxe wordt niet standaard geadviseerd, omdat het absolute risico laag is. maar alertheid op  (opportunistische) infecties is nodig. Overweeg tijdens een ernstige infectie ibrutinib tijdelijk te staken. Acalabrutinib is ook een BTKi en geeft dezelfde bijwerkingen als ibrutinib, alhoewel het een iets gunstiger bijwerkingenprofiel lijkt te hebben. Voorzorgsmaatregelen en adviezen die voor ibrutinib gelden, gelden ook voor acalabrutinib. 

Idelalisib. Idelalisib geeft meer toxiciteit dan ibrutinib en venetoclax. Dit betreft met name hepatitis en diarree. Bij idelalisib is er een verhoogde kans op ernstige infecties waaronder PJP- en CMV- reactivatie, en dient PJP profylaxe te worden voorgeschreven. Ook komen colitis, pneumonitis, transaminitis en huidtoxiciteit vaak voor. Management hiervan is elders beschreven.^26,32 Door de bijwerkingen is dit middel alleen geïndiceerd wanneer er een contra-indicatie is voor ibrutinib en venetoclax. Duvelisib is ook een PI3Ki en derhalve is het aannemelijk dat het hetzelfde bijwerkingenprofiel heeft als idelalisib. 

Expert opinion ten aanzien van onderbreken ibrutinib. Indien ibrutinib onderbroken dient te worden, dient ibrutinib afgebouwd te worden bij patiënten die recent gestart zijn (<6 maanden na start), om flare-up van CLL te voorkomen (bij gebruik korter dan 6 maanden).

Expert opinion ten aanzien van gebruik CYP3A4 remmers bij ibrutinib en venetoclax. Ibrutinib en venetoclax worden gemetaboliseerd door CYP3A, daarom is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van CYP3A4 remmers of inductoren, zoals bijvoorbeeld anti-aritmica (verapamil, diltiazem en amiodarone), anti-hypertensiva, of bepaalde antibiotica en/of anti-schimmel middelen. Voorzichtigheid is ook geboden met P-glycoproteine-substraten, zoals digoxine (zie voor aanbevelingen FK kompas). Indien het noodzakelijk is om een anti-arrhythmicum voor te schrijven, zoals verapamil, diltiazem of amiodarone, of anti-schimmel-middelen, zoals voriconazol en itraconazol, overweeg verlaging van de dosering ibrutinib bij vermoede toxiciteit van ibrutinib. Doe dit indien mogelijk op geleide van bepaling van spiegels van ibrutinib. Farmacokinetische studies laten zien dat bij gelijktijdig gebruik van deze CYP3A4 remmers een reductie van ibrutinib naar 1 dd 140 mg een therapeutische spiegel van ibrutinib geeft.^28,29 Er is een absolute contra-indicatie voor sterke CYP3A4 remmers bij gebruik van ibrutinib en venetoclax, zoals ketaconazol.

Expert opinion ten aanzien van verlaging van dosering bij ibrutinib Er zijn data die laten zien dat verlaagde dosering van ibrutinib (280 mg of 140 mg) gepaard gaat met gelijke effectiviteit en mindere toxiciteit, verlaging van dosering kan daarom overwogen worden bij toxiciteit. Wel moet hierbij vermeld worden, dat dit niet uitgebreid onderzocht is. De grootste studie van Mato et al betreft een retrospectieve studie van 37 CLL patiënten met gereduceerde dosis ibrutinib die werd vergeleken met 160 CLL patiënten met normale dosis ibrutinib. Dit betreft een studie met beperkte follow-up van gemiddeld 2 jaar.³⁰ Daarnaast laat Chen et al, prospectief onderzoek zien van 11 CLL patiënten met gereduceerde dosis ibrutinib met een follow-up van 1 jaar.³¹

Aanbevelingen

Warmte auto-immuun anemie of trombocytopenie:

• Prednison 1 mg/kg                                                                                      
• Indien geen respons op prednison: Rituximab 4 x 375 mg/m² a 1 week (alternatief         splenectomie) (SORT C)
• Indien geen respons op rituximab: CLL-behandeling (alternatief splenectomie) (SORT C)

Koude antistoffen hemolytische anemie:

• Rituximab 4 x 375 mg/m² a 1 week (SORT C)
• Indien geen respons op Rituximab: CLL-behandeling (SORT C)

Immuun cytopenie na purine-analogen:

• Staken purine-analogen, start prednison 1 mg/kg (SORT C)
• Indien geen verbetering: overweeg ciclosporine toevoegen (SORT C)

Recidiverende luchtweg infecties

• Bij recidiverende infecties wordt naast diagnostiek antibiotica on demand aanbevolen. In het geval van ≥ 3 infecties per jaar is profylactisch antibiotica aangewezen: cotrimoxazol 1 dd 960 mg, azitromycine 3 keer per week 250mg of doxycycline 1 dd 100 mg (figuur 3) (SORT A)                                                       

Hypogammaglobulinemie:

• Overweeg immunoglobuline suppletie bij:
  • hypogammaglobulinemie en recidiverende infecties ≥ 3x per jaar ondanks profylactische antibiotica (figuur 3).
  • hypogammaglobulinemie en complicaties van recidiverende infecties zoals longschade (bronchiëctasieën) (SORT B)
• Dosering immuunglobulines: 100mg/kg/week of 200-400mg/kg per 3-4 weken. i.v. toediening of subcutane toediening is mogelijk. Streef een dalspiegel in geval van recidiverende infecties > 6 g/L of bij aanhoudende infecties en/of bij structurele schade (bronchiëctasieën) > 8 g/L. (SORT C)
• Therapie evaluatie: Het effect van Immuunglobuline suppletie na 6 maanden tot 1 jaar evalueren. Indien de infecties onder controle zijn kan een dosisverlaging of op proef staken overwogen worden. Bij patiënten met complicaties is levenslange immuunglobuline suppletie geïndiceerd (SORT C)           

Vaccinaties:

• Zie voor aanbevolen vaccinaties, richtlijn RIVM²⁴ (SORT C)

Symptomatische lymfadenopathie bij patiënt met contra-indicatie voor systemische therapie:

• Radiotherapie 2×2 Gy (SORT C)

Figuur 3: stappenplan behandeling recidiverende infecties

Onderbouwing

Achtergrond-informatie complicaties⁴

Immunoglobuline suppletie heeft geen invloed op de overleving en moet alleen overwogen worden bij patiënten met recidiverende infecties en een hypogammaglobulinemie of patiënt met complicaties van de recidiverende infecties zoals longschade (bronchiëctasieën).³³ Pneumococcen-vaccinatie en jaarlijkse griep-vaccinatie wordt aanbevolen bij vroeg stadium CLL.³⁴

Wanneer lymfadenopathie grote klachten geeft bij patiënten met een contra-indicatie voor chemo-immunotherapie of kinaseremmers kan lage dosis radiotherapie palliatie geven.

Expert opinion CLL werkgroep ten aanzien van immunoglobuline suppletie. Een klinisch relevante hypogammaglobulinemie is in de praktijk veelal een totaal IgG ≤ 5 g/L. Bij suppletie dienen de volgende streefwaardes minimaal bereikt te worden: IgG dalspiegel > 6 g/L en in geval van aanhoudende infecties of structurele schade  > 8 g/L. Op basis van extrapolatie van data van primaire immuundeficiënties zou een IgG dalspiegel van > 8 g/L optimaal zijn, maar hiervoor is geen direct bewijs bij CLL patiënten.

Aanbevelingen bij wait and see

Anamnese: niveau van functioneren (‘WHO performance’-score), koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.                                                                                   

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt     

Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie                            

Aanbevelingen tijdens behandeling

Anamnese: niveau van functioneren (‘WHO performance’-score), koorts, gewichtsverlies, nachtzweten en infecties.                                                                                    

Lichamelijk onderzoek: vastleggen van grootte van lymfklieren, lever en milt     

Bloedonderzoek: Hb, leukocyten, trombocyten, leukocytendifferentiatie                            

Beenmergonderzoek: Indien cytopenie of indien consequenties bij complete remissie of minimale rest ziekte (zoals in studies)                                                                                           

Beeldvorming: CT hals, thorax, abdomen volgens Cheson criteria beoordelen (achterwegen laten indien geen consequenties)                                                                                                         (SORT C)

Onderbouwing

Achtergrond-informatie follow-up en responsbeoordeling^1,4

Alle patiënten dienen levenslang follow-up te krijgen. Bij asymptomatische patiënten dient een bloedonderzoek en lichamelijk onderzoek te gebeuren elke 3-12 maanden afhankelijk van de dynamiek van de ziekte. CLL patiënten hebben een verhoogde risico op het ontwikkelen van secundaire maligniteiten. CT hals, thorax, abdomen maakt nauwkeurige respons-evaluatie mogelijk en moet beoordeeld worden volgens de Cheson-criteria.

Expert opinion ten aanzien van follow-up. Eventueel kan patiënt met een rustige, stabiele CLL, met goede adviezen worden terugverwezen naar de huisarts voor follow-up. 

Tabel 9: respons¹