Aanbevelingen

• Anamnese met aandacht voor algemene klachten, constitutionele symptomen (bij voorkeur metgebruik van Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijst; Tabel 1), bloedingsneiging en cardiovasculaire risico
• Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, miltgrootte
• Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH,urinezuur, ferritine, CRP, glucose, cholesterol/triglyceriden
• Mutatie bepaling: JAK2V617F, BCR-ABL1mutatie (ter uitsluiting CML) en bij een negatievetestuitslag CALR en MPL mutatie (eventueel bepalingen tegelijkertijd, afhankelijk van werkwijzemoleculair laboratorium)
• Beenmergbiopt
• Op indicatie:
  • Echo milt bij twijfel over splenomegalie
  • In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aaningrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (verstoorde ratio <0.7)
  • Cytogenetisch onderzoek (bijvoorbeeld ter uitsluiting MDS) indien geen mutaties aangetoond

Tabel 1- MPN-SAF vragenlijst

Tabel 2: Diagnostische criteria WHO 2016^{Arber 2016}

Onderbouwing

Om de diagnose volgens WHO criteria te stellen is onderzoek van bloedbeeld en moleculair onderzoek noodzakelijk in combinatie met een beenmergonderzoek (Tabel 2). Hiermee kan een onderscheidgemaakt worden tussen ET en (pre-)fibotische myelofibrose.^{Arber 2016} Indien er bij bloedonderzoek aleen moleculaire driver mutatie (JAK2, CALR, MPL mutatie) gevonden is en er is een geïsoleerdetrombocytose zonder indicatie voor het starten van cytoreductieve therapie, kan overwogen worden het beenmergonderzoek uit te stellen.

Aangezien het risico op trombotische complicaties bij ET mede afhankelijk is van cardiovasculairerisicofactoren dienen deze bij diagnose bepaald te worden.^Barbui2018 Indien er een indicatie is voor het starten van cardiovasculair risico management programma kan dat ook via de huisarts plaatsvinden. Verworven von Willebrand ziekte type II (VvWD) kan voorkomen bij extreme trombocytose maar ook bij lagere trombocyten aantallen, waarbij een verminderde ratio (<0,7) van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen het meest voorspellend is.^{Tiede 2011} De werkgroep adviseert daarom in geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien er ingrepen met hoog bloedingsrisico verricht gaan worden VvWD uit te sluiten. De ristocetine activiteit normaliseert indien trombocytengetal wordt teruggebracht.

Ook patiënten met ET hebben vaak klachten die de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden. Dit kan bij diagnose en follow-up vastgelegd worden met de MPN-SAF vragenlijst.^{Emanuel 2012}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de World HealthOrganisation (WHO) classificatie, de Europese richtlijn (ELN) aangevuld met literatuur op basis vanexpertise van de richtlijnwerkgroep.

Referenties

• Arber 2016
• Barbui 2018
• Tiede 2011
• Emanuel 2012

Aanbevelingen

• Inschatten risico op thrombo-embolische complicaties op basis van IPSET criteria (tabel 2) (SORT B)

Tabel 3: IPSET criteria voor trombose risico ^Barbui2012 

Onderbouwing

Patiënten met ET hebben een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolische complicaties,veroorzaakt door meerdere factoren. Dit kan ingeschat worden met de IPSET criteria, waarbij ook deklassieke cardiovasculaire risicofactoren zoals roken, hypertensie, hypercholesterolemie en diabetesmellitus worden meegewogen (Tabel  3).^{Barbui 2012} Deze risico inschatting is met name behulpzaamindien er een afweging gemaakt moet worden tussen wel of niet starten van trombocyten aggregatieremming bij laag risico patiënten.

Aangezien het trombose risico met de leeftijd toeneemt, is de werkgroep, conform de ELN criteria, van mening dat alle patiënten ouder dan 60 jaar ongeacht de IPSET score  behandeld moetenworden met trombocyten aggregatie remming en cytoreductieve therapie.^{Barbui 2018}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn.

Referentie

• Barbui 2012, 2018

Aanbevelingen

• Alle patiënten met ET tenzij bloedingsneiging of VvWD: (SORT A)
  • acetylsalicylzuur 80mg/carbasalaatcalcium 100mg per
  • Indien er sprake is van klinische bloedingsneiging en/of VvWD (ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen <0,7) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden. (SORT A)
  • overwogen kan worden, voor een beter antitrombotisch effect, te kiezen voor een avond dosering i.p.v. een ochtend dosering (SORT C)
• Op indicatie: (SORT C)
• • indien patiënt <60 jaar en 0 punten bij IPSET, overweeg geen trombocytenaggregatieremming

Onderbouwing

Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties is trombocyten aggregatieremming (TAR) in principe bij alle patiënten geïndiceerd. ^{Barbui 2018} Indien er sprake is van klinische  bloedingsneiging en/of VvWD (ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen  <0,7) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden.  In geval van VvWD en een ristocetine activiteit <0,35% is adviseert de werkgroep om trombocyten aggregatie remming te staken en te hervatten na effectieve cytoreductieve therapie. Indien patiënt om andere redenen een verhoogd risico op bloedingen heeft, moet dit worden afgewogen tegen het risico op trombose. Hierbij kan de IPSET criteria voor trombose risico (tabel 2) behulpzaam zijn. Bij patiënten een laag trombose risico hebben vanwege jonge leeftijd, zonder cardiovasculaire risicofactoren en zonder JAK2V617F mutatie kan overwogen worden geen trombocyten aggregatieremming te starten.^Barbui2018 In een retrospectieve studie bij patiënten met CALR mutatie bleek een hogere incidentie op bloedingen en geen effect op trombose.^{Alvarez-Larrán 2016}

Beperkte data verkregen via een studie bij patiënten met essentiële trombocytose (ET) laten zien dat  tweemaal daags doseren van TAR effectiever kan zijn in vergelijking met eenmaal daags doseren. ^Rocca2020 Meerdaags doseren kan echter wel leiden tot meer bijwerkingen. De werkgroep adviseert om deze reden om vooralsnog niet om standaard tot een tweemaal daagse doseringsregime over te gaan. Daarnaast zijn er beperkte data die laten zien dat een avond dosering van TAR effectiever kan zijn dan een ochtend dosering. Deze data zijn gebaseerd op in vitro onderzoek verricht bij gezonde vrijwilligers (n=12) zonder klinische eindpunten. ^Racca2019 Op grond van deze data is de werkgroep van mening dat overwogen kan worden een avond dosering te adviseren in plaats van een ochtend dosering.

Bij patiënten met een indicatie voor clopidogrel moet een inschatting gemaakt worden ofdubbeltherapie met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium opweegt tegen het bloedingsrisico vandeze combinatie. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over clopidogrel monotherapie bij ET.

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn,de referentielijst van deze richtlijn en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referenties

• Barbui 2018
• Alvarez-Larrán 2016
• Rocca 2020
• Racca 2019

Aanbevelingen

• Indicaties voor start cytoreductieve therapie en behandeldoel:
  • Leeftijd >60 jaar, streef trombocyten waarde <400 x10⁹/l (SORT B)
  • (doorgemaakt) trombo-embolische complicatie, streef trombocyten waarde <400 x10⁹/l (SORT B)
  • Trombocyten >1500 x10⁹/l of VvWD, streef verlagen trombocyten en/of remissie VvWD (SORT C)
  • Symptomatische splenomegalie, streef verminderen klachten splenomegalie (SORT C)
  • ET gerelateerde symptomen die niet verbeteren na start trombocytenaggregatieremming (SORT C)

Onderbouwing

Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dat afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en zijn voorgeschiedenis, is het advies te starten met cytoreductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door bereiken van normale aantal trombocyten.^Barbui2016 Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met trombocyten >1500 x10⁹/l of VvWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van trombocyten aantal niet per se noodzakelijk, zolang er complete remissie is van VvWD. Indien alleen trombocytose gerelateerde symptomen de reden zijn om te starten met therapie kan de laagst effectieve dosering cytoreductie gegeven worden.  Indien er sprake is van splenomegalie bij ET bestaat een grote kans dat er overgang is naar post-ET myelofibrose en wordt BM biopt aanbevolen.

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn enexpertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Barbui 2018

Aanbevelingen

• 1^e lijn: (SORT B)
  • Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal
  • Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
• 2^e lijn:
  • Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal (SORT C)
  • Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week s.c.(SORT C)
  • Anagrelide, start dosering 2dd 0,5mg, ieder week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocyten aantal. Maximale dosis 10 mg/dag en 2 mg/gift (SORT C)
  • Combinatie van behandelingen
  • Busulfan of melfalan, waarbij rekening gehouden moet worden met leukemogene effecten (bij voorkeur niet bij jongere patiënten toepassen)

Onderbouwing

Hydroxycarbamide en gepegyleerd interferon α worden beschouwd gelijkwaardige 1^e lijns behandelopties.^Barbui2018 Recente data in PV suggereren dat interferon een “disease modifying effect” heeft na langdurig gebruik, lopende studies bij ET met ropegintron alfa-2b zullen hierop een antwoord geven.^{Gisslinger 2015} Naar verwachting zal in de loop van 2022 ropeginterferon alfa-2b in Nederland beschikbaar komen. Dit middel is echter niet voor de behandeling van ET geregistreerd.

De keus voor 1 van middelen hydroxycarbamide en gepegyleerd interferon α is dus sterk afhankelijk van individuele patiënt factoren en wensen en       dient door de behandelaar samen met de patiënt genomen te worden. Gezien het bijwerkingen profiel van gepegyleerd interferon α 2a kan een startdosering van 45 microgram/week s.c. verkozen worden boven een hogere startdosering. Indien patiënt intolerant is of onvoldoende respons heeft op behandeling is er uitgebreide keuze aan 2^e lijnsbehandelmogelijkheden. Anagrelide is een goede 2^e lijns mogelijkheid voor patiënten die zowel ophydroxycarbamide als gepegyleerd interferon α onvoldoende respons hebben of de noodzakelijkedosering niet verdragen.^Barbui2018 Ruxolitinib is niet geregistreerd voor ET en er zijn onvoldoende gegevens om off-label gebruik te adviseren. Een gerandomiseerde fase 2 studie liet bijvoorbeeld geen voordeel zien van het gebruik van ruxolitinib versus best-available-therapie in de 2^e lijn.^{Harrison CN}

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijnen expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referentie

• Barbui 2018
• Harrison 2017

Aanbevelingen (SORT C)

• Behandeling indien geen risicofactoren (zie tabel 4):
  • Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
  • Profylactische dosering laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) in het kraambed
  • Indien stijging trombocyten aantal>1000 x109/l start gepegyleerd interferon α
• Behandeling bij risicofactor trombocyten >1000 x 109/l (zie tabel 4):
  • Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/ dag
  • Start gepegyleerd interferon α, streef naar trombocyten <400 x109/l
  • Profylactische dosering LMWH in het kraambed
• Behandeling bij andere risicofactor dan trombocytose (zie tabel 4):
  • Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
  • Start gepegyleerd interferon α, streef naar trombocyten <400 x10⁹/l
  • LMWH gedurende gehele zwangerschap en het kraambed. Therapeutische dosering LMWH indien behandeling met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap, anders profylactische dosering LMWH.

Tabel 4: risicofactoren bij zwangerschap

Onderbouwing

Zwangere patiënten met myeloproliferatieve ziektes hebben meer risico op het krijgen van complicaties van zowel moeder als kind. Het risico hierop kan ingeschat worden op basis van klassieke risicofactoren bij ET (zoals trombose, bloeding en trombocytose) en zwangerschapspecifieke risicofactoren.^{Harrison 2011} (zie Tabel 4) Behandeling is erop gericht het risico te verkleinen door middel van geneesmiddelen die veilig geacht worden in de zwangerschap. In het kraambed dient tromboseprofylaxe gegeven te worden.

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van een expert opinionartikel over dit onderwerp.

Referentie

• Harrison 2011

Aanbeveling

• Cytoreductieve therapie indien trombocyten >450 x 10⁹/l en streef bij behandeling naar trombocyten aantal <400 x10⁹/l (SORT B)
• Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie) (SORT C)
• Overweeg trombocyten aggregatieremming naast therapeutische antistolling indien recidief trombose onder adequate antistolling en een laag bloedingsrisico (SORT C)
• DOACs in combinatie met cytoreductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere type van antistolling in combinatie met cytoreductieve therapie (SORT C)

Onderbouwing

Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen(portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolgvan varices veroorzaken. Indien er sprake is van ET volgens de WHO criteria is er een indicatie voorcytoreductieve therapie op basis van het optreden van een trombo-embolische complicatie.^{Barbui 2018}In principe is er bij alle patiënten een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dientafgewogen te worden tegen het risico op bloedingen.^{Riva 2012} Er zijn onvoldoende gegevensbeschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kanvergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden in geval van een recidief trombose onder adequate behandelingen afwezigheid van risicofactoren voor bloeding.

Ten aanzien van het gebruik van DOACs i.p.v. vitamine K antagonisten of LMWH kan het volgende gesteld worden: een systematisch review laat zien dat DOAC in combinatie met cytoreductieve therapie het recidief trombose risico na trombose eveneens verlaagd. Een duidelijke voorkeur voor het type antistolling is dan ook niet te geven en hangt mede af van individuele patiënt factoren. ^Hamulyak2020

Zoekverantwoording

Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn,een expert opinion artikel over dit onderwerp en expertise van de richtlijnwerkgroep.

Referenties

• Barbui 2018
• Riva 2012
• Hamulyak 2020