Richtlijninformatie
Verantwoording
Essentiele trombocytose (ET) behoort samen met polycythemia vera (PV) en primaire myelofibrose(PMF) tot de Philadelphia chromosoom-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen (MPN). Het is een relatief zeldzame aandoening met een geschatte incidentie van 0,2-2,3 per 100.000 inwoners per jaar. De ziekte manifesteert zich meestal in patiënten tussen 50-60 jaar, iets meer bij vrouwen dan bij mannen. Bij 50-60% van de ET patiënten kan een JAK2 V617F mutatie aangetoond worden, bij 30% een CALR mutatie en bij 3% een MPL mutatie. Ongeveer 12% van de patiënten heeft geen van deze 3mutaties (tripel negatief). Swerdlow 2017 De richtlijn is reeds eerder geactualiseerd vanwege herziening van de diagnostische criteria in 2016.Arber 2016 Recent zijn de richtlijnen van European Leukemia Net (ELN) consortium herzien.Barbui 2018 De huidige conceptrichtlijn is grotendeels gebaseerd op deze aanbevelingen.
Deze richtlijn is bedoeld ter optimalisering van de diagnostiek, behandeling en poliklinisch vervolgvan ET toepasbaar in alle Nederlandse ziekenhuizen (geen echelonering van toepassing).
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling enbegeleiding van patiënten met ET, zoals internist-hematologen, internist-oncologen, internisten, etc.
Richtlijncommissie
- dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist
- dr. S. Kersting, internist-hematoloog
- dr. R. Raymakers, internist-hematoloog
- dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog
- dr. M.A. de Witte, internist-hematoloog
- dr. M. Wondergem, internist-hematoloog
De richtlijn werd beoordeeld en becommentarieerd door de navolgende leden van de werkgroep:
- dr. E. Ammatuna, internist-hematoloog
- drs. F. Baboe, internist-hematoloog
- dr. P. van Balen, internist-hematoloog
- dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog
- prof. dr. N.M.A. Blijlevens, internist-hematoloog
- dr. R.S. Boersma, internist-hematoloog
- dr. Y. Bilgin, internist-hematoloog
- dr. A.H.E. Herbers, internist-hematoloog
- drs. F. C. J. I. Heubel-Moenen, internist-hematoloog
- dr. M. Hoogendoorn, internist-hematoloog
- dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog
- dr. S.K. Klein, internist-hematoloog
- dr. K.H. Lam, patholoog
- dr. M.N. Lauw, internist-hematoloog
- dr. V. Novotny, internist-hematoloog
- dr. M.A.E. Rab, AIOs interne geneeskunde
- dr. N. Rayman, internist-hematoloog
- dr. B. van der Reijden, moleculair bioloog
- drs. B. Santbergen, internist-hematoloog
- prof. dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog
- dr. T.J.F. Snijders, internist-hematoloog
- dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog
- dr. N. Thielen, internist-hematoloog
- drs. N. Tiren, internist-hematoloog
- dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog
- drs. T. de Waal, internist-hematoloog
- dr. P. Westerweel, internist-hematoloog
- prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog
Totstandkoming
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 de richtlijnwerkgroep MPN van de CML/MPNwerkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MPN.. Het betreft hierbij een aanpassing/actualisatie van de reedsbestaande richtlijn uit 2018.
Op voorstel van de richtlijnbeheerder dr. P.A.W. te Boekhorst heeft de richtlijnwerkgroep deconceptrichtlijnen per e-mail en fysieke bijeenkomsten becommentarieerd en aangepast. Deuitgangsvragen werden hierbij besproken en aanbevelingen gemaakt.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Procedure voor commentaar en autorisatie
Een conceptversie van de richtlijn werd op 28-01-2022 voor commentaar aangeboden aan de leden van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). Commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de richtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Er is door de leden van de NVvH wel gebruik gemaakt van de commentaarronde. De richtlijn werd op 01-05-2022 door de HOVON-CML/MPN-werkgroep inhoudelijk vastgesteld en ter autorisatie gestuurd naar de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). Het bestuur van de NVvH heeft de richtlijn op 08-06-2022 geautoriseerd.
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijkrekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van deaanbevelingen.
Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder deprofessionals van de bij de totstandkoming van deze richtlijn betrokken organisatie(s):
- Per mail naar de leden van de NVvH
- Plaatsing van de richtlijn op de websites van Stichting HOVON (www.hovon.nl) en de NVvH(www.hematologienederland.nl)
- Een publicatie in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie
De leden van de richtlijncommissie hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn en hebben belangenverklaringen [zie bijlage – Code KNAW/KNMG] ingevuld waarbij is aangegeven welke betrekkingen zij onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties ofinstellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan kunt u bij hetsecretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie opvragen.
|
Belangen |
dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist |
Novartis, Celgene (sprekersgeld), Abbvie (internationale adviesraad) KWF (onderzoeksgeld) |
dr. S. Kersting, internist-hematoloog |
Geen |
dr. R. Raymakers, internist-hematoloog |
Geen |
dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog |
Onderzoeksgeld: Bristol Myers Squibb, Novartis, Abbvie, ZonMW, KWF |
dr. M.A. de Witte, internist-hematoloog |
Geen |
dr. M. Wondergem, internist-hematoloog |
Novartis Steering Committee MPN Trial |
Kwaliteitsindicatoren
Diagnostiek
- Bij alle patiënten is tenminste moleculair onderzoek (JAK2, CALR, MPL mutatie) of eenbeenmergonderzoek verricht
- Bij patiënten met een bloedingsneiging is onderzoek verricht naar VvWD
Behandeling
- Bij alle patiënten wordt behandeling met trombocyten aggregatieremmers overwogen
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast wordt er eentoelichting op de richtlijn aangeboden aan het Nederlands tijdschrift voor Hematologie. Ook is de richtlijn te downloaden vanaf de websites van de NVvH (www.hematologienederland.nl) en HOVON (www.hovon.nl).
De patiëntenorganisatie voor deze categorie patiënten is de MPN-stichting. Vertegenwoordigers van de MPN-stichting hebben zitting in de richtlijn werkgroep. Het bestuur is over de conceptrichtlijngeïnformeerd en in staat gesteld te reageren op de inhoud van deze richtlijn.
Samenvatting
Welk onderzoek is nodig bij de diagnose ET?
Aanbevelingen:
- Anamnese met aandacht voor algemene klachten, met name constitutionele symptomen (bijvoorkeur door gebruik van het Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijsten), bloedingsneiging en cardiovasculaire risico
- Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, miltgrootte
- Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH,urinezuur, ferritine, CRP, glucose, cholesterol/triglyceriden
- Mutatie bepaling: JAK2V617F, BCR-ABL1mutatie (ter uitsluiting CML) en bij een negatievetestuitslag CALR en MPL mutatie (eventueel bepalingen tegelijkertijd, afhankelijk van werkwijzemoleculair laboratorium)
- Beenmergbiopt
- Op indicatie:
- Echo milt bij twijfel over splenomegalie
- In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aaningrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II (VvWD) uit middelsbepaling van von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (ratio<0.7)
- Cytogenetisch onderzoek (bijvoorbeeld ter uitsluiting MDS) indien geen mutatiesaangetoond
Welke (prognostische) risico groepen kunnen worden onderscheiden bij ET?
Aanbevelingen:
- Inschatten risico op thrombo-embolische complicaties op basis van IPSET criteria (tabel 2)
Wanneer is gebruik van trombocyten aggregatieremming geïndiceerd bij ET?
Aanbevelingen:
- Alle patiënten met ET tenzij bloedingsneiging of VvWD
- Acetylsalicylzuur 80 mg/carbasalaatcalcium 100 mg per dag
- Indien er sprake is van klinische bloedingsneiging en/of VvWD (activiteit <30%) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden. (SORT A)
- overwogen kan worden te kiezen voor een avond dosering i.p.v. een ochtend dosering (SORT C)
- Op indicatie:
- indien patiënt <60 jaar en 0 punten bij IPSET, overweeg geen trombocytenaggregatieremming
Wanneer is gebruik van cytoreductieve therapie geïndiceerd bij ET en welk behandeldoel moet dan behaald worden?
Aanbevelingen:
- Indicaties voor start cytoreductieve therapie en behandeldoel:
- Leeftijd >60 jaar, streef trombocyten waarde <400 x109/l
- (doorgemaakt) trombo-embolische complicatie, streef trombocyten waarde <400 x109/l
- Trombocyten >1500 x109/l of VvWD, streef verlagen trombocyten en/of remissie VvWD
- Symptomatische splenomegalie, streef verminderen klachten
- ET gerelateerde symptomen die niet verbeteren na start trombocyten aggregatieremming, streef naar verminderen klachten
Welke cytoreductieve therapieën zijn geïndiceerd bij ET?
Aanbevelingen:
- 1e lijn:
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000 mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- 2e lijn:
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000 mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- Anagrelide, start dosering 2dd 0,5 mg, ieder week te verhogen met 0,5 mg/dag extra opgeleide van trombocyten Maximale dosis 10 mg/dag en 2,5 mg/gift.
- Combinatie van behandelingen
- Busulfan of melfalan, waarbij rekening gehouden moet worden met leukemogene effecten (bij voorkeur niet bij jongere patiënten toepassen)
Wat is het therapeutisch beleid bij zwangere met ET?
Aanbevelingen:
- Behandeling bij geen risicofactoren (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Profylactische dosering laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) in het kraambed
- Indien stijging trombocyten aantal >1000 x109/l start gepegyleerd interferon α
- Behandeling bij risicofactor trombocyten >1000 x 109/l (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Start gepegyleerd interferon α 2a, streef naar trombocyten <400 x109/l
- Profylactische dosering LMWH in het kraambed
- Behandeling bij andere risicofactor dan trombocytose (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Start gepegyleerd interferon α 2a, streef naar trombocyten <400 x109/l
- LMWH gedurende gehele zwangerschap en het kraambed. Therapeutische dosering LMWHindien behandeling met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap, andersprofylactische dosering
Wat is het beleid bij een splanchnicus trombose?
Aanbevelingen:
- Cytoreductieve therapie indien trombocyten >450 x109/l en streef bij behandeling naartrombocyten aantal <400 x109/l
- Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie)
- Overweeg trombocyten aggregatieremming naast therapeutische antistolling indien recidief trombose onder adequate antistolling en een laag bloedingsrisico DOACs in combinatie met cytoreductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere type van antistolling in combinatie met cytoreductieve therapie
- Welk onderzoek is nodig bij de diagnose ET?
- Welke (prognostische) risico groepen kunnen worden onderscheiden bij ET?
- Wanneer is gebruik van trombocyten aggregatieremming geïndiceerd bij ET?
- Wanneer is gebruik van cytoreductieve therapie geïndiceerd bij ET en welk behandeldoel moet dan behaald worden?
- Welke cytoreductieve therapieën zijn geïndiceerd bij ET?
- Wat is het therapeutisch beleid bij zwangere met ET?
- Wat is het beleid bij een splanchnicus trombose?
Diagnostiek
-
Aanbevelingen
- Anamnese met aandacht voor algemene klachten, constitutionele symptomen (bij voorkeur metgebruik van Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijst; Tabel 1), bloedingsneiging en cardiovasculaire risico
- Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, miltgrootte
- Bloedbeeld (inclusief leucocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH,urinezuur, ferritine, CRP, glucose, cholesterol/triglyceriden
- Mutatie bepaling: JAK2V617F, BCR-ABL1mutatie (ter uitsluiting CML) en bij een negatievetestuitslag CALR en MPL mutatie (eventueel bepalingen tegelijkertijd, afhankelijk van werkwijzemoleculair laboratorium)
- Beenmergbiopt
- Op indicatie:
- Echo milt bij twijfel over splenomegalie
- In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aaningrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (verstoorde ratio <0.7)
- Cytogenetisch onderzoek (bijvoorbeeld ter uitsluiting MDS) indien geen mutaties aangetoond
Tabel 2: Diagnostische criteria WHO 2016Arber 2016
Major criteria
- Trombocyten aantal ≥450 x109/l
- BM biopt met proliferatie van met name de megakaryocytaire reeks met toenamevan aantal van vergrote, rijpe megakaryocyten met hyperlobulaire nuclei. Geen significante toename of links verschuiving in de neutrofiele granulopoiese of erytropoiese en zeer zelden beperkte toename (graad 1) van reticuline vezels.
- Uitsluiten van BCR-ABL1+ CML, PV, PMF, MDS of andere myeloide maligniteiten volgens de WHO criteria
- Aanwezigheid van JAK2, CALR of MPL mutatie
Minor criterium
- Aanwezigheid van een clonale marker of afwezig zijn van reactieve trombocytose
Diagnose ET
- 4 major criteria
- 1e 3 major criteria en het minor criterium
Onderbouwing
Om de diagnose volgens WHO criteria te stellen is onderzoek van bloedbeeld en moleculair onderzoek noodzakelijk in combinatie met een beenmergonderzoek (Tabel 2). Hiermee kan een onderscheidgemaakt worden tussen ET en (pre-)fibotische myelofibrose.Arber 2016 Indien er bij bloedonderzoek aleen moleculaire driver mutatie (JAK2, CALR, MPL mutatie) gevonden is en er is een geïsoleerdetrombocytose zonder indicatie voor het starten van cytoreductieve therapie, kan overwogen worden het beenmergonderzoek uit te stellen.
Aangezien het risico op trombotische complicaties bij ET mede afhankelijk is van cardiovasculairerisicofactoren dienen deze bij diagnose bepaald te worden.Barbui2018 Indien er een indicatie is voor het starten van cardiovasculair risico management programma kan dat ook via de huisarts plaatsvinden. Verworven von Willebrand ziekte type II (VvWD) kan voorkomen bij extreme trombocytose maar ook bij lagere trombocyten aantallen, waarbij een verminderde ratio (<0,7) van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen het meest voorspellend is.Tiede 2011 De werkgroep adviseert daarom in geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien er ingrepen met hoog bloedingsrisico verricht gaan worden VvWD uit te sluiten. De ristocetine activiteit normaliseert indien trombocytengetal wordt teruggebracht.
Ook patiënten met ET hebben vaak klachten die de kwaliteit van leven ernstig beïnvloeden. Dit kan bij diagnose en follow-up vastgelegd worden met de MPN-SAF vragenlijst.Emanuel 2012
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de World HealthOrganisation (WHO) classificatie, de Europese richtlijn (ELN) aangevuld met literatuur op basis vanexpertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Arber 2016
- Barbui 2018
- Tiede 2011
- Emanuel 2012
Prognosticering
-
Aanbevelingen
- Inschatten risico op thrombo-embolische complicaties op basis van IPSET criteria (tabel 2) (SORT B)
Tabel 3: IPSET criteria voor trombose risico Barbui2012
Risico factor
HR
score
Leeftijd >60 jaar
1.50
1
Cardiovasculaire
risicofactoren
1.56
1
Eerdere trombo-
embolische complicatie
1.93
2
JAK2V617F mutatie
2.04
2
Laag risico score 0-1
Intermediar risico 2 Hoog risico ≥ 3
Onderbouwing
Patiënten met ET hebben een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolische complicaties,veroorzaakt door meerdere factoren. Dit kan ingeschat worden met de IPSET criteria, waarbij ook deklassieke cardiovasculaire risicofactoren zoals roken, hypertensie, hypercholesterolemie en diabetesmellitus worden meegewogen (Tabel 3).Barbui 2012 Deze risico inschatting is met name behulpzaamindien er een afweging gemaakt moet worden tussen wel of niet starten van trombocyten aggregatieremming bij laag risico patiënten.
Aangezien het trombose risico met de leeftijd toeneemt, is de werkgroep, conform de ELN criteria, van mening dat alle patiënten ouder dan 60 jaar ongeacht de IPSET score behandeld moetenworden met trombocyten aggregatie remming en cytoreductieve therapie.Barbui 2018
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn.
Referentie
- Barbui 2012, 2018
Stadiëring
-
Aanbevelingen
- Alle patiënten met ET tenzij bloedingsneiging of VvWD: (SORT A)
- acetylsalicylzuur 80mg/carbasalaatcalcium 100mg per
- Indien er sprake is van klinische bloedingsneiging en/of VvWD (ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen <0,7) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden. (SORT A)
- overwogen kan worden, voor een beter antitrombotisch effect, te kiezen voor een avond dosering i.p.v. een ochtend dosering (SORT C)
- Op indicatie: (SORT C)
-
- indien patiënt <60 jaar en 0 punten bij IPSET, overweeg geen trombocytenaggregatieremming
Onderbouwing
Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties is trombocyten aggregatieremming (TAR) in principe bij alle patiënten geïndiceerd. Barbui 2018 Indien er sprake is van klinische bloedingsneiging en/of VvWD (ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen <0,7) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden. In geval van VvWD en een ristocetine activiteit <0,35% is adviseert de werkgroep om trombocyten aggregatie remming te staken en te hervatten na effectieve cytoreductieve therapie. Indien patiënt om andere redenen een verhoogd risico op bloedingen heeft, moet dit worden afgewogen tegen het risico op trombose. Hierbij kan de IPSET criteria voor trombose risico (tabel 2) behulpzaam zijn. Bij patiënten een laag trombose risico hebben vanwege jonge leeftijd, zonder cardiovasculaire risicofactoren en zonder JAK2V617F mutatie kan overwogen worden geen trombocyten aggregatieremming te starten.Barbui2018 In een retrospectieve studie bij patiënten met CALR mutatie bleek een hogere incidentie op bloedingen en geen effect op trombose.Alvarez-Larrán 2016
Beperkte data verkregen via een studie bij patiënten met essentiële trombocytose (ET) laten zien dat tweemaal daags doseren van TAR effectiever kan zijn in vergelijking met eenmaal daags doseren. Rocca2020 Meerdaags doseren kan echter wel leiden tot meer bijwerkingen. De werkgroep adviseert om deze reden om vooralsnog niet om standaard tot een tweemaal daagse doseringsregime over te gaan. Daarnaast zijn er beperkte data die laten zien dat een avond dosering van TAR effectiever kan zijn dan een ochtend dosering. Deze data zijn gebaseerd op in vitro onderzoek verricht bij gezonde vrijwilligers (n=12) zonder klinische eindpunten. Racca2019 Op grond van deze data is de werkgroep van mening dat overwogen kan worden een avond dosering te adviseren in plaats van een ochtend dosering.
Bij patiënten met een indicatie voor clopidogrel moet een inschatting gemaakt worden ofdubbeltherapie met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium opweegt tegen het bloedingsrisico vandeze combinatie. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over clopidogrel monotherapie bij ET.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn,de referentielijst van deze richtlijn en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Barbui 2018
- Alvarez-Larrán 2016
- Rocca 2020
- Racca 2019
- Alle patiënten met ET tenzij bloedingsneiging of VvWD: (SORT A)
-
Aanbevelingen
- Indicaties voor start cytoreductieve therapie en behandeldoel:
- Leeftijd >60 jaar, streef trombocyten waarde <400 x109/l (SORT B)
- (doorgemaakt) trombo-embolische complicatie, streef trombocyten waarde <400 x109/l (SORT B)
- Trombocyten >1500 x109/l of VvWD, streef verlagen trombocyten en/of remissie VvWD (SORT C)
- Symptomatische splenomegalie, streef verminderen klachten splenomegalie (SORT C)
- ET gerelateerde symptomen die niet verbeteren na start trombocytenaggregatieremming (SORT C)
Onderbouwing
Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dat afhankelijk is van de leeftijd van de patiënt en zijn voorgeschiedenis, is het advies te starten met cytoreductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door bereiken van normale aantal trombocyten.Barbui2016 Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met trombocyten >1500 x109/l of VvWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van trombocyten aantal niet per se noodzakelijk, zolang er complete remissie is van VvWD. Indien alleen trombocytose gerelateerde symptomen de reden zijn om te starten met therapie kan de laagst effectieve dosering cytoreductie gegeven worden. Indien er sprake is van splenomegalie bij ET bestaat een grote kans dat er overgang is naar post-ET myelofibrose en wordt BM biopt aanbevolen.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn enexpertise van de richtlijnwerkgroep.
Referentie
- Barbui 2018
- Indicaties voor start cytoreductieve therapie en behandeldoel:
Behandeling
-
Aanbevelingen
- 1e lijn: (SORT B)
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- 2e lijn:
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal (SORT C)
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week s.c.(SORT C)
- Anagrelide, start dosering 2dd 0,5mg, ieder week te verhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocyten aantal. Maximale dosis 10 mg/dag en 2 mg/gift (SORT C)
- Combinatie van behandelingen
- Busulfan of melfalan, waarbij rekening gehouden moet worden met leukemogene effecten (bij voorkeur niet bij jongere patiënten toepassen)
Onderbouwing
Hydroxycarbamide en gepegyleerd interferon α worden beschouwd gelijkwaardige 1e lijns behandelopties.Barbui2018 Recente data in PV suggereren dat interferon een “disease modifying effect” heeft na langdurig gebruik, lopende studies bij ET met ropegintron alfa-2b zullen hierop een antwoord geven.Gisslinger 2015 Naar verwachting zal in de loop van 2022 ropeginterferon alfa-2b in Nederland beschikbaar komen. Dit middel is echter niet voor de behandeling van ET geregistreerd.
De keus voor 1 van middelen hydroxycarbamide en gepegyleerd interferon α is dus sterk afhankelijk van individuele patiënt factoren en wensen en dient door de behandelaar samen met de patiënt genomen te worden. Gezien het bijwerkingen profiel van gepegyleerd interferon α 2a kan een startdosering van 45 microgram/week s.c. verkozen worden boven een hogere startdosering. Indien patiënt intolerant is of onvoldoende respons heeft op behandeling is er uitgebreide keuze aan 2e lijnsbehandelmogelijkheden. Anagrelide is een goede 2e lijns mogelijkheid voor patiënten die zowel ophydroxycarbamide als gepegyleerd interferon α onvoldoende respons hebben of de noodzakelijkedosering niet verdragen.Barbui2018 Ruxolitinib is niet geregistreerd voor ET en er zijn onvoldoende gegevens om off-label gebruik te adviseren. Een gerandomiseerde fase 2 studie liet bijvoorbeeld geen voordeel zien van het gebruik van ruxolitinib versus best-available-therapie in de 2e lijn.Harrison CN
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijnen expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referentie
- Barbui 2018
- Harrison 2017
- 1e lijn: (SORT B)
-
Aanbevelingen (SORT C)
- Behandeling indien geen risicofactoren (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Profylactische dosering laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) in het kraambed
- Indien stijging trombocyten aantal>1000 x109/l start gepegyleerd interferon α
- Behandeling bij risicofactor trombocyten >1000 x 109/l (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/ dag
- Start gepegyleerd interferon α, streef naar trombocyten <400 x109/l
- Profylactische dosering LMWH in het kraambed
- Behandeling bij andere risicofactor dan trombocytose (zie tabel 4):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Start gepegyleerd interferon α, streef naar trombocyten <400 x109/l
- LMWH gedurende gehele zwangerschap en het kraambed. Therapeutische dosering LMWH indien behandeling met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap, anders profylactische dosering LMWH.
Tabel 4: risicofactoren bij zwangerschap
Risicofactor
Trombose in voorgeschiedenis
Bloeding in voorgeschiedenis
Bij eerdere zwangerschap ≥3 spontane abortus binnen eerste trimester
Bij eerdere zwangerschap spontane abortus in tweede of derde trimester
Bij eerdere zwangerschap intra-uteriene sterfte
Bij eerdere zwangerschap pre eclampsie <37 weken, intra-uteriene groei
achterstand of aanwijzingen voor placentadysfunctie
Bij eerdere zwangerschap bloeding of post-partum bloeding met transfusie
noodzaak
Vooraf of tijdens huidige zwangerschap trombocyten >1000 x 109/l
Onderbouwing
Zwangere patiënten met myeloproliferatieve ziektes hebben meer risico op het krijgen van complicaties van zowel moeder als kind. Het risico hierop kan ingeschat worden op basis van klassieke risicofactoren bij ET (zoals trombose, bloeding en trombocytose) en zwangerschapspecifieke risicofactoren.Harrison 2011 (zie Tabel 4) Behandeling is erop gericht het risico te verkleinen door middel van geneesmiddelen die veilig geacht worden in de zwangerschap. In het kraambed dient tromboseprofylaxe gegeven te worden.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van een expert opinionartikel over dit onderwerp.
Referentie
- Harrison 2011
- Behandeling indien geen risicofactoren (zie tabel 4):
-
Aanbeveling
- Cytoreductieve therapie indien trombocyten >450 x 109/l en streef bij behandeling naar trombocyten aantal <400 x109/l (SORT B)
- Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie) (SORT C)
- Overweeg trombocyten aggregatieremming naast therapeutische antistolling indien recidief trombose onder adequate antistolling en een laag bloedingsrisico (SORT C)
- DOACs in combinatie met cytoreductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere type van antistolling in combinatie met cytoreductieve therapie (SORT C)
Onderbouwing
Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen(portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolgvan varices veroorzaken. Indien er sprake is van ET volgens de WHO criteria is er een indicatie voorcytoreductieve therapie op basis van het optreden van een trombo-embolische complicatie.Barbui 2018In principe is er bij alle patiënten een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dientafgewogen te worden tegen het risico op bloedingen.Riva 2012 Er zijn onvoldoende gegevensbeschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kanvergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden in geval van een recidief trombose onder adequate behandelingen afwezigheid van risicofactoren voor bloeding.
Ten aanzien van het gebruik van DOACs i.p.v. vitamine K antagonisten of LMWH kan het volgende gesteld worden: een systematisch review laat zien dat DOAC in combinatie met cytoreductieve therapie het recidief trombose risico na trombose eveneens verlaagd. Een duidelijke voorkeur voor het type antistolling is dan ook niet te geven en hangt mede af van individuele patiënt factoren. Hamulyak2020
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de Europese richtlijn,een expert opinion artikel over dit onderwerp en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Barbui 2018
- Riva 2012
- Hamulyak 2020
© 2022. Alle rechten voorbehouden