In welke gevallen moet laboratoriumdiagnostiek worden ingezet naar hemofilie? 

Aanbevelingen 

1. Doe onderzoek naar hemofilie bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging. 
2. Doe onderzoek naar hemofilie bij personen die mogelijk hemofilie hebben op basis van de familieanamnese.  
3. Stel zo spoedig mogelijk na de geboorte de diagnose bij neonaten met mogelijk ernstige of matig ernstige hemofilie. Bevestig de diagnose hemofilie via venapunctie, indien de diagnose op navelstrengbloed is gesteld.  
4. Doe onderzoek naar hemofilie bij een geïsoleerd verlengde APTT waarvoor geen alternatieve verklaring is. 
5. Bepaal het factor VIII c.q. factor IX gehalte om het bloedingsrisico te beoordelen bij potentiële en obligate draagsters van hemofilie.  
6. Verricht DNA-diagnostiek ter bepaling van draagsterschap. 

Onderbouwing  

Inleiding 

Deze vraag beschrijft bij welke patiëntcategorieën onderzoek naar hemofilie ingezet dient te worden. 

Conclusies

Samenvatting literatuur 

Resultaten

De artikelen van Rodeghiero en Elbatarny beschrijven hoe de ernst van bloedingssymptomen gebruikt kunnen worden voor een inschatting van de voorafkans op het hebben van hemofilie (Rodeghiero, 2010; Elbatarny, 2014). De studie van Plug beschrijft dat draagsters met een verlaagd factor VIII/IX een bloedingsneiging hebben die vergelijkbaar is met milde hemofilie A en dat iets meer dan de helft van draagsters een normaal factor VIII/IX heeft en dat stollingstesten dus onvoldoende zijn om draagsterschap uit te sluiten (Plug, 2006). 

Referenties

• Bowman M, Riddel J, Rand ML, et al. Evaluation of the diagnostic utility for von Willebrand disease of a pediatric bleeding questionnaire. J Thromb Haemost 2009;7(8):1418-21 
• Elbatarny M, Mollah S, Grabell J, et al. Normal range of bleeding scores for the ISTH-BAT: adult and pediatric data from the merging project. Haemophilia 2014;20(6):831-5 
• Fransen van de Putte DE, Frankhuizen WS, Vijfhuizen L, et al. Risk of erroneous results in carrier testing for haemophilia A without prior DNA analysis in male index patients. Haemophilia 2015;21(3):e237-9 
• Plug I, Mauser-Bunschoten EP, Bröcker-Vriends AH, et al. Bleeding in carriers of hemophilia. Blood 2006;108(1):52–6. 
• Rodeghiero F, Tosetto A, Abshire T, et al. ISTH/SSC bleeding assessment tool: a standardized questionnaire and a proposal for a new bleeding score for inherited bleeding disorders. J Thromb Haemost 2010;8(9):2063-5 

Bewijskracht literatuur

Level 3, consistent. 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van een eerder gepubliceerde evidence-based richtlijnen, aangevuld met bij de auteurs bekende relevante reviews. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Geen evidence tabellen, omdat er geen systematisch literatuuronderzoek werd gedaan.

Overwegingen 

Ad aanbeveling 1 

Bij patiënten met een verhoogde bloedingsneiging dient onderzoek naar hemofilie en andere stollingsziektes ingezet te worden. Indien er sprake is van een recent ontstane bloedingsneiging dient een verworven oorzaak van hemofilie overwogen te worden. Het is niet goed aan te geven welke mate van bloedingsneiging groot genoeg is om dit onderzoek in te zetten en dit zal daarom op individuele basis bepaald moeten worden. Het is te overwegen om de bloedingsneiging te kwantificeren met behulp van een bloedingsscore. De meest gebruikte bloedingsscore is de Bleeding Assessment Tool (BAT) van de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH; Rodeghiero, 2010). Bij een totale score van < 4 (volwassen mannen), < 6 (volwassen vrouwen) en < 3 (kinderen) is de kans op het hebben van hemofilie laag (Elbatarny, 2014). Toch is de ISTH-BAT nog onvoldoende gevalideerd om op basis van de bovengenoemde afkapwaardes af te zien van laboratoriumdiagnostiek naar hemofilie. Het belangrijkste probleem van de ISTH-BAT lijkt dat deze onvoldoende gevoelig is bij patiënten die in hun leven weinig blootgesteld zijn aan ingrepen waarbij een stollingsziekte manifest zou worden; dit geldt met name voor kinderen. Hoewel er voor kind-specifieke bloedingsscores ontwikkeld zijn, geldt ook voor deze scores dat ze onvoldoende gevalideerd zijn om op basis van een lage score af te zien van laboratoriumdiagnostiek (Bowman, 2009) 

Ad aanbeveling 3 

Indien er sprake is van een ernstige of matig ernstige vorm van hemofilie in de familie, dan dient dit onderzoek zo spoedig mogelijk na de geboorte ingezet te worden, tenzij door middel van prenatale diagnostiek al eerder is uitgesloten dat de jongen hemofilie heeft. Voor dit stollingsonderzoek kan navelstrengbloed gebruikt worden. Indien hiermee de diagnose hemofilie gesteld wordt, dan dient deze nadien bevestigd te worden met stollingsonderzoek via venapunctie om fout-positieve uitslagen te voorkomen. DNA-onderzoek is over het algemeen hiervoor niet noodzakelijk. Gezien de stijging van factor IX dient bij hemofilie B dient dit ook later (na ongeveer 6 maanden) nog eens herhaald te worden. 

Ad aanbeveling 4 

Een geïsoleerd verlengde geactiveerde partiële trombopastinetijd (APTT) kan berusten op een circulerend lupus anticoagulans, op een deficiëntie van stollingsfactor VIII, IX, XI of XII, van prekallikreïne of hoogmoleculair gewicht kininogeen (HMWK), of op een remmer/antistof tegen een van deze factoren. Bij een geïsoleerd verlengde APTT waar geen verklaring voor is, dient daarom hemofilie uitgesloten te worden, zelfs indien er bij de patiënt geen sprake is van een bloedingsneiging. 

Ad aanbeveling 5 

Hemofilie A en B zijn ziektes met een X-chromosoom gebonden overerving. Draagsters kunnen ook een verlaagd factor VIII of IX hebben dat gepaard kan gaan met een bloedingsneiging. Meestal betreft het een milde verlaging, maar er kan ook sprake zijn van een meer ernstige verlaging in het geval van asymmetrische lyonisatie. Iets meer dan de helft van de draagsters van hemofilie heeft een factor VIII of IX activiteit die binnen de normale referentiewaardes valt (Plug, 2006). Daarom dient de diagnose draagster van hemofilie gesteld te worden op grond van DNA-onderzoek.  

Familieonderzoek dient bij voorkeur door de klinisch geneticus te worden verricht. DNA-onderzoek wordt in een familie bij voorkeur eerst gedaan bij een mannelijke hemofilie patiënt om de oorzakelijke mutatie te bepalen (Fransen van de Putte, 2015). Daarna kan er gericht DNA-onderzoek gedaan worden naar de familiaire mutatie bij (potentiele) draagsters. Verder dient bij mogelijke draagsters de factor VIII/IX activiteit bepaald te worden om het bloedingsrisico in te schatten, waarbij vrouwen met een factor VIII/IX < 50 IU/dL qua fenotype beschouwd worden als patiënten met hemofilie. De APTT als screeningstest is onvoldoende, omdat deze nog normaal kan zijn bij een mild verlaagde factor VIII/IX activiteit. 

Ad aanbeveling 6

Het is gebruikelijk om DNA diagnostiek bij draagsters te verrichten boven de leeftijd van 16 jaar, conform richtlijnen klinische genetica

Hoe wordt de diagnose hemofilie bevestigd?  

Aanbevelingen 

1. Stel de diagnose hemofilie A op basis van een geïsoleerd verlaagde factor VIII activiteit, waarbij de diagnose ziekte van von Willebrand moet zijn uitgesloten. 
2. Stel de diagnose hemofilie B op basis van een geïsoleerd verlaagde factor IX activiteit. 
3. Meet de factor VIII activiteit met een one-stage stoltest en met een chromogene factor VIII bepaling. Ga uit van de waarde die het laagst uitvalt bij het bepalen van de ernst van hemofilie en de behandeling. Meet de factor IX activiteit met een one-stage stollingstest. 
4. Zorg dat bij patiënten met hemofilie de in de familie voorkomende oorzakelijke mutatie bekend is, voornamelijk ten behoeve van adequaat draagsterschaponderzoek en goede voorlichting. 

Onderbouwing  

Inleiding 

De hier bedoelde diagnostiek is de diagnostiek die nodig is om de diagnose hemofilie A of B te stellen. 

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

De reviews van Peyvandi, Duncan en Rodgers beschrijven de verschillen tussen de ‘one-stage’ stoltest en de chromogene bepaling voor het meten van de factor VIII activiteit (Peyvandi, 2016; Duncan, 2017; Rodgers, 2017). Het belang van DNA diagnostiek wordt onderbouwd in de richtlijnen van de Clinical Molecular Genetics Society (Keeny, 2010; Mitchell, 2010).  

Referenties

• Duncan E, Rodgers S. One-Stage Factor VIII Assays. Methods Mol Biol 2017;1646:247-63 
• Fransen van de Putte DE, Frankhuizen WS, Vijfhuizen L, et al. Risk of erroneous results in carrier testing for haemophilia A without prior DNA analysis in male index patients. Haemophilia 2015;21(3):e237-9  
• Keeny S, Mitchell M, Goodeve A. Practice guidelines for the molecular diagnosis of haemophilia A. Clinical Molecular Genetics Society, CMGS 2010 (https://www.acgs.uk.com/media/774613/haemophilia_a_bpg_revision_sept_2011_approved.pdf) 
• Mitchell M, Keeny S, Goodeve A. Practice guidelines for the molecular diagnosis of haemophilia B. Clinical Molecular Genetics Society, CMGS 2010 (https://www.acgs.uk.com/media/774631/haemophilia_b_bpg_revision_sept_2011_approved.pdf)  
• Peyvandi F, Oldenburg J, Friedman D. A critical appraisal of one-stage and chromogenic assays of factor VIII activity. J Thromb Haemost 2016;14(2):248-61  
• Rodgers S, Duncan E. Chromogenic Factor VIII Assays for Improved Diagnosis of Hemophilia A. Methods Mol Biol 2017;1646:265-76 

Bewijskracht literatuur

Level 3, consistent. 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van een eerder gepubliceerde evidence-based richtlijnen, aangevuld met bij de auteurs bekende relevante reviews. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Geen evidence tabellen, omdat er geen systematisch literatuuronderzoek werd gedaan. 

Overwegingen 

Ad aanbevelingen 1 en 2 

Patiënten met hemofilie A en B hebben meestal een verlengde geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), terwijl de protrombinetijd (PT) normaal is. Echter, bij een factor VIII of IX activiteit van 30 IE/dL of hoger kan de APTT nog een normale stoltijd geven. Daarmee is de APTT niet geschikt als enige screeningtest. De diagnose hemofilie A wordt gesteld aan de hand van de factor VIII activiteit en de diagnose hemofilie B aan de hand van de factor IX activiteit. Afhankelijk van de ernst van de hemofilie zal een factor activiteit worden gevonden van < 1 IE/dL (ernstige hemofilie), 1-5 IE/dL (matig ernstig) en > 5 IE/dL (mild). Dit impliceert dat een draagster met een factor VIII c.q. factor IX activiteit < 50 IE/dL beschouwd wordt als een patiënte met hemofilie.  

Factor VIII kan ook verlaagd zijn bij de ziekte van von Willebrand (VWD) en derhalve dient VWD te zijn uitgesloten bij de diagnose hemofilie A. Bij VWD type 2N (Normandy) is de binding tussen de Von Willebrand Factor (VWF) en factor VIII gestoord. Bij deze ziekte is de factor VIII activiteit verlaagd en zijn de VWF-antigeen en -activiteit meestal normaal. Bij twijfel ten aanzien van de diagnose hemofilie A, op basis van (familie)anamnese of indien met DNA-onderzoek geen oorzakelijke factor VIII mutatie gevonden is, moet de ziekte van von Willebrand (type 2N) worden uitgesloten d.m.v. tenminste gericht stollingsonderzoek en zo mogelijk DNA-onderzoek. 

Ad aanbeveling 3 

De factor VIII activiteit kan worden gemeten in een ‘one-stage’ stoltest of met chromogene reagentia (Peyvandi, 2016; Duncan, 2017; Rodgers, 2017). Enerzijds is het wenselijk om gebruik te maken van een zo fysiologisch mogelijk systeem wat neerkomt op de ‘one-stage’ stoltest. Anderzijds is bekend dat in ongeveer één derde van de gevallen van milde hemofilie A de concentratie van factor VIII in de ‘one-stage’ stoltest overschat wordt ten opzichte van de chromogene test. In deze gevallen lijkt de chromogene test dus beter. Dit wordt onder meer veroorzaakt door de langere incubatietijd in de chromogene test, waardoor deze gevoeliger is voor instabielere vormen van factor VIII. Om deze reden wordt aanbevolen om bij patiënten met een matig ernstige of milde hemofilie A eenmalig tegelijk de factor VIII activiteit te bepalen met zowel de ‘one-stage’ stoltest als met de chromogene bepaling. Bij de bepaling van ernst van de hemofilie en de behandeling wordt uitgegaan van de laagste van de 2 bepalingen om onderbehandeling te voorkomen.  

Ook de factor IX activiteit kan bepaald worden met zowel een ‘one-stage’ stoltest als een chromogene bepaling. De waarde van de chromogene bepaling in de diagnostiek van hemofilie B is op dit moment nog onvoldoende duidelijk, zodat deze op dit moment nog niet geadviseerd wordt. 

Ad aanbeveling 4 

DNA-diagnostiek naar de in de familie voorkomende oorzakelijke factor VIII of factor IX mutatie wordt geadviseerd en dient in ieder geval bij één patiënt in de familie te zijn verricht (Keeny, 2010; Mitchell, 2010), waarbij de voorkeur uitgaat naar een mannelijke patiënt boven een (obligate) draagster (Franse van de Putte, 2015). DNA-diagnostiek dient de worden verricht in een daartoe geaccrediteerd DNA laboratorium (zie www.dnadiagnostiek.nl). Het belangrijkste doel van DNA-diagnostiek is het opsporen van draagsters, opdat zij adequaat voorgelicht kunnen worden ten aanzien van de opties voor prenatale of pre-implantatie genetische diagnostiek en de adviezen voor de wijze en locatie van bevalling. Voorlichting over prenatale of preimplantatie genetische diagnostiek als ook het familieonderzoek dient door een klinisch geneticus te worden verricht. De oorzakelijke DNA mutatie bepaalt ten dele de kans op remmervorming en kan daarom voor prognostische redenen bepaald worden.  

Welke vervolg laboratoriumonderzoeken moeten verricht worden bij patiënten met hemofilie? 

Aanbevelingen 

1. Screen bij ernstige hemofilie A of B op remmende antistoffen na elke 3-5e behandeldag met factorconcentraat of elke 3 maanden tot aan 20 expositie dagen, daarna elke 3-6 maanden tot 150 expositie dagen. Daarna 1-2 maal per jaar voor hemofilie A en op indicatie voor hemofilie B.  
2. Test bij milde en matig-ernstige hemofilie A op remmende antistoffen tussen 1-2 maanden na elke intensieve behandelepisode van tenminste 5 dagen en na een operatie. Verricht minimaal eens per 2 jaar onderzoek naar remmende antistoffen bij patiënten die wel behandeld zijn met factor VIII-concentraat, maar geen intensieve behandelperiode hebben gehad.  
3. Test op remmende antistoffen bij patiënten met hemofilie B na een allergische reactie op behandeling met factor IX-concentraat. 
4. Test bij patiënten met hemofilie A en B op remmende antistoffen indien het bloedingspatroon ernstiger geworden is of indien de gemeten opbrengst of halfwaardetijd na toediening van factor VIII of IX-concentraat lager is dan verwacht. 
5. Meet en kwantificeer factor VIII en factor IX remmende antistoffen volgens de Bethesda-assay met de Nijmegenmodificatie. 
6. Stem per laboratorium de te gebruiken bepalingsmethode (‘one-stage’ stoltest of chromogene bepaling) voor het meten van de factor VIII of IX activiteit bij substitutietherapie af op de gebruikte stollingsfactorconcentraten. 
7. Screen niet op de aanwezigheid van antistoffen tegen HIV of hepatitis bij patiënten die uitsluitend behandeld worden met veilige stollingsfactorproducten. Bepaal een keer de virusstatus (hepatitis B/C en HIV) bij patiënten die behandeld zijn met mogelijk niet veilige stollingsfactorconcentraten (in Nederland voor 1992, buiten West-Europa ook daarna nog). 

Onderbouwing  

Inleiding 

De hier bedoelde diagnostiek is de diagnostiek die nodig is in de follow-up van patiënten die bekend zijn met de diagnose hemofilie. 

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

De richtlijn van de UK Haemophilia Centre Doctors Organization beschrijft de afwegingen ten aanzien van de frequentie van het testen op remmende antistoffen (Collins, 2013). De studie van Verbruggen et al. laat zien dat de Nijmegenmodificatie van de Bethesda-assay specifieker is dan de reguliere Bethesda-assay, met name in de lage range (Verbruggen, 1995). De review van Peyvandi et al. beschrijft de verschillen tussen de ‘one-stage’ stoltest en de chromogene test (Peyvandi, 2016). De Nederlandse richtlijn Hemofilie uit 2009 beschrijft de Nederlandse consensus met betrekking tot het screenen op HIV en virale hepatitiden (Schutgens, 2009). 

Referenties

• Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. Guideline: Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br J Haematol 2013;160(2):153-70. 
• Eckhardt CL, van Velzen AS, Peters M, et al. Factor VIII gene (F8) mutation and risk of inhibitor development in nonsevere hemophilia A. Blood 2013;122(11):1954-62. 
• Peyvandi F, Oldenburg J, Friedman D. A critical appraisal of one-stage and chromogenic assays of factor VIII activity. J Thromb Haemost 2016;14(2):248-61 
• Schutgens REG, Mauser-Bunschoten EP. De ouder wordende hemofilie patiënt en comorbiditeit. In: Leebeek FW, Mauser-Bunschoten EP, editors. Richtlijn Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen. Alphen aan de Rijn: Van Zuiden Communications B.V.; 2009. p. 101-14. 
• Van Velzen AS, Eckhardt CL, Peters M, et al. Intensity of factor VIII treatment and the development of inhibitors in non-severe hemophilia A patients: results of the INSIGHT case-control study. J Thromb Haemost 2017;15(7):1422-9 

• Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995;73(2):247–51. 

Bewijskracht literatuur

Level 3, consistent. 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van een eerder gepubliceerde evidence-based richtlijn, aangevuld met bij de auteurs bekende relevante reviews. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Geen evidence tabellen, omdat er geen systematisch literatuuronderzoek werd gedaan. 

Overwegingen 

Ad aanbevelingen 1-4 

De incidentie van remmers tegen exogeen factor VIII bij tevoren niet behandelde patiënten met ernstige hemofilie A varieert tussen 20-45% in verschillende cohorten. In grote onderzoeken blijkt de mediaan te liggen na 10-15 expositiedagen. Na 50-75 expositiedagen wordt een plateau bereikt, waarna het optreden van antistoffen erg zeldzaam is (Collins, 2013). De incidentie van remmers tegen factor IX is veel lager en deze remmers tegen factor IX zijn geassocieerd met allergische reacties en anafylaxie, vooral bij volledige gendeleties. Bij matig ernstige en milde hemofilie A is de incidentie van remmers lager: 13% na 100 expositiedagen (Eckhardt, 2013). De remmerontwikkeling bij deze groep patiënten kent geen plateaufase na 50-75 expositiedagen, maar lijkt vooral samen te hangen met de onderliggende mutatie en intensieve behandelperiodes zoals operaties (Eckhardt, 2013; Van Velzen, 2017). Tenslotte kan een plotseling toename in de ernst van het bloedingspatroon of een afname van de opbrengst en/of halfwaardetijd van het factorconcentraat een aanwijzing zijn voor de ontwikkeling van een remmer. 

Ad aanbeveling 5 

Voor de bepaling van de remmende antistoffen dient gebruikt gemaakt te worden van de Bethesda bepaling (Verbruggen, 1995). Met deze test worden alleen functionele/neutraliserende antistoffen aangetoond. Om de specificiteit, met name in de lage range, te verbeteren dient de Nijmegen modificatie gebruikt te worden. 

Ad aanbeveling 6 

Modificaties van het factor VIII of IX molecuul in recombinante stollingsfactorconcentraten kunnen leiden tot onjuiste bepaling van de factor VIII of IX plasmaconcentratie bij gebruik van de ‘one-stage’ stoltest. Dit probleem kan deels ondervangen worden door gebruik te maken van een chromogene factor assay. Dit kan per preparaat verschillen, maar ook afhankelijk zijn van het gebruikte reagens. Ook voor bepaling van de factor IX activiteit bestaat zowel een chromogene bepaling als een ‘one-stage’ stoltest. Het is op dit moment nog onvoldoende duidelijk voor welke factorconcentraten de chromogene bepaling gebruikt moet worden. Ook chromogene bepalingen zijn niet bij elk factorconcentraat betrouwbaar toepasbaar. De keuze van test dient per laboratorium te worden afgewogen en afgestemd op het gebruikte stollingsfactorconcentraat.  

Ad aanbeveling 7 

Voor de introductie van adequate virusinactivatie van stollingsproducten in 1992 waren stollingsfactorconcentraten besmet met het hepatitis-C-virus (HCV; Schutgens, 2009). Patiënten die zijn behandeld met stollingsfactorconcentraten vervaardigd uit grote plasmapools, zijn in vrijwel alle gevallen besmet met het HCV-virus. Van degenen die met cryoprecipitaat zijn behandeld, is dit percentage 66%. In de periode 1979 tot 1986 is ongeveer 16% van de Nederlandse hemofilie patiënten die werden behandeld met stollingsfactorconcentraten of cryoprecipitaat, besmet met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Voor de introductie van antiretrovirale therapie in 1996 is het merendeel van hen overleden. Bij vrijwel alle patiënten die in het verleden in Nederland zijn behandeld met onveilige stollingsfactorconcentraten is bekend of zij hierbij geïnfecteerd geraakt zijn. Echter, bij patiënten die behandeld zijn in niet-westerse landen moet deze diagnostiek nog steeds plaatsvinden. 

Wanneer en hoe wordt profylactische behandeling gegeven bij hemofilie?

Aanbevelingen 

1. Start primaire profylaxe onmiddellijk of kort na de eerste gewrichts- of spierbloeding bij kinderen met ernstige hemofilie, en altijd onmiddellijk na de initiële behandeling van een levensbedreigende bloeding zoals een spontane intracraniële bloeding.
2. Overweeg bij primaire profylaxe met standard half life (SHL) stollingsfactorconcentraat te starten met infusies 1 x per week, waarbij gestreefd wordt de frequentie zo snel mogelijk op te hogen naar een doseringsfrequentie van minimaal 3x per week of om de dag bij hemofilie A en van minimaal 2x per week of om de 3 dagen bij hemofilie B. Verhoog de frequentie in ieder geval bij het optreden van gewrichts-, spier, of een andere belangrijke bloeding.
3. Start bij primaire profylaxe met SHL stollingsfactorconcentraat met ± 25 E/kg voor kinderen met ernstige hemofilie A en ± 50 E/kg voor kinderen met ernstige hemofilie B.
4. Geef tenminste de dosis en week frequentie stollingsfactorconcentraat die niet-traumatische bloedingen tijdens profylaxe voorkomt.
5. Spoor adolescenten en volwassenen aan om profylaxe te continueren.
6. Overweeg secundaire en tertiaire profylaxe na recidiverende gewrichtsbloedingen, bij synovitis, bij ernstige artropathie en bij intensieve revalidatie met fysiotherapie.
7. Start altijd secundaire profylaxe na de initiële behandeling voor een intracraniële bloeding, als de onderliggende oorzaak niet gecorrigeerd kan worden.
8. Overweeg bij alle patiënten met hemofilie, ongeacht de ernst van de hemofilie, en inclusief draagsters met laag factor gehalte, profylactische behandeling als het bloedingsfenotype ernstig is.

Onderbouwing  

Inleiding 

Bij hemofilie zijn bloedingen meestal gelokaliseerd in één van de zes grote gewrichten: ellebogen, knieën en enkels. Recidiverende gewrichtsbloedingen leiden uiteindelijk tot hemofilie-artropathie, die vaak ernstig en invaliderend is. De mate van gewrichtsschade wordt bepaald door de ernst van de hemofilie en door het aantal gewrichtsbloedingen. Profylactische toediening van stollingsfactorconcentraat heeft als doel het aantal bloedingen te verminderen, waardoor op termijn de gewrichtsschade beperkt kan worden.  

Primaire profylaxe wordt gedefinieerd als langdurige profylaxe gestart na de eerste gewrichtsbloeding en/of voor de leeftijd van 3 jaar (Blanchette, 2014). Primaire profylaxe wordt meestal vooral gestart bij patiënten met ernstige hemofilie, omdat bij hen het risico op spontane bloedingen groot is, maar soms ook bij matig-ernstige of milde hemofilie.

Secundaire profylaxe is langdurige profylaxe gestart na de leeftijd van 3 jaar of na 2 of meer gewrichtsbloedingen (Blanchette, 2014). Secundaire profylaxe kan gestart worden bij alle hemofilie patiënten die frequent gewrichtsbloedingen of ernstige weke delen bloedingen hebben, bij recidiverende bloedingen in 1 gewricht, bij chronische synovitis, of bij intensieve fysiotherapie of revalidatie. Tertiaire profylaxe wordt gestart bij volwassenen met hemofilie om progressie van artropathie door herhaalde gewrichtsbloedingen te voorkomen. Het onderscheid tussen secundaire en tertiaire profylaxe is niet altijd even duidelijk in de literatuur. 

Conclusies  

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Primaire profylaxe bij kinderen 

Twee prospectieve gerandomiseerde studies bij ernstige hemofilie A patiënten tonen aan dat het starten van profylactische behandeling met factor VIII-concentraat op jonge leeftijd resulteert in minder gewrichtsbloedingen, minder artropathie en verbeterde kwaliteit van leven (Gringeri, 2011; Manco-Johnson, 2007). Voor kinderen met ernstige hemofilie B zijn er geen vergelijkbare studies voorhanden door het kleine aantal patiënten. Een studie van Clausen et al. liet echter geen verschil in bloedingsfenotype zien op jonge leeftijd tussen kinderen met ernstige en matig ernstige hemofilie A en hemofilie B (Clausen, 2014).   

Vijf studies bestudeerden de effecten van de start leeftijd van profylaxe op de gewrichten met behulp van lichamelijk onderzoek (Gilbert score) en/ of radiologisch onderzoek (Petterson score) (Fischer, 2016). Drie studies rapporteerden een betere uitkomst bij jongens die profylaxe voor de leeftijd van 3 jaar startten (Gringeri, 2011; Astermark, 1999; Kreuz, 1998); de twee andere studies beschreven een betere uitkomst bij jongens die profylaxe voor de tweede of derde gewrichtsbloeding startten (Fischer, 2002; Yee, 2002).  

Er zijn geen prospectieve (gerandomiseerde) interventie studies die de effectiviteit van de verschillende profylactische strategieën bestuderen. Drie observationele studies zijn relevant:  

In een prospectieve studie van Collins et al. bij patiënten met profylaxe, nam het risico op een bloeding toe bij de patiënten indien het factor VIII plasma gehalte gedurende langere tijd < 1 E/dL was (Collins, 2009).  

In de retrospectieve studie van Fischer et al. werden de uitkomsten en kosten vergeleken tussen het Nederlandse intermediaire- en het Zweedse hoge-dosis profylaxe regime bij patiënten met ernstige hemofilie A of B, die geboren waren tussen 1970 en 1994 (Fischer, 2013). Er werden 78 Nederlandse en 50 Zweedse patiënten geïncludeerd (mediane leeftijd 24 jaar, range 14-37 jaar). De Nederlandse patiënten gebruikten minder stollingsfactorconcentraat (mediaan 2100 E/kg/jaar versus 4000 E/kg/jaar) in de laatste 5 jaar. Het mediaan aantal bloedingen en de mediane HJHS score was respectievelijk 10 per 5 jaar en 9,0 punten van 144 bij de Nederlandse patiënten, en 2,5 per 5 jaar en 4,0 van 144 punten bij de Zweedse patiënten. De kwaliteit van leven was in beide cohorten gelijk. De Zweedse patiënten begonnen eerder met profylaxe (mediaan 1,5 jaar versus 4,5 jaar).  

In de retrospectieve studie van Nijdam et al. werden 3 verschillende strategieën onderscheiden t.a.v. de frequentie van infusies bij het starten van profylaxe met standaard stollingsfactorconcentraat: 1. direct starten met een volledig profylaxe schema van ≥ 3 infusies per week bij hemofilie A en ≥ 2 infusies per week bij hemofilie B patiënten, 2. starten met 1 tot 2 infusies per week, waarna binnen 3 tot 6 maanden wordt opgebouwd naar het volledige schema, en 3. starten met 1 tot 2 infusies per week, waarbij een extra infusie wordt toegevoegd na elke bloeding. Het aantal benodigde Port-a-caths nam af per strategie (88% vs 34% vs 22%) (Nijdam, 2015). Kinderen met profylaxe volgens strategie 3 hadden t.o.v. strategie 1 en 2, op de leeftijd van 4 jaar minder infusies gekregen, maar wel 2 extra gewrichtsbloedingen.  

In een recente studie van Buckley hadden kinderen met hemofilie in Amerika met een PAC vaker infecties (29% versus 17%), en trombose (6% versus 1%) en kwamen zij vaker in het ziekenhuis dan kinderen met hemofilie zonder PAC (Buckley, 2018). 

Continuering van profylaxe bij volwassenen 

Nijdam et al. onderzocht de gewrichtsstatus van patiënten met ernstige hemofilie 10 jaar na het stoppen van profylaxe en vergeleek die met de gewricht status van patiënten die wel doorgingen met profylaxe. Alhoewel het zelf gerapporteerde aantal bloedingen en functionele beperkingen in beide groepen gelijk waren, hadden on demand patiënten duidelijk meer progressie van artropathie bij lichamelijk en radiologisch onderzoek dan patiënten met profylaxe (HJHS: 23 vs. 14 en Pettersson: 16 vs 5, respectievelijk) (Nijdam, 2016). 

Secundaire en tertiaire profylaxe 

Er zijn enkele prospectieve gerandomiseerde studies die het effect van secundaire en tertiaire profylaxe hebben onderzocht op onder andere het aantal bloedingen, functionaliteit van de gewrichten, pijn, activiteit, en de kwaliteit van leven bij patiënten met ernstige hemofilie. Alle studies laten zien dat secundaire of tertiaire profylaxe een gunstig effect hebben op alle bovengenoemde punten (Nugent, 2018). Een van de studies is de SPINART studie. Dit was een prospectieve gerandomiseerde studie waarbij on demand therapie werd vergeleken met secundaire profylaxe bij 84 adolescenten en volwassenen (gemiddelde leeftijd 30,6 jaar) met ernstige hemofilie A (mediane behandelperiode: 1,7 jaar), die in de afgelopen 5 jaar > 12 maanden geen profylaxe hadden gebruikt. Met profylaxe was het mediaan aantal bloedingen en het mediaan aantal bloedingen per jaar significant lager dan met on demand therapie, respectievelijk 0 versus 54,5 en 0 versus 27,9 (Manco-Honson, 2013). Verder hadden de profylaxe patiënten minder pijn, betere functionaliteit van de 6 index gewrichten (CAJAS score), waren meer actief en tevreden. Er was echter geen verschil tussen beide groepen in vermindering van progressie van gewrichtsschade afgebeeld met MRI (Manco-Johnson, 2017).   

Referenties

• Astermark J, Petrini P, Tengborn L, et al. Primary prophylaxis in severe haemophilia should be started at an early age but can be individualized. Br J Haematol 1999;105(4):1109-13. 
• Blanchette VS, Key NS, Ljung LR, et al. Definitions in hemophilia: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2014;12(11):1935-9. 
• Buckley B, Dreyfus J, Prasad M, et al. Burden of illness and costs among paediatric haemophilia patients with and without central venous access devices treated in US hospitals. Haemophilia 2018;24(3):e93-e102. 
• Clausen N, Petrini P, Claeyssens-Donadel S, et al. Similar bleeding phenotype in young children with haemophilia A or B: a cohort study. Haemophilia 2014;20(6):747-55. 
• Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7(3):413-20. 
• Fischer K, van der Bom JG, Mauser-Bunschoten EP, et al. The effects of postponing prophylactic treatment on long-term outcome in patients with severe hemophilia. Blood 2002;99(7):2337-41. 
• Fischer K, Steen Carlsson K, Petrini P, et al. Intermediate-dose versus high-dose prophylaxis for severe hemophilia: comparing outcome and costs since the 1970s. Blood 2013;122(7):1129-36. 
• Fischer K, Collins PW, Ozelo MC, et al. When and how to start prophylaxis in boys with severe hemophilia without inhibitors: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost 2016;14(5):1105-9. 
• Gouw SC, van der Bom JG, van den Berg MH. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109(11):4648-54. 
• Gringeri A, Lundin B, von Mackensen S, et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost 2011;9(4):700-10. 
• Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, et al. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost 2010;8(6):1256-65. 
• Kreuz W, Escuriola-Ettingshausen C, Funk M, et al. When should prophylactic treatment in patients with haemophilia A and B start?–The German experience. Haemophilia 1998;4(4):413-7. 
• Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007;357(6):535-44. 
• Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, et al. Randomized, controlled, parallel-group trial of routine prophylaxis vs. on-demand treatment with sucrose-formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART). J Thromb Haemost 2013;11(6):1119-27. 
• Manco-Johnson MJ, Lundin B, Funk S, et al. Effect of late prophylaxis in hemophilia on joint status: a randomized trial. J Thromb Haemost 2017;15(11):2115-24. 
• Nijdam A, Kurnik K, Liesner R, et al. How to achieve full prophylaxis in young boys with severe haemophilia A: different regimens and their effect on early bleeding and venous access. Haemophilia 2015;21(4):444-50. 
• Nijdam A, Foppen W, De Kleijn P, et al. Discontinuing early prophylaxis in severe haemophilia leads to deterioration of joint status despite low bleeding rates. Thromb Haemost 2016;115(5):931-8. 
• Nordic Haemophilia Guideline 2015 [Available from: http://nordhemophilia.org/library/Files/PDF-skjol/NordicGuidelinesCongenitalHaemophilia_2017.pdf. 
• Nugent D, O’Mahony B, Dolan G, International Haemophilia Access Strategy C. Value of prophylaxis vs on-demand treatment: Application of a value framework in hemophilia. Haemophilia 2018;24(5):755-65. 
• Richards M, Williams M, Chalmers E, et al. A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology: guideline on the use of prophylactic factor VIII concentrate in children and adults with severe haemophilia A. Br J Haematol 2010;149(4):498-507. 
• van Dijk K, Fischer K, van der Bom JG, et al. Variability in clinical phenotype of severe haemophilia: the role of the first joint bleed. Haemophilia 2005;11(5):438-43. 
• Yee TT, Beeton K, Griffioen A, et al. Experience of prophylaxis treatment in children with severe haemophilia. Haemophilia 2002;8(2):76-82. 

Bewijskracht literatuur 

Level 1 en Level 3 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van gepubliceerde richtlijnen (Fischer, 2016; Nordic Haemophilia Guideline 2015; Richards, 2010), aangevuld met bij de auteurs bekende relevante studies. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Geen evidence tabellen, omdat er geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht. 

Overwegingen 

Primaire profylaxe bij kinderen

Alleen bij kinderen met ernstige hemofilie A is bewezen dat het starten van profylactische behandeling met factor VIII-concentraat op jonge leeftijd resulteert in minder gewrichtsbloedingen, minder artropathie en verbeterde kwaliteit van leven (Gringeri, 2011; Manco-Johnson, 2007). Aangezien de studie van Clausen et al. geen verschil in bloedingsfenotype liet zien op jonge leeftijd tussen kinderen met ernstige/ matig ernstige hemofilie A en hemofilie B, is ook bij kinderen met ernstige hemofilie B een vroege start van profylactische behandeling zinvol (Clausen, 2014).  

Er is echter grote variatie in het tijdstip van de eerste gewrichtsbloeding: de mediane leeftijd is 1,7 jaar, met een spreiding van 0,2 tot 5,8 jaar (van Dijk, 2005). Een optimale start-strategie zal onderbehandeling voorkómen bij patiënten met een ernstig bloedingsfenotype en overbehandeling bij patiënten met een milder fenotype.  

Het advies ten aanzien van de startleeftijd van primaire profylaxe varieert in de literatuur. Studies naar de effecten van startleeftijd op de gewrichten met behulp in van lichamelijk onderzoek (Gilbert score) en/ of radiologisch onderzoek (Pettersson score) laten betere uitkomsten zien bij jongens die profylaxe voor de leeftijd van 3 jaar startten of bij jongens die profylaxe voor de tweede of derde gewrichtsbloeding startten (Fischer, 2002; Yee, 2002). De factor VIII/IX SSC van de ISTH adviseert daarom primaire profylaxe te starten niet later dan onmiddellijk of kort na de eerste gewrichts- of spierbloeding en altijd onmiddellijk na de initiële behandeling van een hersenbloeding (Fischer, 2016).   

Om het prikken bij kinderen te vergemakkelijken wordt vaak een PAC ingebracht. Een PAC heeft echter ook nadelen. Kinderen met een PAC hebben vaker een infectie en trombose dan kinderen zonder PAC. Ook bezoeken zij daardoor het ziekenhuis vaker (Buckley, 2018). Om het inbrengen van een PAC bij jonge kinderen te vermijden wordt regelmatig gestart met stollingsfactorconcentraat infusie 1x per week. De studie van Nijdam et al liet zien dat het ophogen van dosis frequentie alleen bij een gewrichts-, spier of andere belangrijke bloeding, zorgde voor 2 extra gewrichtsbloedingen op de leeftijd van 4 jaar (Nijdam, 2015). De gevolgen hiervan op de latere gewrichtsstatus is niet bekend. Indien de profylaxe frequentie binnen 3 tot 6 maanden wordt opgehoogd naar volledig, is het aantal gewrichtsbloedingen op de leeftijd van 4 jaar niet toegenomen, terwijl er minder PACs werden ingebracht (34%) t.o.v. het meteen volledig profylaxeschema (88%). De factor VIII/IX SSC van de ISTH adviseert daarom profylaxe met stollingsfactorconcentraat te starten met minimaal 1 of meerdere infusies per week. Indien gestart wordt met 1 infusie per week, moet de frequentie zo snel mogelijk opgehoogd worden, maar in ieder geval na elke gewrichts-, spier- of andere belangrijke bloeding (Fischer, 2016).   

De startdosis van de profylaxe is afhankelijk van de beschikbare afvuleenheid. Aangezien de meeste kinderen jonger dan 3 jaar zijn bij start profylaxe en waarschijnlijk tussen de 10 en 15 kg wegen, is starten met 25 E/kg per infusie voldoende bij hemofilie A patiënten (overeenkomend 250 E) en 50 E /kg per infusie voor hemofilie B patiënten (overeenkomend met 500 E). Bij hemofilie A patiënten geeft 500 E 1 half-life (6-8 uur) extra bescherming. Aangezien bij hemofilie A patiënten een hoge dosis mogelijk geassocieerd is met de ontwikkeling van remmers wordt steeds vaker gestart met 250 E (Gouw, 2007; Iorio, 2010).  

De uiteindelijke dosis en dosisinterval van profylactische infusies moet individueel bepaald worden en is afhankelijk van het doel van de behandeling, de kosten van de behandeling, het bloedingsfenotype, de dagelijkse activiteiten, veneuze toegang, en de beschikbare afvuleenheid van de stollingsfactorconcentraten. Alhoewel Collins et al. in een prospectieve studie lieten zien dat bij patiënten met profylaxe het risico op een doorbraakbloeding toenam indien het factor VIII plasma gehalte langer < 1 E/dL was, betekent dit vooralsnog niet automatisch dat bij alle patiënten de plasma factor VIII-concentratie altijd > 1 E/dL moet zijn (Collins, 2009). Er zijn grote interindividuele verschillen in het aantal en de ernst van gewrichtsbloedingen die nodig zijn om synovitis en vervolgens artropathie te ontwikkelen. Sommige patiënten met ernstige artropathie op MRI hebben nooit een klinische gewrichtsbloeding doorgemaakt, terwijl andere patiënten na zeer ernstige gewrichtsbloedingen geen artropathie ontwikkelen (Manco-Johnson, 2007). In de studie van Fischer et al. over de uitkomsten bij een hoge dosis-profylaxe en intermediaire dosis profylaxe waren de verschillen in de gewrichtsstatus na 5 jaar klein: de mediane HJHS score was 9,0 punten van 144 bij de Nederlandse patiënten, 4,0 van 144 punten bij de Zweedse patiënten. Echter, in het Zweedse model begonnen de kinderen op jongere leeftijd met profylaxe. De lange termijn effecten van de gewrichtsbloedingen zijn niet bekend (Fischer, 2013).  

De meeste richtlijnen adviseren om kinderen met ernstige hemofilie A minimaal 3x per week of om de dag SHL factorconcentraat infusies toe te dienen en kinderen met ernstige hemofilie B minimaal 2x per week of om de 3 dagen (Fischer, 2016; Nordic Haemophilia Guideline 2015; Richards, 2010). De UKHCDO richtlijn adviseert om tenminste de dosis van SHL factorconcentraat te gebruiken die spontane bloedingen voorkomt. Als een 3x per week schema wordt gebruikt, wordt een hogere dosis op de derde dag niet geadviseerd. Het is effectiever om een extra infusie te geven, of over te gaan naar een om de dag infusie schema. Deze richtlijn adviseert verder om eventueel zeer actieve jongens of jongens met een minder frequent profylaxe schema en doorbraakbloedingen te behandelen met dagelijkse infusies met lage dosis stollingsfactorconcentraat om het factor VIII of IX gehalte > 1 E/dl te houden. Farmacokinetische metingen kunnen helpen om de dosis en dosisinterval te bepalen en te monitoren.    

De profylaxe dagen zijn mede afhankelijk van de (sport) activiteiten van het kind. Bij evenementen als sportdag of schoolreisje kan het schema worden aangepast of wordt een extra gift toegediend. De profylaxe wordt bij voorkeur in de ochtenduren (dus vóór schooltijd) toegediend. 

Continuering van profylaxe bij volwassenen 

Er zijn wisselende opinies over de continuering van profylaxe bij volwassenen met ernstige hemofilie, met name bij volwassenen met een mild bloedingsfenotype. 

Enkele prospectieve studies laten zien dat het continueren van profylaxe op de volwassen leeftijd het aantal bloedingen vermindert alsmede de progressie van artropathie (Nijdam, 2016; Manco-Johnson, 2013). Het wordt dan ook geadviseerd om indien mogelijk, de profylaxe te continueren na de adolescentie. Eventueel kan in sommige patiënten met een mild bloedingsfenotype, profylaxe intermitterend worden gegeven bij sport activiteiten en potentiele traumatische gebeurtenissen. Bij het optreden van spontane bloedingen moet de profylaxe echter weer herstart worden om het risico op artropathie te verkleinen. 

Secundaire en tertiaire profylaxe  

Secundaire en tertiaire profylaxe wordt toegepast bij ernstige, matig-ernstige en milde hemofilie, kan kortdurend of langdurig zijn en wordt eventueel gestart bij frequente gewrichtsbloedingen of ernstige weke delen bloedingen, bij recidiverende bloedingen in 1 gewricht, bij chronische synovitis, of bij intensieve revalidatie met fysiotherapie. Secundaire profylaxe vermindert het aantal bloedingen waardoor de mobiliteit en de pijn verbetert, het ziekteverzuim vermindert en de kwaliteit van leven toeneemt. De benodigde dosisbehoefte voor profylaxe bij volwassenen kan enorm variëren door de wisselende half-waarde tijd (8 tot 23 uur) (Richards, 2010). De dosis en dosisinterval is gebaseerd op het bloedingsfenotype en indien mogelijk op de individuele farmacokinetiek. Ook bij volwassenen adviseert de UKHCDO om de minimale hoeveelheid factorconcentraat te gebruiken die nodig is om bloedingen te voorkomen. Langdurige secundaire profylaxe is geïndiceerd na een intracraniële bloeding als de onderliggende aandoening niet gecorrigeerd kan worden. 

Voor welke medicatie moet worden gekozen bij welke hemofilie patiënt zonder remmers?  

Aanbevelingen 

1. Geef voor zowel hemofilie A als hemofilie B patiënten, behalve voor previously untreated patients (PUPs) met ernstige hemofilie A, de voorkeur aan recombinant stollingsfactorconcentraat boven plasma producten.   
2. Geef voorlichting over de mogelijk verlaagde incidentie van remmende antistoffen tegen factor VIII bij PUPs wanneer profylaxe wordt toegepast met uit plasma geproduceerd stollingsfactorconcentraat. Weeg samen met ouders voor- en nadelen af van recombinant stollingsfactorconcentraat t.o.v. uit plasma geproduceerd stollingsfactorconcentraat, en maak een keuze d.m.v. shared decision making. 
3. Behandel hemofilie A en hemofilie B patiënten profylactisch met een langerwerkend recombinant stollingsfactorconcentraat als er een indicatie is voor minder frequente toediening of als hogere dalwaarden factor VIII of factor IX geïndiceerd zijn en piekwaarden factor VIII en factor IX minder belangrijk zijn.  
4. Overweeg behandeling met emicizumab als alternatief voor profylactische toediening van factor VIII-concentraat bij alle patiënten, ongeacht de ernst van de hemofilie en inclusief draagsters met laag factor VIII, waarbij op grond van de ernst van het bloedingsfenotype indicatie is voor profylactische behandeling.

Onderbouwing  

Inleiding 

De medicamenten die op dit moment in Nederland ter beschikking zijn voor de behandeling van hemofilie, zijn onder te verdelen in de volgende groepen:  

• Desmopressine voor patiënten met milde hemofilie A 
• Standaard-halfwaardetijd stollingsfactorconcentraten 
  • Bereid uit menselijk bloedplasma (plasma producten) 
  • Bereid met recombinant-DNA-technieken
• Langerwerkende stollingsfactorconcentraten 
  • GePEGyleerd 
  • Fusie eiwitten (Fc en albumine) 
• Bypassing agents 
  • Geactiveerd recombinant factor VII (NovoSeven®) 
  • protrombinecomplex, aPCC (FEIBA®) 
• Niet-suppletie therapie met alternatieve producten 
  • Recombinante gehumaniseerde bispecifieke antistof, emicizumab (Hemlibra®) 
• In studieverband 
  • Monoclonale antilichaam tegen tissue factor pathway inhibitor (TFPI) 
  • Anti-trombine siRNA (Fitisuran®) 
  • Gentherapie 

De keuze voor een bepaald product wordt bepaald door veiligheid, effectiviteit, beschikbaarheid en kosten van het product, evenals medische factoren zoals: veneuze toegang, halfwaardetijd product in patiënt, en psychologische factoren. Het laatste decennium is het aantal beschikbare producten sterk toegenomen en in de komende jaren zal dit met zekerheid nog verder worden uitgebreid.  

In dit hoofdstuk gaan wij in op de standaard-halfwaarde en de langerwerkende stollingsfactorconcentraten en emicizumab. 

Conclusies  

Samenvatting literatuur 

Er zijn geen head-to-head vergelijkende studies tussen de verschillende type producten. Hieronder wordt een beschrijving gegeven van de beschikbare producten en hun kenmerken. 

Resultaten 

1. Standaard-halfwaardetijd stollingsfactorconcentraten

De meest gebruikte stollingsfactorconcentraten zijn de standaard-halfwaardetijd producten. Dit zijn factor VIII/IX producten met een halfwaardetijd 8 tot 15 uur voor factor VIII en 18 tot 24 uur voor factor IX. Plasma producten zijn veilig wat betreft HIV sinds 1985 en voor hepatitis C sinds 1992 (Mannucci, 1993). 

Sinds de jaren ’90 zijn in Nederland stollingsfactoren beschikbaar die volgens recombinant-DNA-technieken worden gemaakt. De nieuwste generatie recombinante producten wordt geproduceerd zonder gebruik te maken van menselijke of dierlijke eiwitten, waardoor de kans op mogelijke overdracht van infectieuze agentia, zoals virussen en prionen, wordt geminimaliseerd. Uit plasma bereide stollingsfactorproducten hebben één of meer virus-inactiverende behandelingen ondergaan, waarbij virussen met een lipidenenvelop, zoals hepatitis C en HIV, worden geïnactiveerd (Lassila, 2016).  

Tegenwoordig is het ontwikkelen van remmende antistoffen tegen de stollingsfactor de belangrijkste en meest uitdagende complicatie van behandeling met stollingsfactoren. Er zijn verschillende factoren die een rol spelen in de kans op remmer vorming. Of het type stollingsfactorproduct hier ook mee geassocieerd is blijft aanhoudend onderwerp van discussie. Observationele studies verschillen qua uitkomst door verschillen in studie opzet, studie periode, frequentie van remmer bepalingen en follow-up. In een systematische review uit 2010 naar de remmer ontwikkeling onder 420 jonge, niet eerder behandelde hemofilie A patiënten (previously untreated patients, PUPs) uit 24 studies toonde geen statistisch significante relatie met het type stollingsconcentraat (Iorio, 2010). De gepoolde incidentie voor remmer vorming in deze studie was 14% voor plasmaproducten en 27% voor recombinant factor VIII en bleek in de multivariate analyse vooral verklaard door verschillen in studieopzet. Deze relatie werd ook niet gevonden in twee grote observationele studies van na deze datum. De cumulatieve remmer ontwikkeling in respectievelijk 574 en 417 PUPs met hemofilie A in deze studies was 32% en 26% (Fischer, 2015; Gouw, 2013). In de studie van Gouw et al, de adjusted hazard ratio (HR) voor remmer ontwikkeling bij plasmaproducten in vergelijking met recombinante producten was 0,96 (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,62-1,49). 

In de periode van 2010 tot 2014 is een gerandomiseerd onderzoek uitgevoerd naar het ontstaan van remmers bij plasma producten versus recombinante producten bij PUPs met hemofilie A, de SIPPET trial (Peyvandi, 2016). De cumulatieve incidentie van remmer vorming was 28,6% (95% BI 18,4-35,2%) voor behandeling met plasmaproducten en 44,5% (95% BI 19,6-37,2%) voor recombinant factor VIII. Deze data suggereren een hogere remmer vorming bij het gebruik van recombinante stollingsfactoren in PUPs. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de remmer vorming in deze studie hoger is dan verwacht, mogelijk dat eerdere behandeling met bloedproducten hier een rol in speelt. In de SIPPET studie zijn alleen eerste (in Nederland niet meer verkrijgbaar) en tweede generatie (tijdens het opkweken van de cellijn nog gebruik van plasmacomponenten van menselijke afkomst) recombinante factor VIII producten gebruikt. Inmiddels zijn er ook veel derde generatie factoren op de markt, waarbij in het gehele productieproces geen gebruik meer wordt gemaakt van plasma componenten van menselijke afkomst. Een gecombineerde analyse van drie grote observationele studies onder 1109 PUPs laat zien dat het risico op remmer vorming bij Advate® (derde generatie recombinante factor VIII) lager is t.o.v. Kogenate®/Helixate® (tweede generatie producten) (adjusted HR 0,68; 95% BI 0,52-0,91) (Volkers, 2019). Ook in de eerder genoemde cohortstudie van Gouw et al. was het risico op remmer vorming hoger bij tweede generatie factoren t.o.v. derde generatie factoren (adjusted HR 1,60; 95% BI 1,08-2,37 en voor hoge-titer remmer vorming adjusted HR 1,79; 95% BI 1,09-2,94) (Gouw, 2013). 

Tot slot is het van belang te realiseren dat de behandelstrategie in de SIPPET trial verschilt van de richtlijnen in Nederland. Patiënten werden later (mediaan 20 maanden) en minder intensief (slechts 15% op profylaxe en 7 exposities/jaar in de on demand patiënten) behandeld. De intensiteit van de behandeling is geassocieerd met het risico op remmer vorming. 

2. Recombinant langerwerkende stollingsfactorconcentraten 

Door modificatie van recombinante stollingsfactoren is het mogelijk de halfwaardetijd te verlengen en daarmee het dosisinterval te verlengen. Voor factor VIII resulteert dit in een gemiddeld 1,5-1,8 maal verlenging van de halfwaardetijd, en 3-5 maal voor factor IX (Lambert, 2018).  

 Het is van belang te realiseren dat de modificatie effect kan hebben op de stollingsfactorbepalingen en er grote discrepanties kunnen zijn tussen de one-stage assay en chromogene bepalingen. 

• GePEGyleerde producten 

Het chemisch koppelen van polyethyleenglycol (PEG) aan een doeleiwit is een veelgebruikte methode om de halfwaardetijd te verlengen. Er zijn drie gePEGyleerde factor VIII producten beschikbaar, BAX855 (Adynovate®, op basis van Advate®), BAY94-9027 (op basis van een B-domein-deleted rFVIII) en N8-GP (Esperoct®, op basis van B-domein-truncated rFVIII) met een halfwaardetijd van 14u, 19u en 18-19u respectievelijk (Coyle, 2014; Giangrande, 2017; Konkle, 2015). Er is één factor gePEGyleerd IX product, N9-GP (Refixia®), waarvan de gemiddelde halfwaardetijd 96u bedraagt (Tiede, 2017).  

Het gebruik van PEG polymeren kan leiden tot de vorming van anti-PEG antilichamen, wat bij andere producten zoals PEG-asparaginase en PEG-uricase leidt tot een sterke verkorting van de halfwaardetijd van deze producten (Ganson, 2006, Garay, 2012). Door gebruik van PEG polymeren in voedsel en cosmetica, kan het zelfs voorkomen dat patiënten al antistoffen hebben vóór blootstelling aan het langwerkende product (Armstrong, 2007). In de huidige studies met gePEGyleerd factor VIII en factor IX wordt wel een hoger percentage antilichamen gevonden, dit zijn niet-neutraliserende antilichamen veelal gericht tegen PEG (Collins, 2014; Reding, 2017). 

PEG is een lichaamsvreemde stof die niet biologisch afbreekbaar is. Het is onbekend of chronische en frequente blootstelling aan PEG zoals in de langerwerkende stollingsconcentraten aanwezig is, bij profylaxe in hemofilie patiënten, kan leiden tot negatieve effecten (Peyvandi, 2019; Verhoef, 2013). Lange termijn surveillance is nodig om hier meer inzicht in te krijgen. De huidige informatie van andere geregistreerde gePEGyleerde producten kan hier onvoldoende antwoord op geven, aangezien deze producten niet levenslang gebruikt worden. 

Een ander theoretisch bezwaar van gePEGyleerde producten is het optreden van vacuolisatie in bepaalde celtypes waaronder epitheelcellen en de plexus choreoïdus (Agency, 2012). Dit is in toxicologische dierstudies van de huidige gePEGyleerde stollingsfactorproducten niet waargenomen (Lambert, 2018). 

• Fusie eiwitten (Fc en albumine) 

Factor VIII en IX kunnen ook gekoppeld worden aan lichaamseigen eiwitten om de halfwaardetijd te verlengen. De halfwaardetijd van zowel humaan IgG als albumine is ongeveer 3 weken door recycling via de neonatale Fc receptor. rFVIIIFc (Elocta®) is een recombinant factor VIII zonder het B-domein, covalent gekoppeld aan het Fc-domein van humaan immunoglobuline G1 met een gemiddelde halfwaardetijd van 19u (Mahlangu, 2014; Powell, 2012). rFIXFc (Alprolix®) is een fusie-eiwit van recombinant factor IX en het Fc-domein met een gemiddelde halfwaardetijd van 82u (Powell, 2013).  

Het enige albumine-fusie eiwit dat beschikbaar is, is Idelvion® waarbij recombinant factor IX covalent gebonden is aan recombinant humaan albumine. Dit product heeft een gemiddelde halfwaardetijd van 102u (Santagostino, 2016).  

Op basis van de huidige data lijkt de kans op het ontwikkelen van een remmer na switch naar een langerwerkend product voor previously treated patients (PTPs) laag. Er zijn geen data voor patiënten met een voorgeschiedenis van remmer ontwikkeling of bij een positieve familieanamnese voor remmer ontwikkeling (Collins, 2016). 

Product typen/tabellen (Lambert, 2018; Peyvandi, 2019) 

Hemofilie A 

Hemofilie B 

3. Farmacokinetisch (PK)-gestuurd doseren o.b.v. populatie PK modellen

Hoewel nog steeds in de praktijk wordt gedoseerd o.b.v. lichaamsgewicht, worden ruwe schattingen van PK van een stollingsfactorconcentraat in een specifiek individu al langer toegepast. Verschillende studies en publicaties zijn verschenen t.a.v. het toenemend toepassen van farmacokinetisch (PK)-gestuurd doseren o.b.v. populatie PK modellen van stollingsfactorconcentraten door middel van Bayesiaanse analyse (NONMEM®) o.a. twee recente SSC aanbevelingsartikelen (Iorio, 2018, Ragni, 2018). Voordelen zijn meer geïndividualiseerd doseren, slechts “limited sampling” noodzakelijk om individuele PK parameters vast te stellen, geen “wash out” periode van profylaxe nodig. Momenteel zijn een aantal PK tools of services beschikbaar die nog niet standaard worden gebruikt maar wel publiceren over uitkomsten en resultaten (WAPPS portal, myPKfit, OPTI-CLOT onderzoeksgroep). In Nederland is afgesproken om voor de overgang naar langerwerkende stollingsfactorconcentraten, gebruik te maken van het switch protocol dat een individueel PK profiel op het standaard halfwaardetijd product en het langerwerkend concentraat voor staat (Nederlof, 2018). 

4. Niet-suppletie therapie met alternatieve producten

• Emicizumab (Hemlibra®) 

Emicizumab (Hemlibra®) is een recombinant gehumaniseerde bispecifieke antistof met zowel affiniteit voor factor IX als factor X waardoor het de functie van factor VIII kan overnemen. Belangrijke positieve eigenschappen van emicizumab zijn de grote biologische activiteit na subcutane toediening, de lange halfwaardetijd van circa 30 dagen en het ontbreken van kruisreactiviteit met factor VIII zodat de aanwezigheid van remmende antistoffen tegen factor VIII geen nadelig effect op de werking heeft. Emicizumab kan worden toegediend als profylaxe bij hemofilie A patiënten mét en zonder anti-factor VIII antistoffen. 

Hemofilie A met anti-factor VIII antistoffen 

In de HAVEN 1, een fase I studie, werden 109 volwassenen patiënten met ernstige hemofilie A met remmende antistoffen geïncludeerd (Oldenburg, 2017). Met eenmaal per week een subcutane toediening emicizumab werd een 87% reductie gezien van de annualized bleeding rate (ABR) t.o.v. patiënten zonder profylaxe. In vergelijking met patiënten die hieraan voorafgaand profylaxe met bypassing agents kreeg was dit 79%. In totaal was 63% van de patiënten geheel bloedingsvrij.   

In de HAVEN 2 studie, een fase III studie in 57 kinderen met ernstige hemofilie A met remmende antistoffen (Young, 2017), werd een ABR reductie van 99% gezien in vergelijking met patiënten met voorafgaande profylaxe met bypassing agents. In totaal was 87% van de patiënten geheel bloedingsvrij.   

Hemofilie A zonder anti-factor VIII antistoffen 

In de HAVEN 3, een fase III studie, werden 152 patiënten ≥ 12 jaar met ernstige hemofilie A zonder remmende antistoffen geïncludeerd (Mahlangu, 2018). Patiënten die vooraf op on demand therapie stonden werden gerandomiseerd naar subcutaan emicizumab 1,5 mg/kg/week (groep A, N=36) of 3,0 mg/kg elke 2 weken (groep B, N=35) of geen profylaxe (groep C, N=18). Patiënten die vooraf profylactisch werden behandeld, kregen emicizumab 1,5 mg/kg/week (groep D, N=48). De ABR was 1,5 (CI 0,9-2,5) in groep A, 1,3 (CI 0,8-2,3) in groep B en 38,2 (CI 22,9-63,8) in groep C. Het percentage patiënten dat bloedingsvrij was bedroeg 56% in groep A en 60% in groep B. In de 48 patiënten in groep D was de ABR 68% lager met emicizumab dan tijdens factor VIII profylaxe. Er waren geen trombotische events, geen aanwijzingen voor microangiopathie en geen anti-drug antistoffen gevonden. 

De HAVEN 4 is een fase III studie in patiënten ≥ 12 jaar met ernstige hemofilie A met en zonder remmers die een subcutaan doseerschema van 6,0mg/kg elke 4 weken heeft onderzocht in 41 patiënten (Pipe, 2019). De mediane ABR voor emicizumab was 4,5 (95% CI 3,1-6,6) en voor behandelde bloedingen 2,4 (1,4-4,3). Na 24 weken behandeling daalde dit naar 2,1 (0,0-5,9) en 0,0 (0,0-2,1) respectievelijk. In totaal was 29% van de patiënten geheel bloedingsvrij en had 56% van de patiënten geen behandeling voor bloedingen nodig.  

De HAVEN 6 is een fase III studie in 72 kinderen en volwassenen met milde (n=21) of matig-ernstige (n=51) hemofilie A zonder remmers, bij wie er indicatie gesteld was voor profylaxe. Het betrof 3 vrouwen en 69 mannen. Van deze studie zijn alleen nog interim data, in abstract vorm, beschikbaar (Hermans, 2022, ISTH 2022 congress, OC 30.5). Tijdens een mediane follow-up van 55,6 weken werden geen trombotische of andere relevante complicaties gezien. De model-based ABR (“all bleeds”) in de 24 weken voor de studie was 10.1 (6.9-14.8), welke daalde naar 2.3 (1.7-3.1) tijdens behandeling met emicizumab. De model-based ABR voor “treated bleeds” (de primaire uitkomstmaat in de studie) tijdens emicizumab was 0.9 (0.6-1.5). De meeste van deze bloedingen (79%) waren traumatisch. In totaal had 67% van de patienten geen enkele behandelde bloeding in de studieperiode.

Veiligheidsaspecten 

In de HAVEN 1 studie werden 5 patiënten met een trombose of trombotische microangiopathie (TMA) beschreven. Deze waren allen gelijktijdig behandeld met een geactiveerd protrombine complex (aPCC/FEIBA®) ≥ 100 IU/kg/dag ≥ 24 uur. In patiënten met minder aPCC/FEIBA® of alleen rFVIIa (Novoseven®) werden geen trombotische events gezien.  

De laatste safety update op 16 oktober 2019, liet in totaal 4 gevallen van TMA zien. Er werden toen meer dan 5200 mensen met hemofilie A met of zonder remmers wereldwijd behandeld. In totaal zijn er 9 gevallen van trombose gemeld: 2 uit de HAVEN 1 en 7 nieuwe gevallen zonder bypassing agents gebruik. In 2 van de 7 gevallen betrof het een longembolie en ischemisch CVA bij verworven hemofilie A; in de 5 andere gevallen een myocardinfarct. Een relatie met emicizumab werd niet aangetoond. 

Chirurgie 

Er is beperkte ervaring (n=29) met operatieve ingrepen in patiënten met remmende antistoffen die met emicizumab worden behandeld. Het lijkt haalbaar om operaties uit te voeren met lage doses rFVIIa en kleine chirurgie zelfs uit te voeren zonder extra maatregelen (Santagostino, 2019). 

In patiënten zonder remmende antistoffen is het mogelijk om factor VIII toe te dienen volgens normale protocollen met normale doseringen onder monitoring met boviene chromogene factor VIII bepalingen.  

Monitoring 

Emicizumab stoort de one-stage factor VIII bepaling en daardoor ook de reguliere Bethesda assay. 

Voor remmende antistof bepalingen moet gebruikt gemaakt worden van een chromogene Bethesda assay met boviene component. Om factor VIII activiteit te meten (residuaal of na suppletie) wordt geadviseerd gebruik te maken van een chromogene factor VIII assay met boviene componenten.  

Referenties

• Risk assessment and risk mitigation review(s). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202799Orig1s000RiskR.pdf  
• Agency EM, CHMP Safety Working Party’s response to the PDCO regarding the use of PEGylated drug products in the paediatric population. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/chmp-safety-working-partys-response-pdco-regarding-use-pegylated-drug-products-paediatric-population_en.pdf 2012 
• Armstrong JK, Hempel G, Koling S, et al. Antibody against poly(ethylene glycol) adversely affects PEG-asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients. Cancer 2007;110(1):103-11.  
• Collins P, Chalmers E, Chowdary P, et al. The use of enhanced half-life coagulation factor concentrates in routine clinical practice: guidance from UKHCDO. Haemophilia 2016;22(4):487-98.  
• Collins PW, Young G, Knobe K, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: a multinational randomized phase 3 trial. Blood 2014;124(26):3880-6.  
• Coyle TE, Reding MT, Lin JC, et al. Phase I study of BAY 94-9027, a PEGylated B-domain-deleted recombinant factor VIII with an extended half-life, in subjects with hemophilia A. J Thromb Haemost 2014;12(4):488-96. 
• Fischer K, Collins PW, Ozelo MC, et al. When and how to start prophylaxis in boys with severe hemophilia without inhibitors: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Hameost 2016;14(5):1105-9. 
• Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, et al. Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from the European HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost 2015;113(5):968-75.  
• Ganson NJ, Kelly S, Scarlett E, et al. Control of hyperuricemia in subjects with refractory gout, and induction of antibody against poly(ethylene glycol) (PEG), in a phase I trial of subcutaneous PEGylated urate oxidase. Arthritis Res Ther 2006;8(1):R12.  
• Garay RP, El-Gewely R, Armstrong JK, et al. Antibodies against polyethylene glycol in healthy subjects and in patients treated with PEG-conjugated agents. Expert Opin Drug Deliv 2012;9(11):1319-23. 
• Giangrande P, Andreeva T, Chowdary P, et al. Clinical evaluation of glycoPEGylated recombinant FVIII: Efficacy and safety in severe haemophilia A. Thromb Haemost 2017;117(2):252-61.  
• Gouw SC, van der Bom JG, Ljung R, et al. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013;368(3):231-9.  
• Hermans C, Négrier C, Lehle M, et al. Emicizumab prophylaxis for the treatment of people with moderate or mild hemophilia A without factor VIII inhibitors: Results from the primary analysis of the HAVEN 6 sISTH 2022 congress, OC 30.5. https://abstracts.isth.org/abstract/emicizumab-prophylaxis-for-the-treatment-of-people-with-moderate-or-mild-hemophilia-a-without-factor-viii-inhibitors-results-from-the-primary-analysis-of-the-haven-6-study/. Accessed July 22, 2022.
• Nordic Haemophilia Guideline. 2015;2018(26-08): 
• Iorio A, Edginton AN, Blanchette V, et al. Performing and interpreting individual pharmacokinetic profiles in patients with Hemophilia A or B: Rationale and general considerations. Res Pract Thromb Haemost 2018;2(3):535-48. 
• Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, et al. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost 2010;8(6):1256-65.  
• Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, et al. Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood 2015;126(9):1078-85.  
• Lambert T, Benson G, Dolan G, et al. Practical aspects of extended half-life products for the treatment of haemophilia. Ther Adv Hematol 2018;9(9):295-308.  
• Lassila R and Makris M. Safety surveillance in haemophilia and allied disorders. J Intern Med 2016;279(6):515-23.  
• Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, et al. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018;379(9):811-22.  
• Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 2014;123(3):317-25.  
• Mannucci, PM. Clinical evaluation of viral safety of coagulation factor VIII and IX concentrates. Vox Sang 1993;64(4):197-203. 
• MASAC recommendation. Recommendation on the use and management of emicizumab-KXWH (Hemlibra®) for hemophilia A with and without inhibitors. https://www.hemophilia.org/sites/default/files/document/files/255Emicizumab.pdf 2018. 
• Nederlof A, Mathot RAA, Leebeek FWG, et al. Positioning extended half-life concentrates for future use: a practical proposal. Haemophilia 2018;24(5):e369-e72. 
• Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377(9):809-18.  
• Peyvandi F, Garagiola I, Boscarino M, et al. Real-life experience in switching to new extended half-life products at European haemophilia centres. Haemophilia 2019 Nov;25(6):946-52. 
• Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A. N Engl J Med 2016;374(21):2054-64.  
• Pipe SW, Shima M, Lehle M, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol 2019;6(6):e295-e305.  
• Powell JS, Josephson NC, Quon D., et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood 2012;119(13):3031-7.  
• Powell JS, Pasi KJ, Ragni MV, et al. Phase 3 study of recombinant factor IX Fc fusion protein in hemophilia B. N Engl J Med 2013;369(24):2313-23.  
• Ragni MV, Croteau SE, Morfini M, et al. Pharmacokinetics and the transition to extended half-life factor concentrates: communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Hameost 2018;16(7):1437-41. 
• Reding MT, Ng HJ, Poulsen LH, et al. Safety and efficacy of BAY 94-9027, a prolonged-half-life factor VIII. J Thromb Haemost 2017;15(3):411-9.  
• Richards M, Williams M, Chalmers E, et al. A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organization guideline approved by the British Committee for Standards in Haematology: guideline on the use of prophylactic factor VIII concentrate in children and adults with severe haemophilia A. Br J Haematol 2010;149(4):498-507. 
• Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood 2016;127(14):1761-9. 
• Santagostino E, Oldenburg J, Chang T, et al. Surgical Experience from Four Phase III Studies (HAVEN 1- 4) of Emicizumab in Persons with Haemophilia A (PwHA) with or without FVIII Inhibitors. Res Pract Thromb Haemost 2019;3(Suppl. 1):115 (OC 60.1). 
• Shima M, Nogami K, Nagami S, et al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe hemophilia A without inhibitors. Haemophilia 2019;25:979-87.
• Tiede A, Abdul-Karim F, Carcao M, et al. Pharmacokinetics of a novel extended half-life glycoPEGylated factor IX, nonacog beta pegol (N9-GP) in previously treated patients with haemophilia B: results from two phase 3 clinical trials. Haemophilia 2017;23(4):547-55.
• Verhoef,JJ and Anchordoquy TJ. Questioning the Use of PEGylation for Drug Delivery. Drug Deliv Transl Res 2013;3(6):499-503. 
• Volkers P, Hanschmann KM, Calvez T, et al. Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated patients with severe haemophilia A: Combined analysis of three studies. Haemophilia 2019;25(3):398-407.  
• Young G and Mahlangu JN. Extended half-life clotting factor concentrates: results from published clinical trials. Haemophilia 2016;22 Suppl 5:25-30.  
• Young G, Sidonio R, Liesner R, et al. HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors. Blood 2017;130(Suppl 1): Abstract 85. 
• Young G, Liesner R, Chang T, et al. A multicenter, open label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019;134:2127-38.
• Young G. Management of children with hemophilia A: How emicizumab has changed the landscape. J Thromb Haemost 2021;19:1629-37.

Bewijskracht literatuur

Level 1 en Level 3 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van gepubliceerde richtlijnen (Fischer, 2016; Nordic Haemophilia Guideline 2015; Richards, 2010), aangevuld met bij de auteurs bekende relevante studies. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Geen evidence tabellen, omdat er geen systematisch literatuuronderzoek werd verricht. 

Overwegingen 

1. Suppletie therapie met stollingsfactorconcentraat: on demand en profylactisch

• Plasma versus recombinant standaard halfwaardetijd stollingsfactorconcentraten 

In Nederland is al langer in het algemeen voorkeur voor recombinante stollingsfactoren. Door marktontwikkelingen zijn inmiddels de plasmaproducten duurder dan de recombinante. Dit heeft er toe geleid dat in de afgelopen jaren patiënten die wegens persoonlijk belangrijke redenen nog plasmaproducten gebruikten, bijna allen overgegaan zijn op recombinant. Vanuit de behandelaren gezien is dit een wenselijke situatie. 

De enige groep voor wie plasmaproducten overwogen zouden kunnen worden, zijn PUPs en jonge kinderen met ernstige hemofilie A. Er is in Nederland discussie geweest over de externe validiteit en generaliseerbaarheid van de SIPPET studie. Twijfel hierover heeft ertoe geleid dat behandelaren de data bespreken met ouders maar hen niet actief adviseren een plasmaproduct te kiezen. Als na shared decision making besloten wordt tot gebruik van een plasmaproduct, kies dan voor een von Willebrand factor bevattend factor VIII-concentraat. 

• Keuze van recombinant stollingsfactorconcentraat 

Omdat er uit de literatuur aanwijzingen zijn dat niet alle recombinante stollingsfactorconcentraten een even groot risico geven op remmer ontwikkeling bij PUPs, wordt aanbevolen om dergelijke patiënten te behandelen met een concentraat dat in deze setting is getest. Of bepaalde producten de voorkeur hebben is niet duidelijk. Beschikbare data uit registraties laten een grote onzekerheidsmarge zien. De significante stijging in remmervorming bij PUPs op de tweedegeneratie producten is niet opgenomen in een aanbeveling, aangezien deze producten in Nederland van de markt gaan. Ten tijde van schrijven van deze richtlijn werd in de meeste centra gekozen PUPs in de eerste 50 exposuredagen te behandelen met een product waarvoor PUP data beschikbaar zijn. 

Voor eerder behandelde patiënten zijn er geen aanwijzingen dat preparaten verschillen in immunogeniciteit. Er zijn evenmin aanwijzingen dat switchen een verhoogd risico geeft op remmers. Bij de keuze voor een stollingsfactorconcentraat kan dus prijs en beschikbaarheid een rol spelen. Er zijn geen medische bezwaren tegen het herhaaldelijk wisselen van preparaat. Het is wel vanuit patiënten perspectief onwenselijk om vaker dan eenmaal per 3-5 jaar te wisselen. Wisselingen in product moeten goed begeleid worden, wat extra inzet van personeel nodig maakt. 

Bij gebruik van B-domain deleted recombinant factor VIII en bij gebruik van concentraten (zowel factor VIII als IX) met verlengde halfwaardetijd is de one-stage factor VIII of IX bepaling niet altijd bruikbaar. Dit vergt dat centra met hun laboratorium afstemmen welke bepaling past bij de concentraten die gebruikt worden, waarvoor, conform de HKZ richtlijnen, 24×7 een spiegelbepaling beschikbaar zijn. 

• Standaard-halfwaardetijd versus langerwerkende stollingsfactorconcentraten 

Langerwerkende stollingsfactoren kunnen worden ingezet om met gelijkblijvende dalspiegels de toedieningsfrequentie te verlagen of om met gelijkblijvende toedieningsfrequentie hogere dalspiegels te bereiken. Verlagen van toedieningsfrequentie is relevant bij patiënten die problemen hebben met veneuze toegang of die hulp nodig hebben bij de toedieningen. In de praktijk is de toename in halfwaardetijd van factor VIII-concentraat vaak niet groot genoeg om minder vaak te kunnen toedienen, bij factor IX lukt dit wel goed. Bereiken van hogere dalspiegels is relevant bij patiënten met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die een hoge bloedingsfrequentie hebben ondanks adequate profylaxe met een regulier product. De keuze voor een langerwerkend product is ook afhankelijk van de beschikbaarheid binnen het centrum. Wees bewust dat een lagere frequentie van piek waardes ook nadelig kan zijn voor de patiënt. 

Voor het overzetten van standaard- naar verlengde halfwaardetijd producten verwijzen we naar het protocol van de UKCHDO (Collins, 2016).  

• Farmacokinetisch (PK)-gestuurd doseren o.b.v. populatie PK modellen

Binnen Nederland wordt actief onderzoek gedaan naar PK-gestuurd doseren van zowel standaard -halfwaardetijd als langerwerkende stollingsfactorconcentraten. Het is aannemelijk dat hiermee doelmatiger gedoseerd kan worden, daarom wordt ook buiten studieverband al geadviseerd om farmacokinetische parameters mee te nemen bij het doseren van stollingsfactorconcentraat en bij het switchen naar bijvoorbeeld langerwerkende stollingsfactorconcentraten (switch protocol). Bij PK-gestuurd doseren zijn zowel de piek- als de dalwaarde van factor VIII en factor IX van belang. Ook zijn de gebruikte assays (one stage, chromogeen) bij ontwikkelen van het populatie PK model en het individuele PK profiel van groot belang. Hoewel veelbelovend wordt vooral uitgekeken naar ontwikkeling van toekomstige PK-farmacodynamische populatie modellen wegens een betere correlatie tussen factor VIII of factor IX en bloedingsrisico. Gebruikersvriendelijke PK tools en services zijn ontwikkeld of beschikbaar maar worden nog niet breed toegepast. 

2. Niet-suppletie therapie met alternatieve producten

• Plaatsbepaling emicizumab (Hemlibra®)

Het gebruiksgemak (eenmaal per week tot eenmaal per 4 weken subcutaan) en de effectiviteit (vergelijkbaar met een milde hemofilie patiënt met een factor VIII van 30IE/dL) maakt emicizumab een aantrekkelijk alternatief voor factor VIII suppletie. Trombo-embolische risico’s (myocardinfarct) lijken in niet-remmer patiënten voor te komen in patiënten met een verhoogd cardiovasculair risico. Het is onbekend wat er met de tolerantie voor factor VIII gebeurt, wanneer exclusief met emicizumab wordt behandeld; ook is niet bekend of er een reactivatie van remmeractiviteit kan plaatsvinden na re-exposure met factor VIII bij bloedingen of ingrepen.  

Toediening van factor VIII naast emicizumab is goed mogelijk met dezelfde dosering als in bestaande protocollen (MASAC recommendation, 2018). 

Wij adviseren een geleidelijke introductie van emicizumab in patiënten met congenitale hemofilie A en een indicatie voor profylaxe, ongeacht de ernst van de hemofilie en inclusief draagsters met laag factor VIII, en die: slecht perifeer te prikken zijn, of door andere redenen niet in staat zijn zelf profylaxe toe te dienen, niet goed bloedingsvrij te krijgen zijn met reguliere profylaxe, een zeer actief leven hebben waarbij met reguliere profylaxe onvoldoende bescherming kan worden geboden (b.v. sporters of bij veelvuldig verblijf in buitenland).

Ondanks dat weinig data uit deze leeftijdsgroep beschikbaar zijn, wordt toenemend en met goed resultaat emicizumab toegediend bij kinderen jonger dan 2 jaar. Dit geldt ook voor previously untreated patients (PUPs). In de HAVEN 2 studie die verricht werd in kinderen <12 jaar, waren slechts 9 van de 85 (9.1%) geincludeerde kinderen < 2 jaar (Youing, 2019). In de vergelijkbare HOHOEMI studie waren 1 van 6 (16.7%) en 2 van 7 (28.6%) van de twee studie cohorten < 2 jaar (Shima, 2019). Momenteel lopen er meerdere studies naar gebruik van emicizumab in PUPs of minimaal behandelde jongere kinderen (Young, 2021) (NCT04030052, NCT04431726, NCT04303559). Wij adviseren emicizumab aan te bieden aan kinderen < 2 jaar en daarbij uitgebreid met ouders/verzorgers stil te staan bij de voordelen (subcutane toediening waardoor jonger gestart kan worden met profylaxe en bescherming), onzekerheden en potentiële nadelen van emicizumab toediening in PUPs (geen opbouw tolerantie factor VIII, geen bewezen bescherming tegen intracraniële bloedingen) en in shared decision making een keuze te maken.

Hoe is de behandeling bij een bloeding bij hemofilie?  

Aanbevelingen 

1. Behandel een bloeding zo spoedig mogelijk conform de specifieke adviezen in tabellen 6.1 en 6.2. 
2. Behandel een (potentieel) ernstige of levensbedreigende bloeding zo snel mogelijk en stel de behandeling niet uit voor diagnostiek.  
3. Overweeg echografie ter ondersteuning van de diagnose spier- of gewrichtsbloeding. 
4. Vermijd gewrichtspuncties, tenzij verdenking op septische artritis of ter decompressie bij ernstige heupgewrichtsbloeding. 
5. Behandel bloedingen bij hemofilie A met DDAVP (0,3 mcg/kg i.v.) of Octostim® neusspray als de streefspiegels daarmee gehaald worden en er geen contra-indicaties voor DDAVP dan wel Octostim® neusspray zijn.  
6. Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie A: (streefplasma spiegel in IE/dL – pre-infusie spiegel in IE/dL) / 2 X gewicht in kg 
7. Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie B: (streefplasma spiegel in IE/dL – pre-infusie spiegel in IE/dL) X gewicht in kg 
8. Bereken de initiële infusiesnelheid van een continue infuus met stollingsfactor VIII of IX met de formule: infusiesnelheid (IE/kg/uur) = klaring (dL/kg/uur) x (streefwaarde minus de eigen basale factor VIII plasmaspiegel (IE/dL)). Bij hemofilie A kan voor standaard half-life factor VIII-concentraat voor volwassenen worden uitgegaan van een klaring van 0,03 dL/kg/uur en voor een kind van een klaring van 0,035 – 0,06 dL/kg/uur. Bij hemofilie B kan voor standaard half-life factor IX-concentraat voor volwassenen worden uitgegaan van een klaring van 0,04 dL/kg/uur en voor een kind van een klaring van 0,06-0,08 dL/kg/uur. 
9. Houd bij neonaten en jonge kinderen rekening met een lagere recovery en een snellere klaring van stollingsfactorconcentraat. 
10. Houd bij volwassenen rekening met een grote inter-individuele variatie in recovery en klaring van stollingsfactorconcentraten. 
11. Behandel pijnloze hematurie met hyperhydratie gedurende 48 uur, behandel echter bij pijnlijke of persisterende hematurie ook stollingsfactorconcentraat.  
12. Behandel slijmvlies gerelateerde bloedingen met tranexaminezuur en overweeg tranexaminezuur bij overige bloedingen, echter niet bij hematurie. 
13. Verwijs bij een spier- of gewrichtsbloeding de patiënt naar een fysiotherapeut in het hemofilie behandelcentrum. Ontlast het aangedane ledemaat door krukken of een sling. Vermijd compressie en passief rekken van een spier direct na een spierbloeding. Start revalidatie pas wanneer een spier-/ of gewrichtsbloeding gestopt is.  
14. Schrijf stapsgewijze pijnstilling voor in de volgorde paracetamol, COX-2 selectieve NSAID, opioïden. Waarschuw voor overbelasting rondom de herstelperiode van een spier- of gewrichtsbloeding. 

Onderbouwing 

Inleiding 

Bloedingen zijn het belangrijkste klinische kenmerk bij patiënten met hemofilie en verantwoordelijk voor het merendeel van de morbiditeit en mortaliteit in deze patiënten categorie. Het aantal bloedingen en de ernst daarvan kan per individu sterk variëren.  

Onder lichte bloedingen worden verstaan bijvoorbeeld: beginnende hemartros, neus- en tandvleesbloedingen, milde hematurie en bloeding na gering trauma. Ernstige bloedingen zijn bijvoorbeeld: voortgeschreden of ernstige gewrichtsbloedingen, spierbloedingen in boven- en onderarmen, kuit en musculus iliopsoas en ernstige traumata zonder manifeste bloeding. Onder levensbedreigende bloedingen worden verstaan bijvoorbeeld: schedeltrauma, tractus digestivus bloedingen, buiktrauma en bloedingen met bedreiging van de luchtweg.  

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Algemeen 

Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht die de behandeling met stollingsfactoren van individuele bloedingen bij patiënten met hemofilie hebben onderzocht. De data die deze aanbevelingen ondersteunen komen voort uit klinische ervaring, ongecontroleerde observationele studies en consensus van expert opinions. Internationale richtlijnen beschrijven hoe om te gaan bij behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie, formuleren subgroepen van licht, ernstig en levensbedreigend.  

Richtlijnen van de United Kingdom Haemophilia Centre Doctors (UKHCDO) stellen dat de maximale tijd tussen de klinische beoordeling van de eventuele aanwezigheid van een bloeding bij presentatie op de SEH het liefste niet langer van 15 minuten mag zijn, en in geval van een bloeding of een verdenking daarop de tijd tot toediening van medicatie niet langer dan 30 minuten mag zijn. De World Federation of Hemophilia (WFH) stelt verder dat de totale duur vanaf het ontstaan van een bloeding tot het toedienen van stollingsmedicatie binnen 3 uur moet plaatsvinden. Tevens geldt het principe: bij twijfel op de aanwezigheid van een bloeding altijd behandelen. 

Gewrichtsbloedingen 

De UKHCDO richtlijnen beschrijven de kenmerken van en het beleid bij acute gewrichtsbloedingen bij patiënten met hemofilie A en B, zoals hieronder weergegeven (Hanley, 2017).  

Symptomen en tekenen van gewrichtsbloedingen (Hanley, 2017).  

 Er is sprake van verdenking op een gewrichtsbloeding bij de volgende symptomen: als eerste functie- en bewegingsbeperking in alle richtingen, daarna zwelling, pijn en warmte. Gewrichtsbloedingen komen vooral voor in de perifere synoviale gewrichten (knieën, enkels en ellebogen). Het is van belang zo snel mogelijk na het ontstaan van een bloeding te starten met de behandeling, omdat de aanwezigheid van bloed in het gewricht leidt tot schade van het gewricht. 

Studies in diermodellen laten zien dat door het belasten van een gewricht met een acute bloeding het ontstaan van bot en kraakbeenschade kan verergeren (Hooiveld, 2004). Een andere dierstudie laat zien dat onbelast bewegen van een gewricht na een gewrichtsbloeding pijn, zwelling en inflammatie vermindert (Souza, 2016). Een balans tussen vroege mobilisatie en ontlasten is belangrijk om negatieve effecten van immobilisatie, zoals spieratrofie en contractuurvorming, te voorkomen, de proprioceptie te verbeteren en optimaal functioneel herstel te bewerkstelligen (Blamey, 2010).  

Spierbloedingen 

De World Federation Haemophilia (WFH) guidelines beschrijven de huidige aanbevelingen voor het behandelen van spierbloedingen bij patiënten met hemofilie A en B (Srivastava, 2013).  

Een intramusculaire spierbloeding kenmerkt zich door pijn en een functionele verkorting van de spier waardoor een functie beperking van de aangrenzende gewrichten ontstaat. Afhankelijk van de locatie van de spierbloeding is er zwelling zichtbaar of palpabel (Beyer, 2010). Echografie kan gebruikt worden om een spierbloeding te diagnosticeren en de resorptie te vervolgen (Querol, 2012). Een spierbloeding van de m. iliopsoas wordt gekenmerkt door flexiestand van de heup en hyperlordose van de lumbale wervelkolom en normale rotaties van de heup. Een spierbloeding van de m. iliopsoas kan leiden tot compressie van de n. femoralis en uitval van de m. quadriceps functie en heeft een hoge recidiefkans (Beyer, 2010).  

Intracraniële bloedingen 

Een intracraniële bloeding bij hemofilie patiënten is de meest gevreesde bloedingscomplicatie en gaat gepaard met een hoge mortaliteit (Antunes, 2003; Stieltjes, 2005; de Tezanos Pinto, 1992; Nuss, 2001; Andes, 1984). Pasgeboren hebben de hoogste prevalentie (3,5 – 4,0%) (Ljung, 2008). Risicofactoren voor intracraniële bloedingen zijn de ernst van de hemofilie, jonge leeftijd (pasgeborenen) en een leeftijd boven de 50 jaar, aanwezigheid van een remmer, HIV en hepatitis C infectie (Nuss, 2001; Fransen van de Putte, 2012). Behandeling met stollingsfactorconcentraten heeft de mortaliteit van hemofilie patiënten met een intracraniële bloeding verlaagd van 70% naar minder dan 30% (Eyster, 1978; Martinowitz, 1986). Hoe eerder de toediening van stollingsfactorconcentraten plaatsvindt bij een bloeding in het centraal zenuwstelsel, des te sneller een bloeding tot staan gebracht wordt met afname van morbiditeit en mortaliteit. 

Het advies ten aanzien van de streefspiegel van factor VIII of factor IX na een schedeltrauma of spontane bloeding van het centraal zenuwstelsel is afhankelijk van de aard van het trauma en localisatie van de bloeding. Traivaree onderstreept de noodzaak van het verrichten van een CT scan bij een patiënt met een ernstige hemofilie die onverklaarde neurologische symptomen heeft en een hoge verdenking op een bloeding in het centrale zenuwstelsel (Traivaree, 2007). 

Gastro-intestinale bloedingen 

Bloedingen uit het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal (slokdarm, maag en twaalfvingerige darm) komen voor bij 25% van patiënten met hemofilie en hebben een hoge recidief kans (Forbes, 1973). Een multicenter studie door Eyster et al in 2007 toonde een jaarlijkse incidentie van 1,3% op bovenste gastro-intestinale bloedingen bij hemofilie patiënten (Eyster, 2007). Deze incidentie is 10 maal hoger dan vergeleken met de gezonde populatie (Lanas, 2005). In dezelfde studie van Eyster werd gevonden dat de kans op een bovenste gastro-intestinale bloeding toenam bij het gelijktijdig gebruik van NSAID’s binnen één maand. 

Patiënten met hemofilie hebben ook een verhoogde kans op het ontwikkelen van een gastro-intestinale bloeding met daarna een hogere kans op een recidief (Lanas, 2005). Deze kans neemt verder toe bij het oplopen van de leeftijd (>46 jaar) en bij leverdecompensatie, gedefinieerd als het optreden van ascites, varices, hepatitis C, variceuze bloeding of lever encefalopathie (Eyster, 2007). Het gebruik van NSAID’s gedurende minder dan een maand, geeft al voor een toegenomen kans op een gastro-intestinale bloeding bij hemofilie (Eyster, 2007). Corticosteroïden verhogen ook de kans op een gastro-intestinale bloeding, zeker bij gelijktijdig gebruik met NSAID’s, (Nielsen, 2001).  

Hematurie 

Bij patiënten met hemofilie komt hematurie vaak voor, in twee studies werd een levenslange incidentie tot 66% beschreven (Beck, 1972; Prentice, 1971). Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht die de behandeling van hematurie bij patiënten met hemofilie hebben onderzocht (Srivastava, 2013).  

Oogbloedingen 

Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht die de behandeling onderzoeken van intra-oculaire bloedingen bij hemofilie A of B patiënten. Intra-oculaire bloedingen kunnen leiden tot blijvende visusachteruitgang door compressie van de oogzenuw (Rubenstein, 1966). Symptomen die kunnen duiden op een oogbloeding zijn een snelle, soms pijnlijke plotseling achteruitgang van de visus spontaan of na een hoofdtrauma. Een trauma aan het oog betreft vooral het voorste oogsegment waardoor hyphema kan ontstaan (Wang, 2008).  

Referenties

• Allain JP. Dose requirement for replacement therapy in hemophilia A. Thrombosis and haemostasis 1979;42(3):825-31. 
• Andes WA, Wulff K, Smith WB. Head trauma in hemophilia. A prospective study. Archives of internal medicine 1984;144(10):1981-3. 
• Antunes SV, Vicari P, Cavalheiro S, et al. Intracranial haemorrhage among a population of haemophilic patients in Brazil. Haemophilia 2003;9(5):573-7. 
• Aronstam A, Wasssef M, Choudhury DP, et al. Double-blind controlled trial of three dosage regimens in treatment of haemarthroses in haemophilia A. Lancet 1980;1(8161):169-71. 
• Beck P and Evans KT. Renal abnormalities in patients with haemophilia and Christmas disease. Clin Radiol 1972;23(3):349-54. 
• Beyer R, Ingerslev J, Sorensen B. Current practice in the management of muscle haematomas in patients with severe haemophilia. Haemophilia 2010;16(6):926-31. 
• Blamey G, Forsyth A, Zourikian N, et al. Comprehensive elements of a physiotherapy exercise programme in haemophilia–a global perspective. Haemophilia 2010;16 Suppl 5:136-45. 
• Britton M, Harrison J, Abildgaard CF. Early treatment of hemophilic hemarthroses with minimal dose of new factor 8 concentrate. J Pediatr 1974;85(2):245-7. 
• Bush MT, Roy N. Hemophilia emergencies. J Emerg Nurs 1995;21(6):531-8. 
• Ceponis A, Wong-Sefidan I, Glass CS, et al. Rapid musculoskeletal ultrasound for painful episodes in adult haemophilia patients. Haemophilia 2013;19(5):790-8. 
• Cohen I, Djaldetti M, Gorschein D, et al. Treatment of hematuria in a hemophiliac by epsilon aminocaproic acid with concomitant urokinase determination. Bibl Haematol 1966;26:114. 
• de Tezanos Pinto M, Fernandez J, Perez Bianco PR. Update of 156 episodes of central nervous system bleeding in hemophiliacs. Haemostasis 1992;22(5):259-67. 
• Eyster ME, Asaad SM, Gold BD, et al. Upper gastrointestinal bleeding in haemophiliacs: incidence and relation to use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Haemophilia 2007;13(3):279-86. 
• Eyster ME, Gill FM, Blatt PM, et al. Central nervous system bleeding in hemophiliacs. Blood 1978;51(6):1179-88. 
• Forbes CD, Barr RD, Prentice CR, et al. Gastrointestinal bleeding in haemophilia. Q J Med. 1973;42(167):503-11. 
• Forsyth AL, Zourikian N, Valentino LA, et al. The effect of cooling on coagulation and haemostasis: should “Ice” be part of treatment of acute haemarthrosis in haemophilia? Haemophilia 2012;18(6):843-50. 
• Fransen van de Putte DE, Fischer K, de Knegt RJ, et al. Beneficial effect of successful HCV treatment in patients with inherited bleeding disorders, assessed by liver stiffness measurements. Haemophilia 2012; e266-72. 
• Galen van KP, Engelen ET, Mauser-Bunschoten EP, et al. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4:CD011385. 
• Ghosh K, Jijina F, Mohanty D. Haematuria and urolithiasis in patients with haemophilia. Eur J Haematol 2003;70(6):410-2. 
• Guthrie TH Jr and Sacra JC. Emergency care of the hemophiliac patient. Ann Emerg Med 1980;9(9):476-9. 
• Hanley J, McKernan A, Creagh MD, et al. Guidelines for the management of acute joint bleeds and chronic synovitis in haemophilia: A United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) guideline. Haemophilia 2017;23(4):511-20. 
• Hazendonk H, Fijnvandraat K, Lock J, et al. A population pharmacokinetic model for perioperative dosing of factor VIII in hemophilia A patients. Haematologica 2016;101(10):1159-1169. 
• Hooiveld MJ, Roosendaal G, Jacobs KM, et al. Initiation of degenerative joint damage by experimental bleeding combined with loading of the joint: a possible mechanism of hemophilic arthropathy. Arthritis Rheum 2004;50(6):2024-31. 
• Klinge J, Auberger K, Auerswald G, et al. Prevalence and outcome of intracranial haemorrhage in haemophiliacs–a survey of the paediatric group of the German Society of Thrombosis and Haemostasis (GTH). Eur J Pediatr 1999;158 Suppl 3:S162-5. 
• Kouides PA and Fogarty PF. How do we treat: upper gastrointestinal bleeding in adults with haemophilia. Haemophilia 2010;16(2):360-2. 
• Lanas A, Perez-Aisa MA, Feu F, et al. A nationwide study of mortality associated with hospital admission due to severe gastrointestinal events and those associated with nonsteroidal antiinflammatory drug use. Am J Gastroenterol 2005;100(8):1685-93. 
• Ljung RC. Intracranial haemorrhage in haemophilia A and B. Br J Haematol 2008;140(4):378-84. 
• Maguluri S, Bueno CL, Fuller IB, et al. Delayed suprachoroidal hemorrhage and factor VIII deficiency. Am J Ophthalmol 2005;139(1):195-7. 
• Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med 1998;339(4):245-53. 
• Martinowitz U, Heim M, Tadmor R, et al. Intracranial hemorrhage in patients with hemophilia. Neurosurgery 1986;18(5):538-41. 
• Mittal R, Spero JA, Lewis JH, et al. Patterns of gastrointestinal hemorrhage in hemophilia. Gastroenterology 1985;88(2):515-22. 
• Nakar C, Cooper DL, DiMichele D. Recombinant activated factor VII safety and efficacy in the treatment of cranial haemorrhage in patients with congenital haemophilia with inhibitors: an analysis of the Hemophilia and Thrombosis Research Society Registry (2004-2008). Haemophilia 2010;16(4):625-31. 
• Nelson MD Jr, Maeder MA, Usner D, et al. Prevalence and incidence of intracranial haemorrhage in a population of children with haemophilia. The Hemophilia Growth and Development Study. Haemophilia 1999;5(5):306-12. 
• Nguyen S, Lu X, Ma Y, et al. Musculoskeletal ultrasound for intra-articular bleed detection: a highly sensitive imaging modality compared with conventional magnetic resonance imaging. J Thromb Haemost 2018;16(3):490-9. 
• Nielsen GL, Sorensen HT, Mellemkjoer L, et al. Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding among patients taking corticosteroids: a register-based cohort study. Am J Med 2001;111(7):541-5. 
• Nuss R, Soucie JM, Evatt B. Changes in the occurrence of and risk factors for hemophilia-associated intracranial hemorrhage. Am J Hematol 2001;68(1):37-42. 
• Pitts TO, Spero JA, Bontempo FA, et al. Acute renal failure due to high-grade obstruction following therapy with epsilon-aminocaproic acid. Am J Kidney Dis 1986;8(6):441-4. 
• Preijers T, Hazendonk HCAM, Liesner R, et al. Population phar-macokinetics of factor IX in hemophilia B patients undergoing surgery. J Thromb Haemost 2018;16:2196–2207. 
• Prentice CR, Lindsay RM, Barr RD, et al. Renal complications in haemophilia and Christmas disease. Q J Med 1971;40(157):47-61. 
• Querol F and Rodriguez-Merchan EC. The role of ultrasonography in the diagnosis of the musculo-skeletal problems of haemophilia. Haemophilia 2012;18(3):e215-26. 
• Quon DV, Konkle BA. How we treat: haematuria in adults with haemophilia. Haemophilia 2010;16(4):683-5. 
• Ravanbod R, Torkaman G, Hedayati M, et al. Insights into cryotherapy and joint bleeding: cryotherapy and hemophilia. Blood Coagul Fibrinolysis 2017;28(7):514-20. 
• Rodriguez-Merchan EC, De la Corte-Rodriguez H. Acute hemophilic hemarthrosis: is local cryotherapy recommended? Expert Rev Hematol 2017;10(12):1029-32. 
• Rubenstein RA, Albert DM, Scheie HG. Ocular complications of hemophilia. Arch Ophthalmol 1966;76(2):231-2. 
• Singleton T, Kruse-Jarres R, Leissinger C. Emergency department care for patients with hemophilia and von Willebrand disease. J Emerg Med 2010;39(2):158-65. 
• Souza F, Roque F, Oliveira E, et al. Swimming Exercise Can Alter The Pattern of Plasma Cytokines in Hemarthrosis: An Experimental Study. Ann Rheum Dis 2016;75(Suppl 2):916-7. 
• Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1):e1-47. 
• Stieltjes N, Calvez T, Demiguel V, et al. Intracranial haemorrhages in French haemophilia patients (1991-2001): clinical presentation, management and prognosis factors for death. Haemophilia 2005;11(5):452-8. 
• Thalheimer U, Bosch J, Patch D, et al. Improved survival with nonselective beta blockers. Hepatology 2008;48(6):2091-2. 
• Timmer MA, Pisters MF, de Kleijn P, et al. Differentiating between signs of intra-articular joint bleeding and chronic arthropathy in haemophilia: a narrative review of the literature. Haemophilia 2015;21(3):289-96. 
• Traivaree C, Blanchette V, Armstrong D, et al. Intracranial bleeding in haemophilia beyond the neonatal period–the role of CT imaging in suspected intracranial bleeding. Haemophilia 2007;13(5):552-9. 
• Wang TY, Horng CT, Cheng SN, et al. Optic disc hemorrhages in a patient with hemophilia A. Int J Hematol. 2008;87(5):550-2. 

Bewijskracht literatuur

Level 3, consistent 

Zoeken en selecteren 

Gewrichtsbloedingen 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van 3 eerder gepubliceerde evidence-based richtlijnen. Vervolgens werd een literatuursearch verricht vanaf 2017, het jaar van de meest recente guideline voor aanvullende literatuur met de volgende zoektermen: “Hemophilia”, “joint bleed” and “treatment”, met restrictie “inhibitors”. Dit resulteerde in 44 publicaties. Na titel en abstract screening werden 4 publicaties geselecteerd voor selectie op basis van de volledige tekst, waaronder 1 review. De overige publicaties werden geëxcludeerd op basis van het ontbreken van relevante informatie over de vraag (n=40). Uit de geselecteerde artikelen werden de referenties gescreend op additionele relevante artikelen. Dit leverde nog 4 artikelen op. 

Spierbloedingen 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van 3 eerder gepubliceerde evidence-based richtlijnen. Vervolgens werd een literatuursearch verricht vanaf 2012, het jaar van de meest recente guideline, voor aanvullende literatuur met de volgende zoektermen: “Hemophilia” AND “muscle bleed” OR “muscle hematoma”. Dit resulteerde in 78 publicaties. Na titel en abstract screening werden 4 publicaties geselecteerd voor selectie op basis van de volledige tekst, waaronder 1 review. De overige publicaties werden geëxcludeerd op basis van het ontbreken van relevante informatie over de vraag (n=74). Uit de geselecteerde artikelen werden de referenties gescreend op additionele relevante artikelen. Dit leverde geen extra artikelen op. 

Intracraniële bloeding 

Er werd voor de ze uitgangsvraag een systematische review verricht met de volgende zoektermen: “Hemophilia” and “cerebral trauma” or “cerebral hemorrhage” or “intracranial bleeding / hemorrhage” zonder restricties. Dit resulteerde in 380 publicaties waarvan er 308 na ontdubbelen overbleven. Na titel en abstract screening resulteerde dat in 111 relevante publicaties, waaronder veel case reports, retrospectieve studies en reviews. 

Gastro-intestinale bloedingen 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. 

Hematurie 

Er werd voor deze uitgangsvraag een systematische review verricht met de volgende zoektermen: “Hemophilia” and “hematuria” zonder restricties. Dit resulteerde in 204 publicaties. Na titel en abstract screening resulteerde dat in 46 relevante publicaties, waaronder veel case reports, retrospectieve studies en reviews.  

Oogbloeding 

Er werd voor deze uitgangvraag een systemische review verricht met de volgende zoektermen: “Ophthalmological bleeding” or “eye bleeding” and “Hemophilia” zonder restricties. Dit resulteerde in een beperkt aantal publicaties (35). Na titel en abstract screening resulteerde dat in 6 relevante publicaties. 

Zoekverantwoording 

De literatuursearch werd verricht in de volgende elektronische databases: Pubmed, Cochrane en MEDLINE. Na ontdubbelen zijn de publicaties gecontroleerd op taal (Engels en Nederlands) en relevantie (case reports, observationele en retrospectieve studies). 

Overwegingen 

In de formule over continue infusie factor VIII en IX wordt de gewenste infusiesnelheid in IE/kg/uur berekend. Er is voor gekozen om geen vaste infusie hoeveelheid aan te bevelen, omdat het aantal eenheden stollingsfactor afhangt van de activiteitswaarde die wordt nagestreefd (zoals aanbevolen in de tabellen 6.1 en 6.2). In de formule wordt de streefwaarde stijging vermenigvuldigd met de klaring. De streefwaarde stijging is het verschil tussen de gewenste streefwaarde minus de eigen basale factor VIII/IX activiteit in IE/dL. 

De klaring is een getal dat is afgeleid uit de data afkomstig uit de Nederlandse OPTI-CLOT trial, een multicenter Nederlands onderzoek naar perioperatieve substitutie therapie bij hemofilie.  

In het model voor factor VIII (Hazendonk, 2016):  

• 152 ml/h/68 kg voor patiënt 40 jaar = 0,022 dL/h/kg; 
• 113,4 ml/h voor patiënt 10 jaar 33,5 kg (Denekampschaal) = 0,034 dL/h/kg 
• 69,3 ml/h voor patiënt 2 jaar 12 kg (Denekampschaal) = 0,058 dL/h/kg 

In model voor factor IX (Preijers 2018): 

• 284 ml/h/70 kg patiënt > 34 jaar = 0,041 dL/h/kg  
• 198,3 ml/h voor patiënt 10 jaar 33,5 kg (Denekampschaal) = 0,059 dL/h/kg 
• 97,2 ml/h voor patiënt 2 jaar 12 kg (Denekampschaal) = 0,081 dL/h/kg 

In de OPTI-CLOT trial data (factor VIII) zijn de volgende klaringen gezien wanneer de samples pre-operatief en net postoperatief worden meegenomen: mediaan (range): 0,024 (0,012 – 0,059) dL/h/kg (leeftijd range 4-76 jaar). 

Gezien deze uitkomsten wordt er onderscheid gemaakt in factor VIII en IX en in volwassenen en kinderen, zoals aangegeven in de aanbevelingen.  

Tabel 6.1 Algemene behandeling van bloedingen bij hemofilie A+ en B# naar ernst van de bloeding 

I.T. = intermitterende therapie; C.I. = continue infusie 

⁺ Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie A: (streefplasma spiegel in IE/dl – pre-existente spiegel in IE/dl) / 2 X gewicht in kg 

^# Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie B: (streefplasma spiegel in IE/dl – pre-existente spiegel in IE/dl) X gewicht in kg 

* mild = bloeding waarbij geen langdurige verhoging van stollingsfactor spiegel wordt aanbevolen zoals epistaxis, beginnende haemartros en tandvleesbloedingen. 

** ernstig = bloeding waarbij na een oplaaddosering gedurende meerdere dagen een minimale stollingsfactorspiegel nagestreefd moet worden, zoals een voortschrijdende spier- en gewrichtsbloeding, andere ernstige bloedingen en ernstig trauma zonder manifeste bloeding. 

*** levensbedreigend = bloeding waarbij na een oplaaddosering meerdere dagen een minimale stollingsfactorspiegel nagestreefd moet worden i.v.m. een directe bedreiging van een orgaan of hoge kans op verbloeding zoals een intracraniële bloeding, bloeding met bedreiging van de luchtweg. 

Tabel 6.2 Richtlijn behandeling van specifieke bloedingen bij hemofilie A en B 

I.T. = intermitterende therapie; C.I. = continue infusie 

* strikte monitoring 

** sterk afhankelijk van lokalisatie en ernst bloeding, als ook conditie gewricht, leeftijd en activiteiten patroon etc. 

^# uitgaande van een levensbedreigende gastro-intestinale bloeding 

^$indien er sprake is van een behandelindicatie 

⁺behandel als levensbedreigende bloeding 

Bij kinderen worden i.v.m. een andere farmacokinetiek die zich kenmerkt door een grotere klaring, een groter verdelingsvolume en daardoor een kortere halfwaarde tijd, voor milde bloedingen vaak een initiële top streefspiegel factor VIII/factor IX nagestreefd van 50 IE/dl; bij ernstige bloedingen van een top streefspiegel van 80 IE/dl en zoals ook bij volwassenen bij een levensbedreigend bloeding een top streefspiegel van 100 IE/dl. Frequente monitoring in kinderen is van belang ter bewaking van top en ook dalspiegels. 

Gewrichtsbloedingen 

Bij een beginnende hemartros is over het algemeen eenmalige toediening van stollingsfactoren voldoende effectief. Een beginnende hemartros wordt gekenmerkt door een vol gevoel, stijfheid, ongemak, pijn of tintelingen aan het eind van bewegingsuitslag van een gewricht in afwezigheid van een trauma. Daarbij is er nog geen bewegingsbeperking van het gewricht vast te stellen. Bij een matig- ernstige bloeding, waarbij er wel enige zwelling en bewegingsbeperking is, zijn 2 toedieningen van stollingsfactoren meestal voldoende. Follow up van therapeutisch effect is altijd geïndiceerd. In geval van acute hemartros gepaard gaande met ernstige bewegingsbeperking en zwelling, en pijn wordt substitutietherapie gecontinueerd totdat de functie is verbeterd en zwelling duidelijk is afgenomen of gestabiliseerd, therapeutisch of profylactisch. De dosering van de stollingsfactorsuppletie wordt bepaald aan de hand van de ernst van de bloeding. De initiële streef factor VIII/IX plasmaspiegel bedraagt > 30 IE/dl bij beginnende hemartros en bij een matig-ernstige bloeding > 50-60 IE/dl. Bij een ernstige hemartros met bewegingsbeperking > 80-100 IE/dl.  

Veel symptomen die geassocieerd worden met een gewrichtsbloeding komen ook voor bij een opvlamming (exacerbatie) van hemofilie-artropathie, waaronder pijn, bewegingsbeperking en zwelling (Timmer, 2015). Wanneer een gewrichtsbloeding niet kan worden uitgesloten, dient laagdrempelig behandeld te worden met suppletietherapie. Een kleine studie laat zien dat musculoskeletale klachten bij mensen met hemofilie regelmatig incorrect gediagnosticeerd worden (Ceponis, 2013). Het gebruik van point-of-care echografie wordt in twee kleine studies accuraat bevonden voor het detecteren van bloed in een gewricht (Ceponis, 2013; Nguyen, 2018).  

Een gewrichtspunctie met aspiratie van bloed is gecontra-indiceerd, tenzij er verdenking is op een potentiële septische artritis. Dan is het noodzakelijk om materiaal te verkrijgen voor diagnostiek en inzetten van een kweek. Bij een ernstige bloeding in het heupgewricht dient decompressie artrocentese te worden overwogen om gewrichtschade door druk op vasculatuur van het caput femoris te verminderen en de kans op kopnecrose te verkleinen. Een gewrichtspunctie met aspiratie kan zinvol zijn voor verlichting van pijn bij een gespannen hemartros onder adequate substitutie therapie. Hierbij moet een streef plasmapiegel > 30-50 IE/dl gedurende 47-72 uur worden aangehouden. Nadien is het van belang het gewricht te immobiliseren, compressie van het gewricht en het gewricht gedurende 24-48 uur niet te belasten. 

De positieve invloed van koelen met ijs wordt in twijfel getrokken (Rodriguez-Merchan, 2017). Kleine studies laten zien dat koelen pijnklachten vermindert, inflammatie en zwelling verbetert en de benodigde hoeveelheid stollingsfactorconcentraat vermindert (Ravanbod, 2017). Andere studies in diermodellen en mensen laten zien dat koelen van bloed en/of weefsels stollingsfactor activiteit en trombocytenfunctie kan verminderen en bloeden juist kan verlengen (Forsyth, 2012). 

Voor pijnbestrijding kan er gekozen worden voor stapsgewijs voorschrijven van de volgende medicatie: paracetamol, COX-2 selectieve NSAIDs en opioïden. 

Het belasten van een gewricht met een gewrichtsbloeding kan het ontstaan van bot en kraakbeenschade verergeren. Bij een acute gewrichtsbloeding, dient het gewricht ontlast te worden door immobilisatie met behulp van krukken of een sling. Patiënt dient goed geïnstrueerd te worden hoe deze hulpmiddelen optimaal gebruikt kunnen worden. Het immobiliseren van een gewricht met behulp van een spalk wordt niet routinematig aanbevolen, maar kan overwogen worden bij een jong kind (dat moeilijk te immobiliseren is) met een grote gewrichtsbloeding. Hierbij mag er geen circulair gips aangemeten worden. Wanneer de bloeding gestopt is (zwelling, warmte en pijn nemen af, bewegingsuitslag neemt toe) wordt de revalidatie gestart. Een balans tussen vroege mobilisatie en ontlasten is belangrijk om negatieve effecten van immobilisatie te voorkomen en optimaal functioneel herstel te bewerkstelligen (ook van de propriocepsis). Revalidatie is initieel gericht op gewrichtsfuncties (bewegingsuitslag, stabiliteit, kracht). Passieve mobilisatie en interventies die het hemostatische herstelproces kunnen verstoren, zoals massage of warmteapplicatie, zijn in de subacute fase na een bloeding gecontra-indiceerd. Bij herstel van de bewegingsuitslag wordt de focus verlegd naar functionele revalidatie (gericht op activiteiten en participatie). Wanneer de bewegingsbeperking voldoende is hersteld, kan functionele revalidatie worden gestart. Functionele revalidatie wordt beëindigd als het activiteitniveau volledig hersteld is en re-integratie plaats heeft gevonden. Patiënteducatie met betrekking tot het identificeren en behandelen van een gewrichtsbloeding dient tijdens het gehele traject plaats te vinden. 

Spierbloedingen 

Spierbloedingen zijn, na gewrichtsbloedingen, de meest voorkomende bloedingen. Bij ernstige hemofilie zijn 10-15% van de bloedingen spierbloedingen. Een spierbloeding kan inter-of intramusculair zijn. Een intramusculaire spierbloeding kenmerkt zich over het algemeen door pijn en een functionele verkorting van de spier met een functiebeperking van de aangrenzende gewrichten. Op lengte brengen en aanspannen van de spier is pijnlijk. Afhankelijk van de locatie van de spier is een gespannen zwelling zichtbaar en is er vaak een lokale verharding palpabel. Bij diepliggende (houdings-)musculatuur is er geen zwelling zichtbaar of palpabel. Na enkele dagen kan een hematoom zichtbaar worden. Een spierbloeding wordt gediagnosticeerd op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek, daarnaast kan aanvullend onderzoek (echo, MRI, CT) geïndiceerd zijn. 

De behandeling van een intramusculaire spierbloeding bestaat in eerste instantie uit het toedienen van stollingsfactoren en het ontlasten van de spier met behulp van krukken of een sling, bij een ernstige spierbloeding bedrust. Compressie bij een spierbloeding wordt afgeraden, dit kan zorgen voor een verhoging van de intramusculaire druk met het risico op compressie van een zenuw een compartimentsyndroom. Als de bloeding gestopt is (pijn neemt af, zwelling neemt af en bewegingsuitslag neemt toe) kan er gestart worden met actief mobiliseren binnen de pijngrens. Op rek brengen van de spier moet in deze fase voorkomen worden. Oefentherapie is daarom altijd actief en gericht op het aanspannen van de antagonisten. Als de volledige bewegingsuitslag hersteld en pijnvrij is kan functionele revalidatie gestart worden. De duur tot volledig herstel is afhankelijk van de grote van de bloeding, en kan tot 6 maanden duren. Met behulp van echografie kan de resorptie van het hematoom vervolgd worden. De mate van resorptie kan gebruikt worden als leidraad voor revalidatie en opbouwen van activiteiten.  

Een spierbloeding die veel gezien wordt bij jongeren tussen 10 en 20 jaar is de m. iliopsoas bloeding. De zwelling is bij deze spier moeilijk zichtbaar of palpabel. De functionele spierverkorting zorgt echter voor een flexiestand van de heup en vergrote lordose in de lumbale wervelkolom. De rotaties van het heupgewricht zijn normaal. Daarnaast wordt er pijn aangegeven in de lage rug en liesregio. Een bloeding van de m. iliopsoas moet onderscheden worden van een bloeding in het heupgewricht (hierbij zijn de rotaties beperkt) en problematiek van de buikingewanden (denk aan een appendicitis). Bij een m. iliopsoas bloeding kunnen vervelende complicaties optreden, waaronder compressie van de n. femoralis. Dit zorgt voor een verminderde sensibiliteit van de anterior en mediale zijde van het bovenbeen en kan leiden tot uitval van de m. quadriceps. De m. iliopsoas bloeding heeft een hoge recidiefkans, begeleiding tot volledig functioneel herstel is hierbij dus essentieel. 

Complicaties die kunnen ontstaan als een spierbloeding niet goed behandeld wordt zijn contractuurvorming, zenuwinklemming, compartimentsyndroom en het ontstaan van een pseudotumor (bij ernstige hemoglobine daling). 

Schedeltrauma en intracraniële bloedingen 

In verschillende, meest retrospectieve studies, wordt het optreden van een bloeding in het centraal zenuwstelsel bij hemofilie patiënten beschreven met een wisselende incidentie (Antunes, 2003; Ljung, 2008). Dit wordt mede veroorzaakt door de grote verschillen in patiënt karakteristieken binnen de studies m.b.t. o.a. de leeftijd van de onderzoekspopulatie, het bestaan van profylactische behandeling met stollingsfactorconcentraat en het hebben van neutraliserende antistoffen (Nakar, 2010). Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht die de duur van behandeling met stollingsfactorconcentraten bij een bloeding in het centraal zenuwstelsel hebben onderzocht. Gerandomiseerde studies die gekeken hebben naar het juiste moment van opstarten van profylactische behandeling stollingsfactorconcentraten bij het optreden van centraal zenuwstelsel bloedingen ontbreken.  

Intracraniële bloedingen vormen een potentieel levensbedreigende complicatie van hemofilie A en B, gepaard gaande met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Pasgeboren hebben de hoogste prevalentie (3,5 – 4,0%) (Ljung, 2008). Schedeltrauma is de belangrijkste oorzaak van een intracraniële bloeding, waarbij 38 – 67% van intracraniële bloedingen vooraf worden gegaan door een trauma (Antunes, 2003; Stieltjes, 2005; Eyster, 1978; Nelson, 1999). Spontane bloedingen in het centrale zenuwstelsel komen daarnaast ook regelmatig voor bij jonge patiënten met ernstige hemofilie A en B (de Tezanos Pinto, 1992). Intracraniële bloedingen worden gekarakteriseerd over het algemeen door focale neurologische tekenen en insulten, extracerebrale bloedingen leiden vaak tot diffuse hoofdpijn en veranderd bewustzijn (Klinge, 1999). 

Spontane bloedingen komen weer vaker voor dan bloedingen na een hoofdtrauma, waardoor alertheid gewenst op een bloeding in het centraal zenuwstelsel indien er onverklaarbare neurologische symptomen optreden zoals plotseling hoofdpijn of pijn in de rug, verminderd bewustzijn of focale uitvalsverschijnselen. 

Het advies ten aanzien van de streefspiegel van factor VIII of factor IX na een schedeltrauma of spontane bloeding van het centraal zenuwstelsel is afhankelijk van de aard van het trauma en plaats van de bloeding. Traivaree onderstreept de noodzaak van het maken van een CT scan bij een patiënt met een ernstige hemofilie die onverklaarde neurologische symptomen heeft en een hoge verdenking op een bloeding in het centrale zenuwstelsel (Traivaree, 2007). 

Gastro-intestinale bloedingen 

De meest voorkomende oorzaak van bloedingen in het bovenste gedeelte van het maagdarmkanaal zijn peptische ulcera (Mittal, 1985), waaraan in het verleden tot meer dan 30% van de hemofilie patiënten door bloedingen overleed. Helicobacter pylori infectie gaat vaak samen met een peptisch ulcus en wordt in dezelfde frequentie in hemofilie patiënten gevonden. Het valt aan te bevelen om hemofilie patiënten die een NSAID gebruiken om te zetten naar een selectieve COX2 remmer, waardoor de kans op een bloeding uit een peptisch ulcus verlaagd wordt. Het gelijktijdig gebruik van een zuurremmer (protonpomp remmer of histamine 2-receptor antagonist) wordt aanbevolen bij het starten van corticosteroïden (Kouides, 2010). Bij levercirrose en portale hypertensie wordt naast het gebruik van een zuurremmer ook een bèta-blokker geadviseerd om het risico op een bloeding uit varices te verlagen (Thalheimer, 2008).  

In het geval van een gastro-intestinale bloeding is het van belang de hemodynamiek van een patiënt goed te vervolgen, waardoor een ziekenhuisopname vaak onontbeerlijk is. Een acute gastro-intestinale bloeding kan zich presenteren als hematemesis, hematochezia en melena. Naast algemeen ondersteunende maatregelen zoals het starten van een zuurremmer en bloedtransfusies, dienen direct factor VIII of factor IX stollingsfactorconcentraten toegediend te worden tot een streefwaarde van 100 IE/dL, die over een periode van 10 dagen afgebouwd kan worden indien de bloeding tot staan is gebracht. Voor het onderzoeken van de oorzaak van de bloeding, wordt vaak een gastroscopie uitgevoerd. Het gebruik van tranexaminezuur naast stollingsfactorconcentraten wordt aanbevolen om de slijmvliesbloeding uit het maagdarmkanaal sneller onder controle te krijgen (Kouides, 2008).  

Hematurie 

Bloedingen als oorzaak van hematurie kunnen op elk niveau in de urinewegen ontstaan en de differentiaal diagnose is breed (Cohen, 1966). Patiënten met hemofilie hebben een verhoogde kans op nefrolithiasis door de hogere incidentie van osteoporose met een toegenomen excretie van calcium in de urinewegen. Hierbij kan overgewicht en een verminderde actieradius op latere leeftijd ook een rol spelen. Chronische artritis door recidiverende gewrichtsbloedingen leidt tevens tot een toegenomen botresorptie (Ghosh, 2003). 

Pijnloze hematurie bij hemofilie patiënten wordt beschouwd als een bloeding door een tekort aan factor VIII dan wel factor IX. Krachtige hydratie met 2-3L vocht per dag laat de bloeding vaak vanzelf verdwijnen (Srivastava, 2013; Quon, 2010). Indien patiënten dit niet kunnen drinken wordt intraveneuze vochttoediening geadviseerd. Er is geen bewijs voor het voordeel van totale bedrust bij hematurie. Daarnaast is deze maatregel in de praktijk bij symptomatische patiënten slecht uitvoerbaar. 

Persisterende en pijnlijke hematurie dient tevens behandeld te worden met stollingsfactorconcentraten om de bloeding te kunnen stoppen, waarbij goed gelet moet worden voor het optreden van stolsels en urineweg obstructie (Srivastava, 2013; Quon, 2010; Ghosh, 2003). 

DDAVP is gecontra-indiceerd bij hematurie vanwege het advies om bij hematurie geen vochtrestrictie aan te houden maar juist een krachtig hydratie na te streven. Gelijktijdig gebruik van DDAVP kan leiden tot een ernstige hyponatriëmie. Antifibrinolytica bij bloedingen uit de bovenste urinewegen mogen niet toegepast worden in verband met de kans op retentie van stolsels in de ureteren en urineblaas (Mannuci, 1998) hetgeen kan resulteren in mogelijke urinewegobstructie (Pitts, 1986). 

Oogbloedingen 

Spontane intra-oculaire bloedingen bij patiënten het hemofilie A of B worden zelden in de literatuur beschreven. De meeste oogbloedingen bij hemofilie patiënten treden op na een trauma van het hoofd (Rubenstein, 1966; Maguluri, 2005).  

Om blijvende oogzenuwschade en daardoor een blijvende visusbeperking door een bloeding in het oog bij hemofilie A en B patiënten te voorkomen, wordt geadviseerd bij de geringste verdenking op een oogbloeding direct te starten met stollingsfactorconcentraten. Voor dosering en duur van de behandeling zie tabel 6.2 (Srivastatva, 2013; Bush, 1995; Guthrie, 1980; Singleton, 2010). Behandeling met DDAVP is bij een oogbloeding gecontra-indiceerd in verband met een verhoogde conjunctivale injectie waardoor een recidief bloeding kan optreden in de voorste oogkamer. 

Objectivering van oogbloedingen geschiedt door middel van oftalmologisch onderzoek door consultatie van de oogarts (Srivastava, 2013). Bij een bewezen bloeding in het oog is de aanbevolen behandelduur 14 dagen. 

Behandeling met stollingsfactorconcentraten 

Behandeling met stollingsfactorconcentraat is vaak een belangrijk onderdeel van de behandeling van bloedingen. De halfwaardetijd van standaard half-life factor VIII-concentraat bedraagt gemiddeld 8 tot 15 uur. De halfwaardetijd van standaard half-life factor IX-concentraat bedraagt gemiddeld 18 tot 24 uur. De farmacokinetiek van factorconcentraat kan echter per individu sterk verschillen en kan leiden tot noodzakelijke aanpassingen van dit beleid. Op den duur zullen patiënten mogelijk standaard op basis van individuele farmacokinetiek met populatie farmacokinetische modellen worden behandeld. Extended half-life factorconcentraten worden minder snel geklaard. De dosering van deze producten is nog in onderzoek.  

Toediening stollingsfactorconcentraten bij bloedingen

De toediening van één eenheid (IE) standaard half-life factor VIII-concentraat per kilogram (kg) geeft een gemiddelde toename van factor van circa 2 IE/dl in het plasma van de patiënt. Een rekenvoorbeeld: indien een plasmaconcentratie van 50 IE/dl is gewenst bij een patiënt met ernstige hemofilie A van 70 kg, moet (70 x 50 IE) /2 = 1750 IE worden geïnfundeerd. Omdat de gemiddelde halfwaardetijd van standaard factor VIII-concentraat ongeveer 12 uur is, dient elke 12 uur de helft van de oplaaddosis toegediend te worden (875 IE) om de plasma factor VIII-concentratie te handhaven boven de 25 IE/dl (dalspiegel). Dit moet echter wel gemonitord worden d.m.v. plasma spiegels i.v.m. de inter-individuele verschillen in farmacokinetiek. 

De toediening van één eenheid (IE) standaard half-life factor IX-concentraat per kilogram (kg) geeft een gemiddelde toename van factor van circa 1 IE/dl in het plasma van de patiënt. Een rekenvoorbeeld: indien een plasmaconcentratie van 50 IE/dl gewenst is bij een patiënt van 70 kg met ernstige hemofilie B moet (70 x 50 IE) /1 = 3500 IE worden geïnfundeerd. Omdat de gemiddelde halfwaardetijd van standaard halfwaarde factor IX ongeveer 18-24 uur is, is toediening van de halve oplaaddosis eenmaal per dag (1750 IE) voldoende om de factor IX spiegel tussen 25 en 50 IE/dl te handhaven (dalspiegel). Dit moet echter wel gemonitord worden d.m.v. plasma spiegels i.v.m. de inter-individuele verschillen in farmacokinetiek.

Hoe is de behandeling rondom een ingreep of operatie? 

Aanbevelingen 

1. Maak voorafgaand aan elke operatie of invasieve procedure een specifiek en individueel behandelplan. 
2. Sluit de aanwezigheid van remmende antistoffen uit voorafgaande aan electieve operaties of invasieve procedures. 
3. Behandel een patiënt rondom operaties of invasieve procedures conform de doseringsadviezen in tabellen 7.1 en 7.2 en bepaal de opbrengst voorafgaand aan de ingreep afhankelijk van patiëntkarakteristieken en het type ingreep.  
4. Behandel bij hemofilie A met DDAVP (0,3 mcg/kg i.v.) of Octostim® neusspray als de streefspiegels daarmee gehaald worden en er geen contra-indicaties voor DDAVP dan wel Octostim® zijn. 
5. Start de behandeling met stollingsfactorconcentraat met bolusinfusie en continueer met ofwel intermitterende behandeling ofwel continue infusie. 
6. Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie A: (streefplasma spiegel in IE/dL – pre-infusie spiegel in IE/dL) / 2 X gewicht in kg 
7. Bereken de dosis stollingsfactorconcentraat voor de intermitterende behandeling met de formule bij hemofilie B: (streefplasma spiegel in IE/dL – pre-infusie spiegel in IE/dL) X gewicht in kg 
8. Bereken de initiële infusiesnelheid van een continue infuus met stollingsfactor VIII of IX met de formule: infusiesnelheid (IE/kg/uur) = klaring (dL/kg/uur) x (streefwaarde minus de eigen basale factor VIII plasmaspiegel (IE/dL)). Bij hemofilie A kan voor standaard half-life factor VIII-concentraat voor volwassenen worden uitgegaan van een klaring van 0,03 dL/kg/uur en voor een kind van een klaring van 0,035 – 0,06 dL/kg/uur. Bij hemofilie B kan voor standaard half-life factor IX-concentraat voor volwassenen worden uitgegaan van een klaring van 0,04 dL/kg/uur en voor een kind van een klaring van 0,06-0,08 dL/kg/uur. 
9. Houd bij neonaten en jonge kinderen rekening met een lagere recovery en een snellere klaring van stollingsfactorconcentraat. 
10. Overweeg behandeling met tranexaminezuur gedurende ongeveer 7 dagen en start hiermee kort voor de operatie of invasieve procedure. 
11. Pas maximale, lokale hemostase-ondersteunende maatregelen toe. 
12. Geef geen pijnstilling die de hemostase negatief beïnvloedt. 
13. Houd bij verwijdering van epidurale catheters, wondverbanden en dergelijke rekening met eventuele noodzaak tot stollingsfactorsuppletie. 
14. Geef postoperatief stollingsfactorsuppletie afgestemd op het klinische beloop met inachtneming van wondgenezing, mobilisatie, revalidatie en fysiotherapie.  
15. Geef de voorkeur aan continue infusie boven intermitterende infusies bij alle grote orthopedische ingrepen en overweeg continue infusie bij overige grote chirurgische ingrepen.

Onderbouwing 

Inleiding 

Operaties en ingrepen bij hemofilie patiënten moeten onder stollingsfactorcorrectie plaatsvinden om bloedingscomplicaties te voorkomen. Preoperatief wordt een oplaaddosis met stollingsfactorconcentraat gegeven die voldoende is om de gewenste spiegel te bereiken. Het is voor iedere ingreep belangrijk dat lokale hemostase wordt bereikt.  

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Algemeen 

Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de behandeling van de individuele ingrepen bij patiënten met hemofilie. De data die deze aanbevelingen ondersteunen komen voort uit klinische ervaring, consensus van expert opinions en observationele studies. Er wordt onderscheid gemaakt tussen kleine, middelgrote en grote ingrepen, waarbij met name de minimale behandelduur en de streefspiegels van stollingsfactorcorrectie variëren.  

Circumcisie 

Een literatuur overzicht en survey in 26 Europese Haemophilia Comprehensive Care settings in 15 verschillende landen over streefwaarden rondom operaties en ingrepen, rapporteerde dat voor circumcisie een factor plasmaconcentratie van 50-60 IE/dL over het algemeen wordt gehanteerd gedurende 2-4 dagen (Hermans 2009). 

Naast de correctie van stollingsfactorconcentratie is gebruik van tranexaminezuur en fibrine lijm volgens het Izmier protocol van additionele waarde (Yilmaz 2010). Hierbij werd bij 6% van de patiënten een nabloeding gezien. In een Iraanse studie van 170 patiënten werd vastgesteld dat bloedingscomplicaties niet gerelateerd waren aan leeftijd onder en boven 1 jaar.   

Bij een retrospectieve studie in de Mayo Clinics in the USA, werd bij 48 kinderen en jong volwassenen met een mediane leeftijd 15 jaar een circumcisie verricht tussen 2000-2007 (Rodriguez 2010). Twaalf van de 21 patiënten bekend met een stollingsstoornis voor de ingreep, ondergingen de circumcisie met suppletietherapie, 3 hiervan kregen een bloedingscomplicatie (25%). Zevenentwintig patiënten werden pas later gediagnostiseerd met een stollingsstoornis, van deze patiënten kreeg 8 (30%) een bloeding rondom circumcisie. Bloedingscomplicaties waren niet frequenter dan in de populatie zonder stollingsstoornis. Bloedingen traden ook op ondanks adequate suppletietherapie. 

In een survey onder kinderarts-hematologen in de USA naar de behandeling rondom neonatale circumcisie in hemofilie patiënten, wordt gerapporteerd dat 14/64 (22%) slechts eenmaal factorconcentraat toediende, 21/64 (32%) 1 tot 2 postoperatieve doses factorconcentraat en 10/64 (16%) tussen 3-5 dagen en 2/64 (3%) 6-10 dagen (Kearney 2015). 

Een vergelijkbare low dose factorconcentraat behandeling wordt door Seck et al. gerapporteerd in Senegal, waarbij gedurende 48 uur elke 24 uur een dosis van 30IU/kg factor VIII-concentraat werd gegeven met goed resultaat (Seck 2017). Hiervan presenteerden 5/26 (19.2%) met een bloedingscomplicatie.  

Bij langdurige hoge dosis suppletie bestaat het risico op de ontwikkeling van remmers. Een studie in een Egyptisch cohort van 61 patiënten met ernstige hemofilie A zowel “previously untreated” en “minimally treated”, onder de leeftijd van 36 maanden, beschreef de ontwikkeling van remmers in de follow-up periode van 18 maanden (Elalfy 2012). Hiervan ondergingen 25 een circumcisie; 36 niet. Patiënten werden allen on demand behandeld met plasma-derived stollingsfactor VIII-concentraat en hadden geen remmer bij studie inclusie. Twee giften stollingsfactor VIII werden toegediend van 25 IE/kg, de eerste een uur voor de ingreep, de tweede een uur voor verwijdering van het verband. Tevens werd behandeld met een gelatine spons op het wondoppervlak. Remmer bepaling vond na elke 8 exposure days plaats. Er werden geen bloedingen of infecties gezien, behalve in een patiënt die na een gift stollingsfactor VIII (50IE/kg) afdoende was behandeld. Na een mediane duur van 16 exposure days, werd een hoge titer remmers vastgesteld in 7 patiënten, waarvan 3 in de groep met een circumcisie en 4 in de groep die geen circumcisie ondergingen.  

Invasieve tandheelkundige ingrepen 

Lokale maatregelen zijn gebruikelijk in de tandheelkunde en mondziekten, kaak- en aangezichtschirurgie bij dento-alveolaire chirurgie. Technieken en middelen die worden toegepast (expert opinion) zijn: Alveole-compressie, Tamponeren van de tandkas met fibrinelijm, cellulose spons/gaas, HemCon®, Floseal® (gelatine matrix met trombine) en het gebruik van afdekplaatjes (Bajkan 2020). 

De United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) richtlijn: “Guidance on the Dental Management of Patiënts with Haemophilia and Congenital Bleeding Disorders” beschrijft de huidige aanbevelingen voor het behandelen van patiënten met hemofilie A en B bij tand- of kiesextractie (Anderson 2013). De UKHCDO richtlijn beveelt aan het stollingsfactorgehalte naar minimaal 50-60 IE/dL te brengen voorafgaand aan invasieve tandheelkundige ingrepen. Meestal is een eenmalige dosering voldoende, bij multipele of gecompliceerde extracties kan de substitutie worden herhaald. Dit is mede afhankelijk van eigen stollingsfactor gehalte en moet per patiënt individueel bepaald worden. Bij volwassenen is overhechting van de wond met oplosbare of onoplosbare hechtingen een belangrijke aanvullende maatregel om nabloedingen te voorkomen. Bij kinderen hoeft er niet standaard overhecht te worden bij extractie van melkgebit. 

Daarnaast beveelt de UKHCDO richtlijn aan perioperatief antifibrinolytica te geven, zowel bij kinderen als bij volwassenen. Dit kan zowel oraal als intraveneus, waarbij er de dag vóór de ingreep gestart wordt. Bij kinderen is de dosering tranexaminezuur oraal 25-50 mg/kg per 24 uur, verdeeld over drie giften; intraveneus 25 mg/kg in 3xdd. Bij volwassenen is de dosering tranexaminezuur oraal 1g 3-4x per dag. In beide leeftijdsgroepen in principe gedurende zeven dagen voortzetten. Het is wenselijk dit te combineren met tranexaminezuur mondspoeling 5%, eveneens zeven dagen. Orale mondspoeling wordt uitsluitend bij oudere kinderen en volwassenen gegeven, vanwege het risico dat de aanbevolen dosis fors wordt overschreden als de mondspoeling wordt doorgeslikt (UKHCDO en van Galen 2019). 

De UKHCDO richtlijn raadt NSAIDs of aspirine voor pijnstilling af. Wel kan paracetamol gegeven worden, eventueel aangevuld door een morfinomimeticum of selectieve COX2 remmer.  

Percutane coronaire interventies en coronair angiografieën 

De behandeling bij percutane coronaire interventies en coronair angiografieen volgens een lokale Nederlandse richtlijn is mogelijk en veilig (Schutgens 2009, Tuinenburg 2013). In deze prospectieve evaluatie werden negen diagnostische of therapeutische hartkatheterisaties uitgevoerd bij zes hemofilie patiënten (één patiënt met matig ernstige hemofilie B, en vijf patiënten met milde hemofilie A). De factor niveaus lagen tussen de 70 en 130 (mediaan 100) IE/dL tijdens de interventies. Er werden geen trombotische- of bloedingscomplicaties gezien rondom de procedure of tijdens de follow-up.  

Een recente Cochrane review toonde aan dat een benadering via de arteria radialis een lager risico op bloedingen heeft dan een benadering via de arteria femoralis (risk ratio 0,54; 95%BI: 0,40-0,74; 20 gerandomiseerde studies in 23.043 niet-hemofilie patiënten (Kolkailah 2018)). 

Vaccinaties 

Intramusculaire injecties kunnen bij patiënten met hemofilie A of B spierbloedingen veroorzaken (Kulkarni 2001). Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht naar de wijze van toediening van vaccinaties bij patiënten met hemofilie A of B en het optreden van bloedingen. Om een spierbloeding ten gevolge van een intramusculaire injectie te voorkomen is er algemene consensus om vaccinaties subcutaan te geven, in plaats van intramusculair of intradermaal (Evans 1990, Srivastava 2013). Als het nodig is een intramusculaire injectie te geven, adviseert de richtlijn van de World Federation of Hemophilia dit kort na een factor gift te doen; een ijspakking op de injectieplaats aan te brengen vijf minuten van te voren; de kleinst beschikbare naald te gebruiken; en gedurende vijf minuten druk op de injectieplaats uit te oefenen (Evans 1990, Kulkarni 2001, Srivastava 2013).  

Orthopedische en grote chirurgische ingrepen 

Streefspiegels van stollingsfactoren voor orthopedische en grote chirurgische ingrepen zijn afhankelijk van het type ingreep. 

De World Federation of Hemophilia richtlijn “Joint replacement surgery in hemophilia” (Wiedel 2010) beveelt aan om preoperatieve stollingsfactor VIII en factor IX waarden te verhogen naar 120 IE/dL. Bij verblijf van meer dan 4 uur op de operatiekamer nogmaals 40 IE/dL stijging van stollingsfactor VIII en IX waarden na te streven. Aansluitend 72 uur postoperatief dalspiegels van 60-80 IE/dL aan te houden en daarna te verlagen naar een dalspiegel van 50 IE/dL tot 14 dagen postoperatief. In week 3-4 dient een dalspiegel van 30-40 IE/dL aangehouden te worden. Aansluitend in week 5 en 6 vlak voor elke fysiotherapiesessie een waarde van 40 IE/dL. Fysiotherapie kan gestart worden op de 1e dag postoperatief, mits ongecompliceerd verlopen en dient minimaal 6 weken gecontinueerd te worden.   

In een recentere guideline van de World Federation of Hemophilia “Guidelines for the management of hemophilia” (Srivastava, 2012, Tabel 7.1) worden geen specifieke top- en dalspiegels genoemd voor orthopedische chirurgie, echter voor major surgery wordt een topspiegel van 80-100 IE/dL vermeld, met spiegels van 60-80 IE/dL op dag 1-3; 40-60 IE/dL op dag 4-6 en 30-50 IE/dL op dag 7-14.  

De Nederlandse richtlijn “Diagnostiek en behandeling van hemofilie en aanverwante hemostasestoornissen”(2009) beschrijft voor elke chirurgische ingreep een oplaaddosis die voldoende is om de stollingsfactoractiviteit tot 100 IE/dL te doen stijgen, met streefplasmaspiegels van 80-100 IE/dL op dag 1, 50-80 IE/dL op dag 2-5 en 30-50 IE/dL vanaf dag 6, waarbij de suppletieduur bij heupoperaties langer dan drie weken kan duren.   

Een Delphi consensus, gepubliceerd in Haemophilia “Target plasma factor levels for personalized treatment in haemophilia: a Delphi consensus statement” (Iorio,2017) bevelen een target dalspiegel aan van 80 IE/dL tijdens hoogrisico chirurgie en grote chirurgie, daarna een dalspiegel van 50-80 IE/dL tot dag 5-7 postoperatief, 30-50 IE/dL vanaf dag 5-7 tot dag 15 en 15-30 IE/dL voor late postchirurgische profylaxe na de 15e dag. 

In een Chinese studie bij 11 adolescenten en jongvolwassenen met hemofiliearthropathie werd een artroscopische synovectomie uigevoerd (Zhang 2018). Preoperatieve factorspiegels waren 80-100 IE/dL. De eerste week 60-80 IE/dL en de tweede week 30-40 IE/dL Er werden geen bloedingscomplicaties beschreven in de perioperatie periode.  

Bij rugchirurgie bij 5 hemofilie patiënten in Japan, werd een preoperatieve waarde aangehouden van 80 IE/dL tot dag 14 postoperatief en een waarde van ≥ 50 IE/dL daarna. Patiënten verbleven tot dag 28 in het ziekenhuis. Er werden geen bloedingscomplicaties gezien (Kobayashi 2018). 

Een Chinese studie bij 19 hemofilie patiënten werden 20 totale heuparthroplastiek operaties uitgevoerd. Hierbij werd opnieuw een spiegel van 100 IE/dL aangehouden op de dag van de operatie en een dalspiegel van 80, 60 en 40 IE/dL op dag 3, 6, en 9 respectievelijk, en vervolgens een dalspiegel van 20-40 IE/dL. Bij een van de patiënten ontwikkelde een haematoom op de rechter dij, maar niet in de heup zelf. Het gerapporteerde intraoperatieve bloedverlies en bloedverlies bij wonddrainage was 715 ml (300-2000 ml) en 713 ml (200-2950 ml) respectievelijk, hetgeen niet meer is dan bij andere hemofilie patiënten en niet-hemofilie patiënten bij een dergelijke operatie in de literatuur (Zhai 2017). 

Er is een prospectieve studie gedaan bij 31 patiënten met ernstige hemofilie A, die 42 totale knie arthroplastiek operaties kregen 21 kregen continue infusie, 21 bolusinfusie. Voor de continue infusie werd gestart met een bolusinfusie met een beoogde plasmaspiegel van 100 IE/dL en vervolgens een infusiesnelheid van 4 IU/kg/h aangepast aan kliniek en stollingsfactor VIII levels. De continue infusie werd gedurende 5 dagen gegeven, met een stollingsfactor VIII level van 100 IE/dL gedurende de eerste 3dagen en de dagen daarna van 80 IE/dL. Vanaf dag 6 ging deze groep over op bolusinfusie. De bolusinfusie werd gegeven met een preoperatieve streefspiegel van 100 IE/dL. De eerste 7 dagen werd een dosering van 25 IE/kg elke 8 h gegeven, daarna werd het verminderd naar een 2 maal daagse dosering. In de bolusinjectie groep werd een significant grotere Hb-daling (gemeten in g/dL) gezien 2,26 ± 1,238 versus 1,14 ±0,961 en het bloedvolume in de drain was ook groter 788 ±351 mL versus 574 ±286 mLl op dag 1 postoperatief. 5 van de 21 patiënten in de bolusinjectie groep hadden een bloedtransfusie nodig versus 1 in de continue infusie groep (Park 2017). 

Referenties

• Anderson JA, Brewer A, Creagh D, et al. Guidance on the dental management of patients with haemophilia and congenital bleeding disorders. Br Dent J 2013;215(10):497-504. 
• Bajkin B and Dougall A. Current state of play regarding dental extractions in patients with haemophilia: Consensus or evidence-based practice? A review of the literature. Haemophilia 2020;26:183–199. 
• Elalfy MS, Elbarbary NS, Eldebeiky MS et al. Risk of bleeding and inhibitor development after circumcision of previously untreated or minimally treated severe hemophilia A children. Pediatr Hematol Oncol 2012;29(5):485-493. 
• Evans DI and Shaw A. Safety of intramuscular injection of hepatitis B vaccine in haemophiliacs. BMJ 1990;300(6741):1694-1695.  
• Galen van KP, Engelen ET, Mauser-Bunschoten EP, et al. Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions. Cochrane Database Syst Rev. 2019;4:CD011385. 
• Haghpanah S, Ardeshiri R, Zahedi Z, et al. Attitudes and practices with regard to circumcision in haemophilia patients in Southern Iran. Haemophilia 2013;19(3):e177-178. 
• Hazendonk H, Fijnvandraat K, Lock J, et al. A population pharmacokinetic model for perioperative dosing of factor VIII in hemophilia A patients. Haematologica 2016;101(10):1159-1169. 
• Hermans C, Altisent C, Batorova A, et al. Replacement therapy for invasive procedures in patients with haemophilia: literature review, European survey and recommendations. Haemophilia 209;15(3):639-658. 
• Iorio Al, Iserman E, Blanchette V, et al. Target plasma factor levels for personalized treatment in haemophilia: a Delphi consensus statement. Haemophilia 2017;23:e170-179. 
• Kearney S, Sharathkumar A, Rodriguez V, et al. Neonatal circumcision in severe haemophilia: a survey of paediatric haematologists at United States Hemophilia Treatment Centers. Haemophilia 2015;21(1):52-57. 
• Kobayashi K, Imagama S,  Ando K, et al. Perioperative management of patients with hemophilia during spinal surgery. Asian Spine J 2018;12:442-445. 
• Kolkailah AA, R. S. Alreshq RS, A. M. Muhammed AM et al. Transradial versus transfemoral approach for diagnostic coronary angiography and percutaneous coronary intervention in people with coronary artery disease. Cochrane Database Syst Rev 2018;4: CD012318. 
• Kulkarni R. and Lusher J. Perinatal management of newborns with haemophilia. Br J Haematol 2001;112(2):264-274. 
• Park YS, Shin WJ and Kim KI. Comparison of continuous infusion versus bolus injection of factor concentrates for blood management after total knee arthroplasty in patients with hemophilia. BMC Musculoskelet disord 2017;18:356. 
• Preijers T, Hazendonk HCAM, Liesner R, et al. Population phar-macokinetics of factor IX in hemophilia B patients undergoing surgery. J Thromb Haemost 2018;16:2196–2207. 
• Rodriguez V, Titapiwatanakun R, Moir C, et al. To circumcise or not to circumcise? Circumcision in patients with bleeding disorders. Haemophilia 2010;16(2):272-276. 
• Schutgens RE, Tuinenburg A, Roosendaal G, et al. Treatment of ischaemic heart disease in haemophilia patients: an institutional guideline. Haemophilia 2009;15(4):952-958. 
• Seck M, Sagna A, Gueye MS, et al. Circumcision in hemophilia using low quantity of factor concentrates: experience from Dakar, Senegal. BMC Hematol 2017;17:8. 
• Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP et al. Treatment Guidelines Working Group on Behalf of The World Federation Of Haemophilia, Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19(1): e1-47. 
• Tuinenburg A, Damen SA, Ypma PF, et al. Cardiac catheterization and intervention in haemophilia patients: prospective evaluation of the 2009 institutional guideline.Haemophilia 2013;19(3): 370-377. 
• Yilmaz D, Akin M, Ay T, et al. A single centre experience in circumcision of haemophilia patients: Izmir protocol. Haemophilia 2010;16 (6):888-891. 
• Wiedel J, Stabler S, Geraghty S, et al. Joint replacement surgery in hemophilia.World Federation of hemophilia. Treatment of hemophilia Haemophilia 2010;50:1-10. 
• Zhai J, Weng X, Lin J, et al. Efficacy of a modified coagulation factor substitution for total hip arthroplasty in patients with end-stage haemophilic arthropathy. Blood Coagul Fibrinolysis 2017;28:24-27. 
• Zhang T, Huang S, Xu S, et al (2018). Clinical outcomes of arthroscopic synovectomy for adoescent or young adult patients with advanced haemophilic arthropathy. Exp Ther Med 2018;16:3883-3888. 

Bewijskracht literatuur

Level 3 , consistent 

Zoeken en selecteren 

Circumcisie 

Er werd voor deze uitgangsvraag een systematische review verricht vanaf 2010. Zoektermen: “hemophilia”, and “circumcision”. Dit resulteerde in 10 publicaties. Na titel en abstract screening werden 6 publicaties geselecteerd op basis van de volledige tekst, 1 werd geïncludeerd ondanks het ontbreken van volledige tekst, alleen abstract. De overige publicaties werden geëxcludeerd op basis van het ontbreken van relevante informatie over de vraag, of geen abstract beschikbaar, of bij remmers of andere bloedingsziekten.  

Invasieve tandheelkundige ingrepen 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van 1 recente evidence based richtlijn, aangevuld door 1 recent (overzichts)artikel. 

Percutane coronaire interventies en coronair angiografiën 

Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies, geen systematisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van een eerder gepubliceerde richtlijn voor de behandeling van ischemische hartziekten in hemofilie patiënten, en een prospectieve evaluatie van die richtlijn. Bij hemofilie patiënten is geen gerandomiseerd onderzoek verricht waarin de radiale benadering met de femorale benadering wordt vergeleken. Er werd voor deze uitgangsvraag, gezien het ontbreken van vergelijkende studies bij hemofilie patiënten, een systematisch literatuuronderzoek verricht onder patiënten in het algemeen. Als eerste werd in de Cochrane Database of Systematic reviews gezocht: ‘pci’ in Title, abstract, keywords (11 hits waarvan 1 relevant protocol wat naar 1 relevante systematische review leidde (Kolkailah, Alreshq et al. 2018). Omdat deze review 20 gerandomiseerde gecontroleerde studies includeert (20.043 patiënten) die bloedingen als uitkomstmaat hebben, is de kans dat een meer recente trial het resultaat van de meta-analyse in relevante mate gaan beïnvloeden verwaarloosbaar klein. Er werd daarom niet verder gezocht naar studies die gepubliceerd zijn na verschijning van deze Cochrane review met zoekdatum oktober 2017. 

Vaccinaties 

Voor het beleid bij vaccinatie bij hemofilie A en B werd een systematische literatuursearch verricht in met de volgende zoektermen: “vaccination” and “hemophilia” zonder restricties. Dit resulteerde in 90 publicaties, waarvan er drie relevant werden gevonden. 

Orthopedische ingrepen 

Er werd gebruik gemaakt van de Nederlandse richtlijn, een tweetal richtlijnen van de World Federation of Hemophilia en een Delphi consensus statement. Er werd een additionele literatuursearch verricht vanaf 2012. Zoektermen: “hemophilia”, and “orthopedic surgery”. Dit resulteerde in 256 publicaties. Na titel en abstract screening werden 4 publicaties geselecteerd op basis van de volledige tekst. De overige publicaties werden geëxcludeerd op basis van het ontbreken van relevante informatie over de vraag, of geen abstract beschikbaar, of bij remmers of andere bloedingsziekten.  

Zoekverantwoording 

De literatuursearch werd verricht in de volgende electronische databases: Pubmed, Cochrane en MEDLINE. Na ontdubbelen zijn de publicaties gecontroleerd op taal (Engels en Nederlands), relevantie (case reports, observationele en retrospectieve studies) en aanwezigheid van volledige tekst. 

Overwegingen 

In de formule over continue infusie factor VIII en IX wordt de gewenste infusiesnelheid in IE/kg/uur berekend. Er is voor gekozen om geen vaste infusie hoeveelheid aan te bevelen, omdat het aantal eenheden stollingsfactor afhangt van de activiteitswaarde die wordt nagestreefd (zoals aanbevolen in de tabellen 7.1 en 7.2). In de formule wordt de streefwaarde stijging vermenigvuldigd met de klaring. De streefwaarde stijging is het verschil tussen de gewenste streefwaarde minus de eigen basale factor VIII/IX activiteit in IE/dL. 

De klaring is een getal dat is afgeleid uit de data afkomstig uit de Nederlandse OPTI-CLOT trial, eenmulticenter Nederlands onderzoek naar perioperatieve substitutie therapie bij hemofilie.  

In het model voor factor VIII (Hazendonk 2016):  

• 152 ml/h/68 kg voor patiënt 40 jaar = 0,022 dL/h/kg; 
• 113,4 ml/h voor patiënt 10 jaar 33,5 kg (Denekampschaal) = 0,034 dL/h/kg 
• 69,3 ml/h voor patiënt 2 jaar 12 kg (Denekampschaal) = 0,058 dL/h/kg 

In model voor factor IX (Preijers 2018): 

• 284 ml/h/70 kg patiënt >34 jaar = 0,041 dL/h/kg  
• 198,3 ml/h voor patiënt 10 jaar 33,5 kg (Denekampschaal) = 0,059 dL/h/kg 
• 97,2 ml/h voor patiënt 2 jaar 12 kg (Denekampschaal) = 0,081 dL/h/kg 

In de OPTI-CLOT trial data (factor VIII) zijn de volgende klaringen gezien wanneer de samples pre-operatief en net postoperatief worden meegenomen: median (range: 0,024 (0,012 – 0,059) dL/h/kg (leeftijd range 4-76 jaar). 

Gezien deze uitkomsten wordt er onderscheid gemaakt in factor VIII en IX en in volwassenen en kinderen, zoals aangegeven in de aanbevelingen.  

Tabellen 7.1 en 7.2

De werkgroep komt, conform de aanbevelingen in internationale richtlijnen, tot de aanbevolen streefspiegels en behandelduur zoals aangegeven in Tabel 7.1 en 7.2. Daarnaast neemt de werkgroep algemene maatregelen over in haar aanbevelingen. Voor huidbiopten, kleine dermatologische ingrepen en scopieën met of zonder biopt zijn de aanbevolen streefspiegels en behandelduur gebaseerd op consensus binnen de werkgroep. 

Tabel 7.1 Behandeling van hemofilie A en B naar bloedingsrisico van de ingreep 

I.T. = intermitterende therapie; C.I. = continue infusie; dag 1 = eerste 24 uur na de ingreep 

Tabel 7.2 Behandeling van patiënten met hemofilie A en B bij specifieke ingrepen, naar type ingreep 

I.T. = intermitterende therapie; C.I. = continue infusie; dag 1 = eerste 24 uur na de ingreep 

* gewrichtsvervangende operaties, abdominale chirurgie (incl. darmnaden), cardiothoracale operaties, neurochirurgische operaties 

Bij het opstellen van de tabellen 7.1 en 7.2 van deze module is uitgegaan van het standpunt dat er tussen hemofilie A en hemofilie B patiënten geen verschillen in bloedingsneiging bestaan bij een gelijke hoogte van stollingsactiviteit van stollingsfactor VIII, respectievelijk stollingsfactor IX. 

De tabellen zijn tot stand gekomen door gebruik te maken van de on line publicatie van de World Federation of Hemophilia “Guidelines for the management of hemophilia” 2012. In die guideline wordt in tabel 7.1 (opgesteld voor landen zonder belangrijke financiële beperkingen) streefspiegels genoemd voor grote chirurgische ingrepen. 

Voor grote orthopedische ingrepen werd een literatuur search uitgevoerd. Grote chirurgische en grote orthopedische ingrepen werden vervolgens samengevoegd tot 1 type ingreep. 

De genoemde streefspiegels in tabel 7.1 en 7.2 zijn tot stand gekomen op basis van consensus van de werkgroep herziening richtlijn hemofilie, bestaande uit hemofiliebehandelaren voor kinderen en volwassenen; gebruik makend van de ervaringen met de bestaande Nederlandse richtlijn hemofilie uit 2009 en de richtlijnen van de United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation (UKHCDO) uit 2010 en 2013.

Hoe is de prenatale diagnostiek en het beleid in de zwangerschap en bij de partus van hemofilie draagsters? 

Aanbevelingen m.b.t. de zwangere draagster zelf 

1. Adviseer aan hemofilie draagsters multidisciplinaire counseling in een hemofiliebehandelcentrum, zowel preconceptioneel als voor het bespreken van het maternale beleid tijdens de zwangerschap, bevalling en het kraambed en de mogelijkheden van prenatale diagnostiek en in voorkomende gevallen pre-implantatie genetische diagnostiek. 
2. Laat zwangere draagsters van hemofilie A of B met een eigen factor VIII resp. factor IX gehalte van < 80 IE/dL in het derde trimester in een hemofiliebehandelcentrum bevallen. 
3. Streef bij hemofilie A / B draagsters met een eigen factor VIII resp. factor IX gehalte van < 80 IE/dL in het derde trimester van de zwangerschap naar de volgende factor VIII/IX gehaltes: 
   • ten tijde van de bevalling: eenmalig een beoogde piekspiegel van 150 IE/dL; 
   • in het kraambed na een ongecompliceerde vaginale partus: gedurende minimaal 3 dagen een dalspiegel van ≥ 50 IE/dL; 
   • in het kraambed na een keizersnede of instrumentele partus: gedurende minimaal 5 dagen een dalspiegel ≥ 50 IE/dL en ≥ 30 IE/dL tot minimaal 10 dagen postpartum. 
4. Gebruik tranexaminezuur in het kraambed bij draagsters van hemofilie A of B met een factor VIII resp. factor IX gehalte van <80 IE/dL in het derde trimester; vanaf het afklemmen van de navelstreng 1000mg iv. én in het kraambed 3 dd 1000mg per os, zolang als nodig, ter preventie van een (late) postpartum bloeding. Overweeg profylactisch tranexaminezuur bij draagsters van hemofilie met een eigen factor VIII resp. factor IX gehalte van < 50 IE/dL vóór de zwangerschap. 
5. Adviseer voor de toepassing van neuraxiale technieken een bereikte streefwaarde van het factor VIII resp. factor IX gehalte ≥ 50 IE/dL, d.m.v. correctie of spontane stijging, ten tijde van het inbrengen én verwijderen van een evt. epidurale/spinale katheter/naald. 

Aanbevelingen m.b.t. prenatale diagnostiek 

1. Bied zwangere hemofilie draagsters die de intentie tot afbreking van de zwangerschap hebben bij een aangedane foetus een Y-PCR aan en indien er sprake is van een mannelijke foetus invasieve prenatale diagnostiek, bij voorkeur een vlokkentest in het eerste trimester. Adviseer een echografische geslachtsbepaling aan zwangere hemofilie draagsters die de intentie hebben de zwangerschap voort te zetten en indien er sprake is van een mannelijke foetus invasieve prenatale diagnostiek (als regel een vruchtwaterpunctie) in het derde trimester ter bepaling van het obstetrische beleid aangaande de foetus. Streef bij álle hemofilie draagsters direct voorafgaand aan een eventuele vlokkentest / vruchtwaterpunctie naar eenmalig een beoogde piekspiegel ≥ 50 IE/dL. 

Aanbevelingen betreffende de neonaat met (mogelijk) hemofilie  

1. Laat de geboorte van een neonaat met (mogelijk) hemofilie atraumatisch én in een hemofiliebehandelcentrum plaatsvinden i.v.m. het toegenomen risico op een intracraniële bloeding 

Onderbouwing 

Inleiding 

Ongeveer de helft van de vrouwen die draagster is van hemofilie A of B heeft zelf ook een verlaagd factor VIII resp. factor IX gehalte (Veltkamp, 1968). Dit gaat gepaard met een verhoogd risico op bloedingen rondom de bevalling (Chi, 2008; Knol, 2011; Sharathkumar, 2009). Gedurende de zwangerschap stijgt het factor VIII gehalte spontaan twee tot driemaal, factor IX stijgt maximaal anderhalf keer. In de gezonde populatie bedragen ten tijde van de 35-42e week van de zwangerschap de 2,5e en 97,5e percentielen van factor VIII 130 IE/dL en 430 IE/dL en van factor IX 92 IE/dL en 215 IE/dL (Szecsi, 2010). Bij hemofiliedraagsters treedt ook een stijging op, maar deze zal een minder hoge piekwaarde bereiken wanneer de draagster zelf een verlaagd factor VIII resp. factor IX gehalte heeft voor haar zwangerschap. In het kraambed daalt het spontaan gestegen factor VIII bij hemofilie A draagsters bovendien weer vanaf 48 uur postpartum (Huq, 2012; Stoof, 2015).  

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Incidentie postpartumbloedingen bij hemofilie draagsters 

In een groot retrospectief Nederlands cohort onderzoek naar 116 bevallingen bij 93 hemofilie draagsters kwam aan het licht dat bijna 30% van de hemofilie draagsters met een factor VIII of IX < 50 IE/dL in het derde trimester een postpartum bloeding kreeg van 500 ml bloedverlies of meer, ondanks profylactische behandeling met streefwaarde van 100 IE/dL ten tijde van de partus. Dit is tweemaal vaker dan in de algemene populatie voorkomt (Stoof, 2015). Van de hemofilie A draagsters met een derde trimester factor VIII waarde tussen 50-100 IE/dL krijgt nog altijd 1 op de 3 vrouwen te maken met een postpartum bloeding (Zwagemaker, 2018), Uit een retrospectief medische status onderzoek verricht in de UK bleek de incidentie van postpartum hemorragie (PPH) na introductie van een richtlijn voor draagsters waarin stollingscorrectie werd geadviseerd bij een derde trimester factor VIII/IX waarde < 50 IE/dL niet significant te dalen (rond 20%), hoewel er een afname werd gezien van de incidentie van ernstige PPH >1 ltr (9% naar 2%) (Chi, 2008). Verder werd door Greer et al. in een oudere retrospectieve studie een ernstige postpartum bloeding gezien bij 2 van 18 hemofilie A draagsters met in totaal 34 zwangerschappen. Deze twee vrouwen hadden een placentarest en een factor VIII waarde 50-100 IE/dL in het derde trimester. Een uterusextirpatie en bloedtransfusies waren nodig om het bloeden te stoppen. Een derde hemofilie A draagster, met een verlaagd eigen factor VIII rond de 15 IE/dL, had een ernstige late postpartum bloeding vier weken postpartum (Greer, 1991). Een Frans universitair ziekenhuis rapporteerde incidentie van 11% primaire en 9% secundaire PPH bij 54 draagsters (32% hemofilie B draagsters) met 101 bevallingen (Sauguet, 2015).  

Bij hemofilie B draagsters zijn nog minder data beschikbaar, maar lijkt een postpartum bloeding toch niet zelden voor te komen. In de studie van Stoof et al. had 37% van de hemofilie B draagsters een postpartum bloeding, waaronder drie van de vier vrouwen die preventief factor IX suppletie kregen. In een retrospectief onderzoek naar 50 zwangerschappen van 24 hemofilie A en 8 hemofilie B draagsters in de UK werd 10x een primaire postpartum bloeding gezien, waaronder 3 hemofilie B draagsters (Kadir, 1997). In een ander retrospectief onderzoek werd een postpartumbloeding gerapporteerd bij 4 van 5 draagsters met een factor IX < 20 IE/dL in 6 van 16 zwangerschappen (Yang, 2004). In het bovengenoemde onderzoek van Greer et al. kwam eenmaal een perineaal hematoom waarvoor bloedtransfusie en eenmaal een late postpartumbloeding voor bij 12 zwangerschappen van 5 draagsters met een verlaagd factor IX < 40 IE/dL die profylactisch met fresh frozen plasma waren behandeld (Greer, 1991).    

Behandeling rondom de bevalling en prenatale diagnostiek bij hemofilie draagsters 

Stollingsfactorcorrectie

Er zijn geen gerandomiseerde of observationele studies verricht naar de meest optimale targetlevels voor factor VIII/IX rondom de bevalling bij hemofilie draagsters. Zoals hierboven beschreven blijkt echter de prevalentie van zowel primaire als late postpartum bloedingen hoog bij hemofilie draagsters, ondanks suppletie van stollingsfactoren met in internationale richtlijnen geadviseerde piek streefspiegel 100 IE/dL ten tijde van de bevalling en dalspiegels > 50 IE/dL gedurende 3-5 dagen in het kraambed (Nichols, 2008; Pavord, 2017). 

DDAVP

Er zijn geen gerandomiseerde studies gedaan naar het gebruik van DDAVP ter preventie van of behandeling van bloedingen bij zwangere vrouwen met een aangeboren stollingsstoornis (Karanth, 2015). Er is ervaring opgedaan met het gebruik van DDAVP tijdens de zwangerschap van draagsters van hemofilie A en ook bij de bevalling van vrouwen met de ziekte van Von Willebrand, waarbij een stijging van het factor VIII en von Willebrand factor werd waargenomen en waarbij het middel veilig lijkt te kunnen worden gebruikt (Mannucci, 2005; Trigg, 2012). De meest recente UK richtlijn adviseert mede o.b.v. farmacologische overwegingen om als eerste keus DDAVP 0,3microgram/kg iv. te gebruiken om het factor VIII te corrigeren > 50 IE/dL bij een bekende respons (Pavord, 2017). 

Tranexaminezuur

Tranexaminezuur leidt ook bij vrouwen zonder stollingsstoornis tot een significante afname van postpartum bloedingen en is bovendien geassocieerd met een afname van maternale mortaliteit wanneer een postpartumbloeding optreedt (Li, 2017; Shakur, 2017). Na de bevalling daalt het spontaan gestegen factor VIII bij hemofilie A draagsters vanaf 48 uur postpartum (Huq, 2012). Daarnaast neemt de fibrinolyse postpartum toe, door de verminderde synthese van placentair plasminogeen activator inhibitor-2 en een gelijktijdige stijging van tissue plasminogeen activator (Kouides, 2016). In een retrospectief statusonderzoek naar de uitkomst van 62 zwangerschappen bij 33 vrouwen met aangeboren stollingsstoornissen, waaronder 11 hemofilie A draagsters, bleek dat de kans op een ernstige late bloeding in het kraambed significant lager was als tranexaminezuur na ontslag door gebruikt werd, zonder dat dit leidde tot trombose (Hawke, 2016). Er werd geen trombogeen effect gezien van tranexaminezuur in een grote retrospectieve analyse van 256 zwangere vrouwen met een stollingsstoornis, waarvan 168 een keizersnede ondergingen (Lindoff, 1993). 

Neuraxiale anesthesie 

Choi et al. vonden in de literatuur 107 neuraxiale anesthesie procedures bij 85 hemofilie patiënten, waaronder 7x epidurale anesthesie voor een bevalling. Hierbij trad in géén enkel geval een spinaal hematoom op na stollingscorrectie voorafgaand aan de procedures (Choi, 2009). Chi et al. rapporteerden 11 ongecompliceerde ruggenprikken (epiduraal, spinaal of beide) bij 10 draagsters (9 hemofilie A en 1 hemofilie B) waarvan de hemofilie B draagster vooraf stollingscorrectie kreeg (Chi, 2009). Het risico op ernstige complicaties na neuraxiale anesthesie, zoals een spinaal/epiduraal hematoom, is erg klein, in de orde van 0,85 per 100.000 procedures (95%CI 0-1,8 per 100.000), waarbij de kans iets hoger is na epidurale t.o.v. spinale anesthesie. Vanwege deze lage incidentie is niet te kwantificeren in welke mate dit risico verhoogd is bij hemofilie draagsters, maar waarschijnlijk is het risico klein (Choi, 2009; Harrop-Griffiths, 2013; Moen, 2008). De meest recente UK richtlijn adviseert de factor VIII/IX waarde te corrigeren > 50 IE/dL vooraf insertie en verwijdering van een epidurale catheter en voor spinale anesthesie (Pavord, 2017).  

Neonatale uitkomsten  

Er zijn geen gerandomiseerde studies verricht met de vraagstelling of een vaginale bevalling vs. primaire keizersnede de veiligste optie is m.b.t. maternale en neonatale uitkomsten bij hemofilie draagsters die zwanger zijn van een (mogelijk) aangedane zoon (Karanth, 2017). De kans op een intracraniële bloeding is sterk verhoogd bij neonaten met hemofilie, waarbij de incidentie rond de 2,5% ligt (Davies, 2016; Kulkarni, 2017; Richards, 2012). Hoewel er een duidelijke associatie bestaat tussen intracraniële bloedingen en een instrumentale vaginale bevalling (forceps/vacuüm extractie), is het verschil in incidentie bij een spontane vaginale partus vs. een keizersnede minder evident. Intracraniële bloedingen zijn ook beschreven bij neonaten met hemofilie na een keizersnede (Davies, 2016; Kulkarni, 2017; Richards, 2012). De meest recente UK richtlijn adviseert om de optie van een primaire keizersnede te bespreken met draagsters die zwanger zijn van een mannelijke neonaat met (mogelijk) ernstige hemofilie, waarbij wordt benadrukt dat de argumenten voor en tegen goed dienen te worden afgewogen (Pavord, 2017). 

Referenties

• Chi C et al. Pregnancy in Carriers of Haemophilia. Haemophilia 2008;14(1):56–64. 
• Chi C, Kulkarni A, Lee CA, et al. The Obstetric Experience of Women with Factor XI Deficiency. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88(10): 1095–100.  
• Choi S, Brull R. Neuraxial Techniques in Obstetric and Non-Obstetric Patients with Common Bleeding Diatheses. Anesth Analg 2009;109(2):648–60. 
• Dahlke J et al. Prevention and Management of Postpartum Hemorrhage: A Comparison of 4 National Guidelines. Am J Obstet Gynecol 2015;213(1):76.e1-76.e10. 
• Davies J, Kadir RA. Mode of Delivery and Cranial Bleeding in Newborns with Haemophilia: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Literature. Haemophilia 2016;22(1): 32–8. 
• Fransen van de Putte DE et al. Risk of Erroneous Results in Carrier Testing for Haemophilia A without Prior DNA Analysis in Male Index Patients. Haemophilia 2015;21(3): e237–9. 
• Greer IA et al. Haemorrhagic Problems in Obstetrics and Gynaecology in Patients with Congenital Coagulopathies. Br J Obstet Gynaecol 1991;98(9): 909–18.  
• Harrop-Griffiths W. et al. Regional Anaesthesia and Patients with Abnormalities of Coagulation: The Association of Anaesthetists of Great Britain & Ireland the Obstetric Anaesthetists’ Association Regional Anaesthesia UK.  Anaesthesia 2013;68(9): 966–72. 
• Hawke L, Grabell J, Sim W, et al. Obstetric Bleeding among Women with Inherited Bleeding Disorders: A Retrospective Study. Haemophilia 2016;22(6): 906–11.  
• Huq FY et al. Changes in the Levels of Factor VIII and von Willebrand Factor in the Puerperium. Haemophilia 2012;18(2): 241–5. 
• Kadir RA, et al. The Obstetric Experience of Carriers of Haemophilia. Br J Obstet Gynaecol 1997;104(7): 803–10.  
• Karanth  L, Barua A, Kanagasabai S, et al. Desmopressin Acetate (DDAVP) for Preventing and Treating Acute Bleeds during Pregnancy in Women with Congenital Bleeding Disorders. Cochrane Database Syst Rev 2015;9(9): CD009824. 
• Karanth L, Kanagasabai S,  Abas AB. Maternal and Foetal Outcomes Following Natural Vaginal versus Caesarean Section (c-Section) Delivery in Women with Bleeding Disorders and Carriers. Cochrane Database Syst Rev 2017;8(4): CD011059. 
• Knol HM et al. Reproductive Choices and Obstetrical Experience in Dutch Carriers of Haemophilia A and B. Haemophilia 2011;17(2):233–6.  
• Kouides PA. Present Day Management of Inherited Bleeding Disorders in Pregnancy. Expert Rev Hematol 2016;9(10): 987–95.  
• Kulkarni R, et al. Complications of Haemophilia in Babies (First Two Years of Life): A Report from the Centers for Disease Control and Prevention Universal Data Collection System. Haemophilia 2017; 23(2): 207–14. 
• Li C, et al. Is Prophylactic Tranexamic Acid Administration Effective and Safe for Postpartum Hemorrhage Prevention? A Systematic Review and Meta-Analysis. Medicine 2017;96(1): e5653.  
• Lindoff C, Rybo G, Astedt B. Treatment with Tranexamic Acid during Pregnancy, and the Risk of Thrombo-Embolic  Complications. Thromb Haemost 1993;70(2): 238–40. 
• Madan B, et al. What Is the Optimal Mode of Delivery for the Haemophilia Carrier Expecting an Affected Infant-Vaginal Delivery or Caesarean Delivery? Haemophilia 2010;16(3): 425–6.  
• Mannucci PM. Use of Desmopressin (DDAVP) during Early Pregnancy in Factor VIII-Deficient Women. Blood 2005;105(8):3382.  
• Moen V, Irestedt L. Neurological Complications Following Central Neuraxial Blockades in Obstetrics. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21(3): 275–80.  
• Nichols WL, et al. Von Willebrand Disease (VWD): Evidence-Based Diagnosis and Management Guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel Report (USA). Haemophilia 2008;14(2):171–232. 
• Pavord S, et al. Management of Inherited Bleeding Disorders in Pregnancy: Green-Top Guideline No. 71 (Joint with UKHCDO). BJOG 2017;124(8): e193–263. 
• Richards M, et al. Neonatal Bleeding in Haemophilia: A European Cohort Study. Br J Haematol 2012;156(3): 374–82. 
• Sauguet P, et al. Carriers of haemophilia: Experience of a French university hospital. J Gyn Obstet Biol Reprod 2015;44(6): 565–76. 
• Shakur H, et al. Effect of Early Tranexamic Acid Administration on Mortality, Hysterectomy, and Other Morbidities in Women with Post-Partum Haemorrhage (WOMAN): An International, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Lancet 2017;389(10084): 2105–16. 
• Sharathkumar AS, et al. Variability in Bleeding Phenotype in Amish Carriers of Haemophilia B with the 31008 C → T Mutation. Haemophilia 2009;15(1): 91–100.  
• Stoof SCM, et al. Primary Postpartum Haemorrhage in Women with von Willebrand Disease or Carriership of Haemophilia despite Specialised Care: A Retrospective Survey. Haemophilia 2015;21(4): 505–12. 
• Szecsi PB, et al. Haemostatic Reference Intervals in Pregnancy. Thromb Haemost 2010;103(4): 718–27. 
• Trigg DE, Stergiotou I, Peitsidis P, et al.A Systematic Review: The Use of Desmopressin for Treatment and Prophylaxis of Bleeding Disorders in Pregnancy. Haemophilia 2012;18(1): 25–33. 
• Veltkamp JJ, Drion EF, Loeliger EA. Detection of the Carrier State in Hereditary Coagulation Disorders. Thromb Diath Haemorrh 1968;19(1): 279–303. 
• Yang MY, Ragni MV. Clinical Manifestations and Management of Labor and Delivery in Women with Factor IX Deficiency. Haemophilia 2004;10(5):483–90. 
• Zwagemaker A, et al. Postpartum Haemorrhage in an Unselected Cohort of Carriers of Haemophilia. Haemophilia 2018;24(4):e256-9. 

Bewijskracht literatuur

Level 3, consistent 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor deze uitgangsvraag een brede systematische review verricht met de volgende zoektermen: “Inherited Bleeding Disorders”, “Hemophilia”, “Von Willebrand Disease”, “Pregnancy” and “Postpartum Hemorrhage”, zonder restricties. Dit resulteerde in 6788 publicaties waarvan er 5468 overbleven na ontdubbelen. Na titel en abstract screening werden 446 publicaties geselecteerd voor selectie o.b.v. de volledige tekst. Dit resulteerde in 81 relevante publicaties met originele patiënten data t.a.v. beleid rondom de bevalling (59 specifiek over VWD, 19 specifiek over hemofilie en 4 over beiden) en 213 andere relevante publicaties, waaronder reviews en richtlijnen. De overige publicaties werden geëxcludeerd op basis van het ontbreken van originele patiënt data (n=48) of full tekst niet beschikbaar (n=103).  

Zoekverantwoording 

De literatuursearch werd verricht in de volgende elektronische databases: CENTRAL, Cochrane library, MEDLINE, EMBASE, CINAHL. Na ontdubbelen zijn referentielijsten van geselecteerde artikelen en relevante reviews gecontroleerd op mogelijk relevante studies die gemist konden zijn bij de initiële search. Studies met originele patiëntendata, zowel observationeel (inclusief case series, case reports, cohort studies) als interventie studies (gerandomiseerd/quasi gerandomiseerd) werden geïncludeerd. Artikelen in een andere taal dan Nederlands, Engels of Duits en reviews zijn geëxcludeerd. Eén reviewer heeft titels en abstracts gescreend op mogelijke relevantie. Twee reviewers hebben onafhankelijk van elkaar alle beschikbare volledige teksten van mogelijk relevante artikelen gescreend op de in- en exclusie criteria.   

Datum laatste literatuur search: 16-2-2018       

Evidence tabellen 

Geen. 

Overwegingen

Ad aanbeveling 1: 

Draagsters van hemofilie hebben bij elke zwangerschap een kans van 1 op de 4 kinderen op een zoon met hemofilie en 1 op de 2 als het kind een zoon is. Bij preconceptionele counseling in een hemofiliebehandelcentrum worden de kans op overerving en de consequenties besproken met de aankomende ouders. Voor ouderparen die willen voorkomen dat ze een zoon met hemofilie krijgen, bestaat de mogelijkheid van prenatale diagnostiek met beëindigen van de zwangerschap (zie figuur 8.1) of pre-implantatie genetisch diagnostiek (PGD) waarbij m.b.v. een IVF procedure niet-aangedane embryo’s kunnen worden geselecteerd en teruggeplaatst. Deze preconceptionele counseling dient bij voorkeur plaats te vinden door de klinisch geneticus, die dan tevens dient te checken of de oorzakelijke mutatie bekend is of DNA-onderzoek dient te starten. Beleid rondom de bevalling bij hemofilie draagsters dient bij voorkeur bepaald te worden in een vast team tenminste bestaande uit een internist-hemofiliebehandelaar, gynaecoloog-perinatoloog, anesthesist, kinderarts-hematoloog en klinisch geneticus in een hemofiliebehandelcentrum.  

Ad aanbeveling 2: 

Het advies om de bevalling in een hemofiliebehandelcentrum te laten plaatsvinden is gebaseerd op de aanwezige expertise voor moeder en kind, vergoeding van stollingsfactoren en 24u beschikbaarheid van laboratoriumfaciliteiten om de factor VIII/IX activiteit te monitoren rondom de bevalling. Ruim voor de uitgerekende datum dient een partusplan te zijn opgesteld i.o.m. de hemofilie behandelaar, gynaecoloog, anesthesioloog en kinderarts. Het advies is om bij uiterlijk 24 weken zwangerschap een voorlopig partusplan klaar te hebben en dit zo nodig bij te stellen o.b.v. bereikte stollingswaarden in het derde trimester. Dit plan wordt gedocumenteerd en besproken. In dit partusplan staat minimaal beschreven wat de diagnose is, het stollingsbeleid afhankelijk van de modus partus, het beleid ten aanzien van het kind, het beleid voor de anesthesioloog en eventuele noodzakelijke stollingscorrectie in het kraambed. 

Voor hemofiliedraagsters waarbij in het derde trimester van de zwangerschap het factor VIII resp. factor IX gehalte is gestegen tot > 80 IE/dL en waarbij de vrouw zwanger is van een meisje of niet aangedane jongen, hangt de locatie van de bevalling af van het individuele bloedingsfenotype van de vrouw en dient de locatie van de bevalling in het multidisciplinaire overleg te worden vastgesteld. Deze vrouwen mogen bij geen of zeer minimale, persoonlijke bloedingsanamnese eventueel ook in de eerste lijn bevallen.  

Ad aanbeveling 3: 

Het feit dat hemofiliedraagsters met een verlaagd factor VIII of IX niet dezelfde piekwaardes bereiken rondom de bevalling als vrouwen met een normaal factor VIII of IX vormt een mogelijke verklaring voor de verhoogde incidentie van postpartum bloedingen in deze categorie vrouwen. Een ernstige postpartum bloeding, vanaf 1000 ml bloedverlies in de eerste 24uur na de bevalling, is sterk geassocieerd met een verhoogde kans op maternale sterfte (Dahlke et al. 2015). Daarom is in de huidige richtlijn besloten om een hogere, meer fysiologische, piekspiegel van factor VIII en IX aan te houden ten tijde van de bevalling van 150 IE/dL.  

De intensiteit van de stollingsmedicatie rondom de bevalling is afhankelijk van het stolfactorpercentage in het derde trimester van de zwangerschap, waarbij het doseringsadvies uit de onderstaande tabel 8.1 als leidraad kan worden gebruikt. Er is bewust voor gekozen om DDAVP pas te gebruiken ná het afklemmen van de navelstreng, i.v.m. de beperkte ervaring tijdens de zwangerschap en mogelijke bijwerkingen voor de neonaat. 

Tabel 8.1: Peripartum stollingscorrectie bij zwangere draagsters van hemofilie A en B  

TXA= Tranexaminezuur; FVIII= Factor VIII activiteit; FIX= Factor IX activiteit; DDAVP= desmopressine (Minrin®/Octostim®) 

^¥ Zie tekst hieronder voor Streefwaarden en Dosering 

* daarnaast behandeling volgens het lokale fluxus protocol 

Streefwaarden  

• Tijdens de bevalling (in partu): Beoogde piekspiegel factor VIII / IX activiteit: 150 IE/dL 
• In het kraambed: Streefwaarden factor VIII / IX afhankelijk van de modus partus:  
  • Normale vaginale partus: post partum dalspiegel ≥ 50 IE/dL gedurende 3-5 dagen. 
  • Sectio Caesarea of instrumentele partus: post partum dalspiegel ≥ 50 IE/dL gedurende 5-7 dagen en ≥ 30 IE/dL op dag 8-14 post sectio (minimaal tot 10 dagen na sectio ≥ 30 IE/dL). 

Doseringen 

• Dosering DDAVP (Minrin®): 0,3 microgram/kg iv. in 100ml NaCl in 20 min inlopen.  
  • LET OP vochtbeperking gedurende 24 uur na DDAVP: vochtinname = maximaal de vochtoutput (inclusief bloedverlies) + 1 ltr. Contra-indicatie: hyponatriemie en (relatief) pre-eclampsie/HELLP syndroom i.v.m. het risico op vochtretentie en hyponatriemie.  
• Dosering factor VIII-concentraat: gewenste stijging factor VIII in IE/dL x lichaamsgewicht x 0,5 
• Dosering factor IX-concentraat: gewenste stijging factor IX in IE/dL x lichaamsgewicht 
• Dosering Tranexaminezuur: 1 gram iv. na afklemmen navelstreng, gevolgd door 3 dd 1000mg per os zolang als nodig, in elk geval totdat de noodzakelijke frequentie van het verschonen van de kraamverbanden duidelijk is verminderd (bv. minder dan elke 3 uur). 

NB Er is geen contra-indicatie voor profylactisch LMWH in het kraambed zolang de stolling volledig gecorrigeerd/genormaliseerd is. Het gebruik van DDAVP, tranexaminezuur en/of stollingsfactor vormt géén contra-indicatie voor het geven van borstvoeding (https://www.lareb.nl/teratologie-nl/borstvoeding/).  

Ad aanbeveling 4: 

In deze richtlijn wordt 1000 mg tranexaminezuur intraveneus aanbevolen ten tijde van de bevalling, na het afklemmen van de navelstreng, omdat dit ook bij vrouwen zonder stollingsstoornis leidt tot een verminderd risico op een postpartumbloeding en op een verminderd risico op maternale sterfte als een postpartumbloeding optreedt. Het advies om tranexaminezuur in het kraambed te continueren bij draagsters met een derde trimester factor VIII/IX waarde < 50IE/dL is gebaseerd op het feit dat het spontaan gestegen factor VIII bij hemofilie A draagsters vanaf 48 uur postpartum weer daalt en op literatuurgegevens dat het aantal late post partum bloedingen verminderde wanneer tranexaminezuur langer door gebruikt werd (Hawke, 2016). Het is onbekend hoe lang Tranexaminezuur dient te worden voorgezet na de bevalling. In de studie van Hawke et al, varieerde de behandelduur van 5 dagen tot 6 weken postpartum (mediaan 3 weken, n=36). Het lijkt raadzaam om de behandeling met Tranexaminezuur in elk geval te continueren zolang de noodzakelijke frequentie van het verschonen van kraamverbanden nog hoog is (bijvoorbeeld vaker dan elke 3 uur). Het gebruik van Tranexaminezuur vormt géén contra-indicatie voor het geven van borstvoeding. Het middel gaat in kleine hoeveelheid wel over in de moedermelk, maar hiervan zijn geen schadelijke effecten bekend (https://www.lareb.nl/teratologie-nl/borstvoeding/). 

Ad aanbeveling 5: 

Het risico op ernstige complicaties na neuraxiale anesthesie, zoals een spinaal/epiduraal hematoom wordt bij hemofilie draagsters na spontane normalisatie of o.b.v. stollingsfactorsuppletie de literatuur als zodanig laag ingeschat dat dit in elk geval niet opweegt tegen het toegenomen risico van algehele anesthesie bij een keizersnede. Ook voor het ontraden van epidurale anesthesie t.b.v. pijnstilling tijdens de bevalling zijn de bloedingsrisico’s te laag. Wel is aan te raden, met het oog op de spaarzame literatuurgegevens voor deze categorie patiënten, om ook alternatieve mogelijkheden voor pijnstilling te bepreken. In overeenstemming met internationale richtlijnen is in de huidige richtlijn besloten dat er géén contra-indicatie bestaat voor neuraxiale anesthesie na normalisatie of correctie van de factor VIII/IX activiteit ≥ 50 IE/dL bij zwangere draagsters rondom de bevalling.

LET OP deze streefwaarden gelden óók bij het verwijderen van een eventueel epiduraal katheter. In elk geval zouden alle zwangere draagsters de mogelijkheid moeten krijgen om de voor- en nadelen van de verschillende opties voor pijnstilling tijdens de bevalling vooraf te bespreken met een ervaren anesthesioloog. 

Ad aanbeveling 6: 

Zwangeren die (mogelijk) bekend zijn met dragerschap van hemofilie horen gezien te worden vroeg in het eerste trimester in een hemofiliebehandelcentrum. Het advies is hen tevens te verwijzen naar een de klinisch geneticus. De klinisch geneticus kan aan de hand van de familieanamnese nazoeken of de oorzakelijke mutatie bij patiënte of in de familie reeds bekend is ofwel genetisch onderzoek verrichten (bij voorkeur echter preconceptioneel, zie Ad 1). Indien dragerschap vast staat is verwijzing geïndiceerd naar een gynaecoloog-perinatoloog met ervaring in het verrichten van invasieve prenatale diagnostiek en naar de internist-hemofiliebehandelaar. 

Wanneer invasieve diagnostiek plaatsvindt dient hieraan voorafgaand een geslachtsbepaling van de foetus plaats te vinden. Vanaf de 8e week van de zwangerschap kan met behulp van een Y-PCR in het bloed van de moeder worden bepaald of er sprake is van een mannelijke foetus (zie Figuur 8.1). Als er sprake is van een mannelijke foetus, dan is er een indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Bij een vrouwelijke foetus is geen indicatie voor invasieve prenatale diagnostiek. Het tijdstip van eventuele invasieve prenatale diagnostiek hangt samen met de keuze van de zwangere en haar partner. Als het paar geen invasieve diagnostiek wenst of wanneer invasieve diagnostiek pas rond 32-34 weken wordt verricht, kan door middel van geavanceerd ultrageluidsonderzoek (echo) rond 20 weken het geslacht van de foetus worden bepaald ten behoeve van het partusbeleid.  

Indien het paar kiest voor beëindiging van de zwangerschap als de mannelijke foetus hemofilie heeft, dan kan met een vlokkentest in het eerste trimester of een vruchtwaterpunctie in het tweede/begin derde trimester worden bepaald of de foetus hemofilie heeft. Invasieve diagnostiek vóór 24 weken amenorroe wordt enkel verricht als de zwangere de intentie heeft een zwangerschap af te breken bij een aangedane zoon. De kans op een miskraam door invasieve prenatale diagnostiek in het eerste (vlokkentest) en tweede trimester (vruchtwaterpunctie) zijn respectievelijk 0,2% en 0,1%.. (zie NOTA invasieve prenatale diagnostiek NVOG: https://www.nvog.nl/kwaliteitsdocumenten/notas/).  

Indien het paar niet kiest voor beëindiging van de zwangerschap dan is rond 32-34 weken zwangerschap een vruchtwaterpunctie een optie bij een mannelijke foetus. Het doel van de vruchtwaterpunctie is in die situatie aanpassen van het beleid durante partu indien de foetus hemofilie heeft. Aangezien dan een atraumatische partus wordt nagestreefd. Omdat het advies ‘atraumatische partus’ bij een zoon met hemofilie er in de praktijk toe leidt dat sneller wordt overgegaan tot een keizersnede met daarbij behorende hogere maternale risico’s, is het belangrijk om in het geval van een mannelijke foetus bij een hemofilie draagster de mogelijkheid van prenatale diagnostiek expliciet ten behoeve van het obstetrische beleid met het paar te bespreken. De maternale risico’s van een keizersnede zijn niet alleen geldend voor de index zwangerschap maar ook voor de zwangerschappen daarna. Er is geen of zeer minimale verhoogde kans op een vroeggeboorte of foetale complicatie bij een vruchtwaterpunctie in het derde trimester. 

Het advies om vooraf aan een eventuele vlokkentest / vruchtwaterpunctie dient de factor VIII/IX waarde eenmalig te corrigeren ≥ 50 IE/dL is mede gebaseerd op het advies in de meest recente UK richtlijn.(Pavord et al. 2017)  

Als er sprake is van hemofilie bij de foetus dan bestaat er een indicatie voor een bevalling in een ziekenhuis met een hemofiliebehandelcentrum i.v.m. het risico op een intracraniële bloeding bij de geboorte (zie ook Ad 7). Als niet bekend is of de foetus is aangedaan met hemofilie, is er ook een indicatie voor een bevalling in een ziekenhuis met een hemofiliebehandelcentrum. 

Figuur 8.1: stroomschema prenatale diagnostiek bij hemofiliedraagsters 

NB Vooraf aan een eventuele vlokkentest / vruchtwaterpunctie dient zo nodig de factor VIII/IX waarde gecorrigeerd te worden met eenmalig een beoogde piekspiegel ≥ 50 IE/dL. PND=prenatale diagnostiek.

Ad aanbeveling 7: 

Internationaal is het debat of er een indicatie bestaat voor een primaire keizersnede bij een neonaat met ernstige hemofilie niet beslecht (Madan, 2010). Echter omdat een keizersnede het risico op een intracraniële bloeding bij de neonaat niet uitsluit en omdat een keizersnede meer bloedingsrisico’s met zich meebrengt voor hemofilie draagsters t.o.v. een vaginale partus en een hogere kans geeft op complicaties bij een volgende zwangerschap, is het advies in deze richtlijn om een keizersnede alléén te verrichten op obstetrische indicaties. Het is wel evident dat een instrumentele vaginale partus het risico op een intracraniële bloeding bij de neonaat met hemofilie verhoogt. Daarom dient de bevalling van een mannelijke neonaat met (mogelijk) hemofilie zo atraumatisch mogelijk te verlopen. In algemene zin wordt het risico voor de vrouwelijke foetus indien draagster als zeer minimaal ingeschat. Er zijn zeker uitzonderingen mogelijk met in zeldzame gevallen vrij lage factor spiegels in een draagster, maar daar wordt voor het peripartum beleid geen rekening mee gehouden. Bij een ‘atraumatische partus’ zijn het plaatsen van een schedelelektrode, het doen van microbloedonderzoek, een vaginale stuitbevalling, vaginale kunstverlossing (vacuüm- en forcipale extractie) gecontra-indiceerd. Ook is een evt. versie bij een stuitligging gecontra-indiceerd bij een neonaat met (mogelijk) hemofilie. Daarnaast zijn intramusculaire injecties bij de neonaat gecontra-indiceerd. In noodsituaties waarbij conversie naar een sectio meer risico’s oplevert dan een kunstverlossing, heeft een forcipale extractie de voorkeur boven een vacuümextractie. Bij een instrumentele bevalling dient altijd de kinderarts geconsulteerd te worden om een intracraniële bloeding uit te sluiten en zo nodig met spoed bloedstollingsdiagnostiek in te zetten.

De behandeling van hemofilie wordt vaak gecompliceerd door de ontwikkeling van neutraliserende antistoffen tegen de toegediende stollingsfactor. In deze uitgangsvraag worden in een aantal subvragen aanbevelingen geformuleerd hoe de kans op de de vorming van een remmer zo laag mogelijk te houden, welke behandeling kan worden ingezet om een remmer te doen verdwijnen, en hoe bloedingen bij een patiënt met een remmer voorkómen en behandeld kunnen worden.

Hoe kan de kans op vorming van een remmer zo laag mogelijk worden gemaakt? 

Aanbevelingen 

1. Vermijd zo mogelijk een piekbehandeling met factor VIII bij eerste blootstelling aan factor VIII. 
2. Neem bij de keuze voor de initiële behandeling van PUPs met hemofilie A de gepubliceerde remmer incidenties van de factor VIII-concentraten in overweging.  
3. Maak in samenspraak met ouders voor de initiële behandeling met factor VIII een keuze tussen recombinant factor VIII en een VWF bevattend uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat. 
4. Overweeg in het geval vroege profylaxe gestart wordt, een lage dosis factor VIII, omdat dit mogelijk het ontstaan van remmers kan voorkomen. 
5. Vermijd waar mogelijk blootstelling van milde hemofilie A patiënten aan factor VIII-concentraat. 

Onderbouwing  

Inleiding 

Bij de behandeling van hemofilie patiënten met stollingsfactorconcentraat kunnen remmende antistoffen ontstaan. Als gevolg hiervan worden de toegediende stollingsfactorconcentraten niet of veel minder werkzaam. Ook neemt de ernst van de bloedingen vaak toe. Bij patiënten met milde en matig ernstige hemofilie kan het endogene FVIII worden afgebroken waardoor zij een vergelijkbaar bloedingsfenotype krijgen als patiënten met ernstige hemofilie. 

De definitie van een remmer of inhibitor is een polyclonaal IgG-antilichaam met hoge affiniteit, gericht tegen factor VIII of factor IX. Het antilichaam versnelt de klaring van de toegediende stolfactor waardoor de functionele activiteit van factor VIII of factor IX geheel of gedeeltelijk vermindert; bij een hoge titer remmer is geen opbrengst van toegediend factor VIII of factor IX meetbaar.   

Bij hemofilie A zijn de meeste antistoffen gericht tegen het A2-domein van de zware keten of het A3- en C2-domein van de lichte keten van het factor-VIII-molecuul. Bij de meeste patiënten zijn de antistoffen tegen meer dan één epitoop gericht (Pratt, 2016). Bij hemofilie B gaat het optreden van remmers frequent gepaard met een allergische reactie of anafylaxie tegen toegediend factor IX waarbij vaak een nefrotisch syndroom optreedt.  

Vooral als de remmer in een hoge titer aanwezig is, belemmert deze de behandelmogelijkheden, waardoor ernstige morbiditeit en mortaliteit ontstaan. Hiermee is het ontstaan van remmers momenteel de ernstigste complicatie van hemofilie. 

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Epidemiologie van remmende antistoffen  

Remmende antistoffen tegen factor VIII (factor VIII remmers) komen voor bij ±33% van de kinderen met ernstige hemofilie A en remmende antistoffen tegen factor IX (factor IX remmers) bij 5-10% van de kinderen met ernstige hemofilie B. Remmende antistoffen tegen factor VIII en IX treden vooral op in de eerste 50 behandeldagen (exposure days : EDs) met een mediaan van 14 EDs (Berg van den 2019). Recent heeft de PedNet groep gerapporteerd dat in 1038 previously untreated patients (PUPs) met ernstige hemofilie A 99,3% van alle remmers ontstond in de eerste 75 EDs, wat op een mediane leeftijd van 2,3 jaar (interquartile range 1,7-2,8 jaar) al bereikt werd (van den Berg et al, 2019). Bij patiënten met matig ernstige en milde hemofilie A is de incidentie van remmer ontwikkeling veel lager. De INSIGHT onderzoeksgroep heeft een cumulatieve incidentie beschreven van 6,7% binnen de eerste 50 EDs en 13,3% binnen de eerste100 EDs en deze stijgt nog door met toename van het aantal behandeldagen tot rond de 17% (Eckhardt, 2015) . 

Met de introductie van recombinante stollingsfactorconcentraten is de behandeling met stollingsfactorconcentraten geïntensiveerd (Nijdam, 2015) en werden frequenter remmers gediagnosticeerd. Men veronderstelde, dat dit eerder optrad bij een behandeling met recombinant factor VIII. Een recente analyse van 926 PUPS met ernstige hemofilie A liet zien, dat sinds 1990 het aantal hoge titer remmers (ofwel high responders) met een remmer titer van ≥5 BU stabiel rond de 20% is gebleven en dat het aantal gediagnosticeerde patiënten met een lage titer remmers (low responders, max remmer titer < 5 BU) is gestegen van 3,1% naar 10,5 % (Berg van den, 2015).  

Etiologie 

Over de etiologie van remmer ontwikkeling is veel onderzoek gedaan. Voor een overzicht van de immunologische aspecten verwijzen we naar een recente review. (Schep, 2018). 

Er is nog geen duidelijk inzicht in het ontstaansmechanisme van remmers. Wel is een aantal risicofactoren voor remmer vorming geïdentificeerd. Deze worden verdeeld in patiënt-gerelateerde (endogene) en behandelings-gerelateerde (exogene) risicofactoren.  

Endogene risicofactoren voor remmer ontwikkeling 

Genetische risicofactoren voor remmer ontwikkeling bij patiënten met hemofilie zijn het beste onderzocht. Voor patiënten met ernstige hemofilie A is het bekend dat het risico op een remmer het hoogste is bij patiënten met een factor VIII nulmutatie, waardoor er in het geheel geen factor VIII wordt gemaakt. Dit betreft grote gen deleties, nonsense-mutaties en intron-22-inversies. Tevens is duidelijk dat patiënten met missense mutaties een relatief laag risico hebben op remmers (Oldenburg, 1997)). Daarnaast zijn er aanwijzingen dat variaties in het immuun profiel een rol spelen (Pavlova, 2009; Astermark 2006). Al is hierover nog geen consensus. De bevinding dat polymorfismen in het IL10 gen geassocieerd zijn met remmer ontwikkeling werd niet bevestigd in een Italiaans patiënten cohort (Bafunno, 2009). In een cohort van 823 PUPs met ernstige hemofilie A werden de onafhankelijke bijdragen van verschillende risicofactoren gekwantificeerd. Hierbij waren een positieve familieanamnese voor remmers (OR 2.1; 95% CI 1,3-3,7) en het type factor VIII genmutatie significante risicofactoren. Vergeleken met een missense mutatie hadden patiënten met een nulmutatie een OR van 8,1 (95% CI 3,3-18,9) en die met een andere mutatie een OR van 4,2 (95% CI 1,8-10,8) (Hashemi, 2015). Bij deze laatste studie werd het onafhankelijke effect van het immuunprofiel niet meegenomen. 

Exogene risicofactoren voor remmer ontwikkeling 

Behandelingsgerelateerde factoren kunnen ook een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van remmers (Marcucci, 2015; Gouw, 2007, 2013). Een eerste intensieve behandeling met factor VIII (meer dan vijf opeenvolgende expositiedagen met een minimale dosis van 50 E/kg/dag) is geassocieerd met 50% kans op remmer ontwikkeling bij patiënten met ernstige hemofilie A (Gouw, 2007; Marcucci, 2015). In een meta-analyse van individuele data van 761 PUPs met ernstige hemofilie A vonden Marcucci et al. zelfs dat intensieve behandeling bij eerste blootstelling aan factor VIII de belangrijkst onafhankelijke voorspeller was van remmer ontwikkeling (Marcucci, 2015). Een vroege start met behandeling met factor VIII is op zichzelf geen risicofactor voor remmer ontwikkeling gebleken (Hashemi, 2015; Marcucci, 2015).  

Ook bij patiënten met milde hemofilie A is aangetoond dat intensieve behandeling, grote bloedingen en chirurgie risicofactoren voor remmer ontwikkeling zijn (Sharathkumar, 2003, Eckhardt, 2009). 

Daarnaast lijkt vroege profylactische behandeling een beschermend effect te hebben op remmer ontwikkeling. In diverse onderzoeken, waaronder het CANAL-onderzoek, werd profylactische behandeling geassocieerd met een verlaagd risico van remmer ontwikkeling (Gouw, 2007). Maar bij herhaald onderzoek in het PedNet cohort bleek het beschermende effect van profylaxe pas na 20 EDs op te treden en vooral bij lage titer remmers (Gouw, 2013). Daarna publiceerden Duitse collega’s dat remmers werden voorkomen met zeer vroege profylaxe in een lage dosis (1x per 2wk 250 E) (Kurnik, 2010). Echter, in een prospectieve studie met deze behandelstrategie werd een percentage van 42% remmers gezien, waarna de studie voortijdig werd gestaakt (Auerswald, 2015). 

Naar de effecten van de keuze van factor VIII-concentraat op remmer ontwikkeling is veel onderzoek gedaan. Een eerste studie was gebaseerd op de PedNet data, die liet zien dat Kogenate®/Helixate® geassocieerd was met een 60% hogere kans op remmers (Gouw, 2013). Vervolgens werd in een aantal andere cohort studies steeds een trend gezien ten nadele van Kogenate®/Helixate®, waarbij de statistische significantie niet in elke studie werd bereikt. De remmer ontwikkeling op Kogenate®/Helixate® ten opzichte van de remmer ontwikkeling op Advate® was in het Franse cohort verhoogd met een adjusted Hazard Ratio van 1,55 (95% CI 0,97-2,49) (Calvez, 2014); in het Engelse cohort (Björkman, 2013) een adjusted Hazard Ratio van 2,14 (95% CI 1,12-4,10) en in het Europese EUHASS cohort(Fischer 2016) het minste verhoogd met een relatief risico van 1,09 (22 vs. 24% met 95% CI 0,58-2,04). Op grond van deze data wordt aangeraden PUPs met ernstige hemofilie A geen Kogenate®/Helixate® meer voor te schrijven.  

Al langer wordt gespeculeerd over de invloed van het type factor VIII-concentraat (plasma dan wel recombinant) op de kans op remmer ontwikkeling. Er zijn verschillende publicaties, die suggereren dat patiënten behandeld met een uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat minder remmers ontwikkelen. Omdat de intensiteit van de behandeling een belangrijke risicofactor voor remmer ontwikkeling is en er voor 2000 veel meer uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraten werden gebruikt, werden alleen de publicaties van (internationale) cohorten en een meta-analyse sinds 2000 in overweging genomen (zie tabel 9.1.1).   

Deze tabel laat duidelijk zien dat de controverse rondom het mogelijk beschermende effect van uit plasma vervaardigde factor VIII-concentraten nog niet voorbij is. In de gerandomiseerde SIPPET studie werd een significant beschermend effect van Von Willebrand Factor bevattend uit plasma vervaardig factor VIII gevonden (Peyvandi, 2016). Deze resultaten worden niet bevestigd in grote cohortstudies en een meta-analyse. Sommigen zijn van mening dat de SIPPET studie (Peyvandi, 2016) overtuigend bewijs levert dat recombinant factor VIII-concentraten geassocieerd zijn met een hogere remmer incidentie, omdat het studie design het meest sterke bewijs levert. Anderen wijzen op de hogere overall remmer incidentie, de heterogeniteit van de gebruikte concentraten en de lagere behandelingsintensiteit gebruikt in de meerderheid van de deelnemende centra. Feit is wel dat pooling van al deze data een licht verhoogd remmer-risico suggereert. Er zijn echter data van individuele concentraten nodig om een keuze te maken in de kliniek.  

Tabel 9.1.1 Remmer incidenties bij uit plasma vervaardigd factor VIII en recombinant factor VIII 

Referenties

• Astermark J, Oldenburg J, Pavlova , er al. Polymorphisms in the IL10 but not in the IL1beta and IL4 genes are associated with inhibitor development in patients with hemophilia A. Blood 200; 107:3167–3172. 
• Auerswald G, Kurnik K, Aledort LM, et al.The EPIC study: a lesson to learn. Haemophilia 2015;21:622–628. 
• Bafunno V, Santacroce R, Chetta M, et al. Polymorphisms in genes involved in autoimmune disease and the risk of FVIII inhibitor development in Italian patients with haemophilia A. Haemophilia 2010;16:469-73 . 
• Berg van den HM, Hashemi SM, Fischer K, et al. Increased inhibitor incidence in severe haemophilia A since 1990 attributable to more low titre inhibitors. Thromb Haemost, 2016;115:729–737. 
• Berg van den HM, Fischer K, Carcao M, et al. Timing of inhibitor development in more than1000 previously untreated patients with severe hemophilia A. Blood 2019;134:317-320. 
• Björkman S. and Collins P. Measurement of factor VIII pharmacokinetics in routine clinical practice. J Thromb Haemost 2013;11,180-2. 
• Calvez T, Chambost H, Claeyssens-Donadel S, et al. Recombinant factor VIII products and inhibitor development in previously untreated boys with severe hemophilia A. Blood 2014;124:3398–3408.
• Eckhardt CL, Loomans JI, Velzen van AS, et al. Inhibitor development and mortality in non-severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2015;13:1217–25. 
• Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, et al. Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Thromb Haemost 2015;113:968–975. 
• Fischer K, Iorio A, Hollingsworth R, et al. FVIII inhibitor development according to concentrate: data from the EUHASS registry excluding overlap with other studies. Haemophilia 2016; 22:e36–e38. 
• Franchini M, Tagliaferri A, Mengoli C, et al. Cumulative inhibitor incidence in previously untreated patients with severe hemophilia A treated with plasma-derived versus recombinant factor VIII concentrates: a critical systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2012;81:82-93. 
• Gouw SC, Bom van der JG and Berg van den HM. Treatment-related risk factors of inhibitor development in previously untreated patients with hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood 2007;109:4648–4654. 
• Gouw SC, Berg van den HM, Fischer K, et al. Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in children with severe hemophilia A: The RODIN study. Blood 2013;121:4046-4055. 
• Gouw SC, Bom van der JG, Ljung R, et al. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013;368:231–9. 
• Hashemi  SM, Fischer K, Moons KGM et al. Improved prediction of inhibitor development in previously untreated patients with severe haemophilia A. Hemophilia 2015;21:227–233. 
• Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, et al. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia 2010;16:256–262. 
• Marcucci M, Mancus, ME, Santagostino E, et al. Type and intensity of FVIII exposure on inhibitor development in PUPs with haemophilia A. A patient-level meta-analysis. Thromb Haemost;113:958–67. 
• Nijdam A, Altisent C, Carcao MD, et al. Bleeding before prophylaxis in severe hemophilia: Paradigm shift over two decades. Haematologica 2015;100: e84-6. 
• Oldenburg J, Picard JK, Schwaab R, et al. HLA genotype of patients with severe haemophilia A due to intron 22 inversion with and without inhibitors of factor VIII. Thromb Haemost 1997;77:238–42. 
• Pavlova A, Delev D, Lacroix-Desmazes S, et al. Impact of polymorphisms of the major histocompatibility complex class II, interleukin-10, tumor necrosis factor-α and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 genes on inhibitor development in severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2009;7:2006–2015. 
• Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A randomized trial of factor VIII and neutralizing antibodies in hemophilia A. N Engl J Med 2016;374:2054–2064. 
• Pratt KP. Engineering less immunogenic and antigenic FVIII proteins. Cell Immunol 2016;301:12–17. 
• Schep SJ, Schutgens REG, Fischer K, et al. Review of immune tolerance induction in hemophilia A. Blood Rev 2018;32:326-338. 
• Sharathkumar A, Lillicrap D, Blanchette VS, et al. Intensive exposure to factor VIII is a risk factor for inhibitor development in mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2003;1:1228–36. 

Bewijskracht literatuur

De bewijskracht uit de literatuur is laag. Er is slechts één direct vergelijkende, gerandomiseerde studie gedaan naar de invloed van gebruik van uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat versus gebruik van recombinant factor VIII-concentraat op de ontwikkeling van remmers bij PUPs. Verder is er alleen sprake van cohortonderzoeken, case histories en consensus op basis van expert opinion. Voor factor IX-concentraten ontbreken studies geheel. 

Level 2, inconsistent. 

Zoeken en selecteren 

Er werd geen systematische search gedaan. Er werd gebruik gemaakt van bekende richtlijnen en de daarin vermelde relevante referenties en bij de auteurs bekende relevante publicaties. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Er is een evidence tabel (tabel 9.1.1) over de mogelijke invloed van gebruik van uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat versus gebruik van recombinant factor VIII-concentraat op de ontwikkeling van remmers bij PUPs. 

Overwegingen 

Ondanks dat het optreden van remmers de meest frequente complicatie is bij de behandeling van hemofilie patiënten en de ernstige gevolgen die een remmer heeft op de ziektelast en het risico van overlijden, zijn er geen goede studies beschikbaar om goede behandelkeuzes te kunnen maken. Er is slechts één gerandomiseerde studie gedaan naar de mogelijke invloed van behandeling met uit plasma vervaardigd factor VIII-concentraat in vergelijking met recombinant factor VIII-concentraat op de frequentie van het optreden van remmers bij PUPs: de SIPPET studie. Er is internationaal echter veel discussie over de resultaten van deze SIPPET studie, zodat de controverse over deze keuze voortduurt. Bovendien zijn de in de SIPPET studie gebruikte uit plasma vervaardigde concentraten in Nederland niet beschikbaar, wat de keuze over het te voeren beleid ook bemoeilijkt. Daarom wordt aanbevolen de keuze met de ouders te bespreken en tot een gezamenlijke afweging te komen.  

Uit cohort studies komen redelijk sterke aanwijzingen naar voren dat een intensieve eerste behandeling met factor VIII een hoger risico geeft op remmervorming. Hieronder wordt verstaan een piekbehandeling gedurende 5 opeenvolgende dagen met minstens 50 E/kg/dag.

Welke behandeling kan worden ingezet om een remmer te doen verdwijnen? 

Aanbevelingen 

1. Start behandeling met immuuntolerantieinductie (ITI) zo snel mogelijk na bevestiging van een remmer, onafhankelijk van de remmer titer. 
2. Start ITI met hetzelfde factor VIII-concentraat als waarop de remmer is ontwikkeld.   
3. Maak een keuze tussen een lage en een hoge dosis ITI behandeling op basis van de piek titer van de remmer en het optreden van bloedingen.  
4. Meet de remmer titer 2-4 weken na start ITI om de piek titer vast te stellen en monitor het eerste half jaar maandelijks, daarna eventueel minder frequent op basis van het beloop en klinische parameters. 
5. Zet de ITI voort zolang de remmer titer daalt (in ieder geval 20% daling in 6 maanden). Overweeg een intensivering van het ITI schema als de daling langzamer gaat. Stop de ITI na maximaal 33 maanden indien geen progressieve daling wordt gezien. 
6. Bouw, na bereiken van tolerantie met een hoge dosis ITI, de ITI behandeling langzaam af in intervallen van 2 maanden. 
7. Overweeg bij patiënten met ernstige hemofilie A met een remmer en geen of onvoldoende effect van behandeling met ITI immuunmodulerende therapie.  
8. Streef bij patiënten met matig ernstige of milde hemofilie A en een remmer zonder verhoogde bloedingsneiging naar het vermijden van toediening van factor VIII-concentraten (hierbij moet men zich realiseren dat het bereiken van een negatieve remmer titer niet betekent dat de patiënt tolerant is voor factor VIII). 
9. Overweeg bij patiënten met matig ernstige of milde hemofilie A en een verhoogde bloedingsneiging met een remmer monotherapie met rituximab.   
10. Overweeg om bij patiënten met hemofilie B met een remmer als eerste behandeling immuunmodulerende behandeling te geven, eventueel in combinatie met ITI. 

Onderbouwing 

Inleiding 

Om bloedingen te voorkomen, is bij ernstige hemofilie levenslange profylaxe geïndiceerd. De aanwezigheid van een remmer interfereert met deze behandeling. Daarom is het nodig om zo snel mogelijk tolerantie te bereiken voor factor VIII dan wel factor IX bij alle patiënten met ernstige hemofilie A dan wel B met een remmer.    

Conclusies  

Samenvatting literatuur 

Resultaten

Immuuntolerantie inductie (ITI) 

Omdat een remmer interfereert met de normale behandeling van ernstige hemofilie hebben remmer patiënten een hogere mortaliteit (Walsh, 2015) en morbiditeit (Morfini, 2007) en zelfs als kind al meer gewrichtsschade dan patiënten zonder remmers (Monahan, 2011). Doordat primaire profylaxe niet meer effectief is en ze daardoor een groot risico lopen op irreversibele gewrichtsschade, zijn alle patiënten met ernstige A en een remmer in principe kandidaat voor ITI (immuun tolerantie inductie) therapie. Deze behandeling is erop gericht om de immuunrespons tegen factor VIII ‘uit te laten doven’ door middel van aanhoudende regelmatige toediening van factor VIII. 

Predictoren van succes van ITI: Wanneer starten?

Sinds de introductie in de jaren 70 is het succes percentage ongeveer gelijk gebleven, rond 60-70%. Ter illustratie: in het verslag van het internationale ITI register van de ISTH werden 158 patiënten gevolgd waarbij in 67,7% tolerantie werd bereikt en in 7,6% een partiële respons (Mariani, 1994). In de gerandomiseerde internationale ITI (n=115) studie werd 69,7% tolerant en had 4,5% een partiële respons (Hay, 2012).   

Uit data van de North American Immune Tolerance Registry (NAITR) leek het of de remmer titer pre-ITI een zeer belangrijke predictor van ITI succes was: in 164 remmerpatiënten werd van patiënten met een titer van max. 10 BU bij de start van ITI 83% tolerant, vs. 40% van de patiënten met een hogere titer bij de start van ITI (DiMichele, 2002). Een kleine studie van Nakar et al. suggereerde, dat direct beginnen met ITI geassocieerd was met het bereiken van tolerantie: tolerantie werd bereikt in 22/23 (96%) van hoge titer remmerpatiënten, die binnen een maand na diagnose waren begonnen met ITI vs. 7/11 (64%) van de patiënten die later waren begonnen (Nakar, 2015). Dit is ook een reden om snel te starten met ITI (Carcao, 2019). Daarom wordt tegenwoordig door veel behandelaren direct na het bevestigen van de diagnose begonnen met ITI, onder andere in de PedNet centra waar ITI werd gestart mediaan 1,3 maanden na diagnose (interquartile range (0,2-8,7 maanden) (Mancuso, 2017) en in de UK (Collins, 2017). Er is gepostuleerd dat met een directe start van ITI misschien de maturatie van de immuunrespons met vorming van langlevende plasmacellen wordt voorkómen (Liu, 2016). 

Productkeuze voor ITI

Meestal wordt voor ITI het product gebruikt waarop de remmer is ontwikkeld (Mannucci, 2012), maar er zijn verschillende rapporten, die suggereren dat VWF bevattend uit plasma vervaardigd factor VIII succesvol gebruikt kan worden voor ITI bij patiënten die een remmer hebben ontwikkeld op recombinant factor VIII. Sommigen claimen een hoger succes percentage (Kreuz, 2016; Oldenburg, 2014; Santagostino, 2019; Rangarajan, 2014). Omdat een gerandomiseerde studie ontbreekt en een pooled meta analyse geen positief effect van VWF bevattende factor VIII-concentraten liet zien (van Velzen 2014), kunnen hierover nog geen aanbevelingen gedaan worden. Recent werd in een retrospectieve analyse gesuggereerd dat factor VIII-Fc (Elocta®) een goed resultaat zou hebben bij (rescue) ITI, dit moet nog bevestigd worden in andere studies (Carcao, 2018). 

ITI regime/behandeling

Van oudsher worden er twee regimes onderscheiden: 

• Lage dosis ITI (Van Creveldprotocol): 25-50 E/kg 3x per week of om de dag gegeven (Van Leeuwen, 1986). 
• Hoge dosis ITI (Bonn protocol): dagelijks 100-300 E/kg, meestal gegeven als 100 of 200 E/kg 1dd of 100-150 E/kg 2dd (Oldenburg, 1999). 

De internationale ITI studie, een multicenter RCT in 115 kinderen met ernstige hemofilie A, titer 5-200 BU, vergeleek het effect van lage dosis ITI (3x per week 50 E/kg) met hoge dosis ITI (200 E/kg/dag) (Hay, 2012). Het succespercentage was 74,2% (69,7% volledig tolerant, 4,5% partiële respons), in beide armen. Wel had de hoge dosis arm een snellere respons (tijd tot negatieve titer mediaan 4,5 vs. 9,2 maanden) en significant minder bloedingen ten tijde van een positieve remmer titer (0,28 bloedingen/maand vs. 0,62 bloedingen per maand; p < 0.001) (Hay, 2012). Voor patiënten met een remmer titer van > 100 BU geldt dit in mindere mate en moet rekening worden gehouden met het optreden van (subklinische) bloedingen. 

Gebaseerd op het klinische beloop en expert opinion (Hay, 2006; Valentino, 2015; Ter Avest, 2010; Carcao, 2019) wordt geadviseerd om patiënten met lage titer remmers (titer steeds < 5 BU) geen ITI te geven maar gewone profylaxe te geven. In Nederland komt dit neer op ± 25 E/kg 3x per week of om de dag. In het PedNet cohort van 260 remmerpatiënten is gezien, dat ongeveer 50% van de lage titer remmers zich ontwikkelt tot een hoge titer remmer (≥ 5 BU) na het starten van ITI. Dit was afhankelijk van het gendefect (null mutaties OR 2,6 (CI 1,0-6,5), een positieve familieanamnese voor remmers (OR 7,2 (CI 1,8-28,4) en de hoge dosis ITI. Voor patiënten die ≥ 100E/kg/dag kregen, was de OR 3,9 (CI 1,5-10,0) (Mancuso, 2017). Alleen bij progressie van de remmer titer tot > 200 BU moet hoge dosis ITI overwogen worden. 

Bij patiënten met remmers met een piek titer tussen de 5 en 200 BU wordt geadviseerd lage dosis ITI toe te passen. Dit geldt zeker voor de groep met de beste prognose (piek titer tot max. 40 BU). In een Nederlands cohort van 21 patiënten werden alle 17 patiënten met een piek titer van max. 40 BU tolerant met lage dosis ITI (Ter Avest, 2010). Deze patiënten hadden ook in de internationale ITI studie een zeer goede prognose: daar werd een twee keer zo hoge respons op ITI gezien bij patiënten met een max. piek titer van < 36 BU (50% tolerant, vs. 25% in patiënten met een hogere pre-ITI titer (Hay, 2012). Ook patiënten met een remmer titer tussen de 40 en 200 BU hebben een goede kans om tolerant te worden. In deze groep wordt derhalve geadviseerd te starten met lage dosis ITI. 

Bij patiënten met een piek titer tot 200 BU die bloedingen vertonen, kan gekozen worden uit een aantal strategieën om bloedingen te voorkomen: 

1. verhogen van de frequentie van ITI (en eventueel de dosis); 
2. overgaan op extended half-life factor VIII; 
3. start profylaxe met emicizumab. 

Hoewel er geen data zijn over patiënten met zeer hoge remmer titers voor ITI (> 200 BU) is de algemene consensus, dat deze patiënten het meest gebaat zijn bij een intensiever schema van hoge dosis ITI. Met de beschikbaarheid van emicizumab ter preventie van bloedingen bij patiënten met een remmer wordt het argument om een hoge dosis ITI te geven ter preventie van bloedingen relatiever. Een andere strategie zou kunnen zijn om primair emicizumab profylaxe te starten, eventueel in combinatie met laagfrequente toediening van factor VIII met het doel uiteindelijk immuuntolerantie te bewerkstelligen (Carcao, 2019). Onderbreking van ITI moet vermeden worden, omdat het de kans op het bereiken van tolerantie vermindert (Lenk, 2000).   

Monitoring van ITI

In de UKHCDO richtlijn wordt geadviseerd na start met ITI de remmer titer gedurende 1 maand wekelijks te meten om de piek titer vast te stellen en daarna maandelijks (UKHCDO guideline, 2017; www.ukhcdo.org). De NVHB adviseert om in de 2-4 weken na het starten van ITI de remmer titer te controleren om de piek titer vast te stellen. Verschillende richtlijnen suggereren om de ITI te intensiveren als de anamnestische respons heftig is. In patiënten die met lage dosis ITI behandeld worden als een piek > 40 BU gezien wordt, en bij een titer >200 BU als er hoge dosis ITI gegeven wordt (Collins, 2013, 2017; Valentino, 2015) . 

ITI moet worden gecontinueerd zo lang er een dalende trend is te zien in de remmer titer (in ieder geval 20% daling in 6 maanden). NB infecties kunnen een (tijdelijke) stijging van de remmer titer tot gevolg hebben. In dit geval is het raadzaam de remmer titer ± 2 weken na resolutie van de infectie te herhalen. Als patiënten op een hoge dosis ITI onvoldoende respons laten zien, moet aanpassing van het ITI regime en/of immunomodulatie overwogen worden.  

De maximale duur van een ITI behandeling wordt over het algemeen gezien als 33 maanden, omdat na deze periode de kans op succes extreem klein wordt geacht. 

Zodra de remmer titer rond de 1 BU is, moet overwogen worden om opbrengsten na 15-20 min en na 24 uur te meten. Dit geeft een indruk van de bescherming tegen bloedingen en geeft ook de mogelijkheid om de halfwaardetijd te schatten, bijvoorbeeld met behulp van programma’s als WAPPS.org of OPTI-CLOT . 

Afbouwen ITI bij negatieve remmer titer

Een remmer wordt pas echt als verdwenen (negatief) beschouwd bij aanhoudend negatieve remmertesten, een opbrengst van > 66% van verwacht en een halfwaardetijd van minimaal 7 uur voor standaard half-life factor VIII en minimaal 14 uur voor standaard half-life factor IX. Voor extended half-life concentraten wordt de kortst gepubliceerde halfwaardetijd als een minimale halfwaardetijd aangehouden. Voor lage dosis ITI is het waarschijnlijk niet nodig om de dosis aan te passen (te verlagen), omdat de halfwaardetijd eerst toch verkort is en de patiënt langzaam uit zijn dosis zal groeien.  

Bij hoge dosis ITI moet de behandeling langzaam afgebouwd worden om een relapse van de remmer maar ook bloedingen te voorkomen. Bij het bereiken van 24 uurs-spiegels van minimaal 1% gedurende 2 opeenvolgende maanden, kan overwogen worden om de dosis aan te passen (stap 1, met maximale stappen van 50% o.b.v. ampulgrootte). Als de spiegels goed blijven, kan per ± 3 maanden een dosisreductie doorgevoerd worden. Als de dosis ± 50 E/kg/dag is, kan de frequentie van ITI verlaagd worden naar om de dag (Collins, 2017; Carcao, 2019). 

Gebruik van immunomodulerende therapie met name rituximab ter eliminatie van remmers 

Rituximab is een chimeer muizen-humaan monoclonaal IgG1 antilichaam tegen CD20 antigeen op het oppervlak van B lymfocyten. Binding van rituximab aan B lymfocyten resulteert in celdood. Dit leidt tot een snelle en langdurig aanhoudende eliminatie van B lymfocyten. De gebruikelijke dosering is 375 mg/m2 per week gedurende 4 weken. 

Rituximab wordt in het algemeen gebruikt als tweedelijns behandeling tegen inhibitors bij mensen die resistent zijn voor behandeling met ITI. Er zijn geen gerandomiseerde, gecontroleerde trials die de effectiviteit en veiligheid van rituximab hebben onderzocht. Er zijn uitsluitend case reports en case series gepubliceerd (Jiangl, 2017). Behalve rituximab worden ook andere medicamenten, zoals corticosteroiden, met name dexamethason, intraveneus gammaglobuline (IVIG), ciclosporine en mycofenolaat mofetil (MMF) gebruikt voor immunomodulatie om het effect van ITI te vergroten dan wel om zonder combinatie met ITI de remmer te doen verdwijnen (Beutel, 2009). 

Er zijn 3 systematische reviews gepubliceerd, namelijk door Giulino in 2007, Franchini in 2008 en Collins in 2009. Francini includeerde 29 studies met 49 patiënten met erfelijke hemofilie A en B met inhibitors die resistent waren tegen ITI. De gemiddelde leeftijd was 14 jaar (range 1-70 jaar). Dertig waren kind of adolescent. De mediaan van de inhibitor titer was 30 BU (range 2-1562 BU). Drieëntwintig patiënten hadden ernstige hemofilie A, 5 ernstige hemofilie B. Van de patiënten had 66,7% eerdere ITI gehad. De dosering rituximab was 375 mg/m2 per week. Het mediane aantal giften rituximab was 4,7 (range 4 tot 11). Vierentwintig van de 49 patiënten kregen tevens hoge doseringen immuunglobulinen, immunosuppressiva of plasmaferese/immunoabsorbtie. Er werd een aanhoudende remissie bereikt bij 26 van de 49 patiënten (53,1%) bij een follow-up van 3 tot 34 maanden. De mediane tijd tot respons was 3 maanden (range 1-15 maanden). Er waren 7 relapsen, 2 bereikten weer een complete remissie na herhaalde behandeling met rituximab. Eén patiënt kreeg een onderhoudsbehandeling rituximab. Patiënten met matige en milde hemofilie hadden een betere respons dan die met ernstige hemofilie. Gelijktijdige behandeling met factor VIII-concentraat en immunosuppressiva had een positief effect op de behandeling. Het effect van immunosuppressiva was alleen aanwezig bij gelijktijdige behandeling met factor VIII-concentraat. Drie van de 5 ernstige hemofilie B patiënten hadden een complete remissie. Eén milde hemofilie B patiënt had geen respons (Franchini, 2008). 

Giulino beschreef 8 kinderen met erfelijke hemofilie met een remmer die met rituximab zijn behandeld. Vijf kinderen (63% hadden een initiële respons, maar 2 kregen een relapse na 11 en 8 maanden. Eén van hen respondeerde na een tweede behandeling met rituximab (Giulino, 2007). 

Collins beschrijft een cohort van 15 hemofilie A patiënten met een remmer die met rituximab zijn behandeld. Alle patiënten waren tevoren zonder succes behandeld met ITI. De mediane leeftijd was 6 (range 2-37) jaar. De piek remmer titer was 331 (range 28-6000) BU. Zeven patiënten waren van Afrikaanse origine, 7 waren Kaukasisch en 1 was afkomstig uit India. De mediane follow-up was 108 weken (range 26-292 weken). De dosering rituximab was 375 mg/m2, standaard werden 4 kuren gegeven. Twaalf van de 15 patiënten kregen ook factor VIII-concentraat. Vier patiënten kregen tevens immunosuppressieve behandeling. Zes patiënten bereikten een negatieve titer, waarvan 3 een relapse kregen. Vier patiënten hadden een partiële respons met klinische verbetering en 5 patiënten hadden geen respons. In totaal hadden slechts 2/15 patiënten een langdurige complete respons. Een significante en langdurig aanhoudende klinische verbetering werd bij 7/15 patiënten gezien. Alle 3 patiënten die geen factor VIII als comedicatie kregen, bereikten geen complete respons. Van de 3 patiënten met een relapse kregen 2 een herhaalde behandeling met rituximab en factor VIII-concentraat en zij bereikten weer een complete remissie. De 3e patiënt kreeg alleen rituximab en bereikte geen remissie (Collins, 2009).  

Er werden verder diverse case histories en kleine series beschreven bij patiënten met ernstige en niet ernstige hemofilie A met soms goed resultaat en soms ook minder goed resultaat van behandeling met rituximab al dan niet in combinatie met ITI en/of andere immunosuppressieve behandeling (Chuansumrit, 2007; Curry, 2006; Ranta, 2011; Leissinger, 2014). 

Gezien de bevindingen in de literatuur is het algemene advies om bij patiënten met ernstige hemofilie A en een remmer die niet of onvoldoende reageert op behandeling met ITI immunomodulerende therapie, met name rituximab al dan niet in combinatie met andere immunomodulerende medicamenten, voor te schrijven. Bij ernstige hemofilie A lijkt een combinatie van rituximab met ITI effectiever te zijn dan monotherapie met rituximab (Laros-van Gorkom, 2014). Bij niet ernstige hemofilie A is monotherapie met rituximab wel effectief, ook zonder dat eerst ITI wordt gegeven. 

Niet ernstige hemofilie A 

Bij patiënten met matig ernstige en milde hemofilie en een remmer is de morbiditeit en mortaliteit ook verhoogd (Eckhardt, 2015). 

Het retrospectieve Europese INSIGHT cohort dat 101 remmerpatiënten met niet ernstige hemofilie includeerde liet zien dat in de meerderheid van de patiënten (71 %; 72/101) de remmer niet meer aantoonbaar was, hetzij spontaan (70 %, 51/73), hetzij na behandeling, in de vorm van ITI of immunosuppressie (75 %, 21/28) (van Velzen, 2015). Werkelijke tolerantie (geen anamnestische reactie na een rechallenge met factor VIII-concentraat, nadat de remmer verdwenen was) was aantoonbaar in 64 % (30/47) van de patiënten die een rechallenge hebben ondergaan. Bij patiënten met een hoge titer remmer was werkelijke tolerantie geassocieerd met eradicatie behandeling (RR 2,3, 95 % CI 1,3–4,3), vergelijken met de groep die geen eradicatie behandeling kreeg.  

Er zijn 2 case series (Kempton, 2012; Dunkley, 2006) en 1 retrospectieve cohort studie (Lim, 2014) gepubliceerd waarin specifiek rituximab behandeling van remmerpatiënten met niet ernstige (dus matig ernstige of milde) hemofilie A worden beschreven. Dunkley beschrijft 3 patiënten met milde hemofilie A waarbij de remmer verdwijnt met rituximab. Bij de eerste patiënt waren vanwege het tweemaals terugkeren van de remmer 3 kuren met rituximab nodig en is de remmer onder controle met elke 3 maanden een rituximab dosis. Van de tweede patiënt is onbekend of hij tolerant is voor factor VIII omdat er nog geen rechallenge heeft plaatsgevonden. De derde patiënt is tolerant met een follow-up van 6 maanden. Kempton beschrijft 36 patiënten met niet ernstige hemofilie A waarvan er 6 met rituximab worden behandeld, bij allen is er een positief effect, waarbij de remmer verdwijnt, maar er is geen informatie beschikbaar over tolerantie na een rechallenge met factor VIIII-concentraat. Lim beschrijft 9 patiënten, ten dele overlappend met Kempton, met niet ernstige hemofilie A die met rituximab worden behandeld en waarbij de remmer bij alle patiënten verdween. Er werd in dit cohort geen behandeling met ITI, corticosteroiden of andere immunosuppressiva gegeven. De mediane responstijd was 95 dagen (12-278 dagen), de mediane follow-up tijd was 56 maanden (range 13-139 maanden). Acht patiënten werden opnieuw met factor VIII behandeld, waarvan er 2 een recidief kregen in een post-operatieve setting.  

Hemofilie B 

Met betrekking tot patiënten met hemofilie B met een remmer is recent een review artikel gepubliceerd door Santoro et al. (Santoro, 2018). Er zijn uitsluitend case histories en kleine series patiënten beschreven. Er is geen prospectief onderzoek gepubliceerd. Bij hemofilie B gaat het optreden van remmers frequent gepaard met overgevoeligheid of anafylaxie tegen toegediend factor IX waarbij vaak een nefrotisch syndroom optreedt. ITI is veelal niet succesvol. Er is een aantal patiënten beschreven, waarbij behandeling met rituximab, soms ook gecombineerd met corticosteroiden, mycofenolaat mofetil of IVIG succesvol was in de eradicatie van de remmer en het herstel van tolerantie voor factor IX-concentraat. Het is daarom te overwegen om bij patiënten met hemofilie B met een remmer ITI upfront of na falen van ITI alleen te combineren met immunomodulerende behandeling (rituximab, corticosteroiden, mycofenolaat mofetil of IVIG) (Beutel 2009; Santoro 2018). Dit beleid wordt ook door anderen aangeraden (Collins, 2013; Rocino, 2014; Young, 2019). 

Referenties

• Athale AH, Marcucci M and Iorio A. Immune tolerance induction for treating inhibitors in people with congenital haemophilia A or B. Cochrane Database of Systematic Reviews 2014;24:CD010561. 
• Avest ter PC, Fischer K, Gouw SC, et al. Successful low dose immune tolerance induction in severe haemophilia A with inhibitors below 40 Bethesda Units. Haemophilia 2010;6:71-9. 
• Beutel K, Hauch H, Rischewski J, et al. ITI with high-dose FIX and combined immunosuppressive therapy in a patient with severe haemophilia B and inhibitor. Hamostaseologie 2009;29:155–157.  
• Carcao M, Shapiro A, Staber JM, et al. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors—A retrospective analysis. Haemophilia 2018;24:245–252. 
• Carcao M, Escuriola‐Ettingshausen C, Santagostino E, et al. The changing face of immune tolerance induction in haemophilia A with the advent of emicizumab. Haemophilia 2019;25:676-684. 
• Chuansumrit A, Husapadol S, Wongwerawattanakoon P, et al. Rituximab as an adjuvant therapy to immune tolerance in a haemophilia A boy with high inhibitor titre. Haemophilia 2007;13:108–110. 
• Collins PW, Mathias M, Hanley J, et al. Rituximab and immune tolerance in severe hemophilia A: A consecutive national cohort. J Thrombo Haemost 2009;7:787–794. 
• Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Br J Haematol 2013;160:153–70. 
• Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. UKHCDO protocol for first line immune tolerance induction for children with severe haemophilia A. 2017. www.ukhcdo.org, http://www.ukhcdo.org/wp-content/uploads/2017/01/ITI-protocol-2017.pdf 
• Curry N, Stanworth S and Keeling D. The use of rituximab in two children with allo-antibodies towards factor VIII. Br J Haematol 2006;133:214–6. 
• DiMichele DM and Kroner BL. The North American Immune Tolerance Registry: practices, outcomes, outcome predictors. Thromb Haemost 2002;87:52–57. 
• Dunkley S, Kershaw G, Young G, et al. Rituximab treatment of mild haemophilia A with inhibitors: A proposed treatment protocol. Haemophilia 2006;12:663–667. 
• Eckhardt CL, Loomans JI, Velzen van AS, et al. Inhibitor development and mortality in non-severe hemophilia A. J Thromb Haemost 2015;13:1217-25. 
• Franchini M, Mengoli C, Lippi G, et al. Immune tolerance with rituximab in congenital haemophilia with inhibitors: A systematic literature review based on individual patients’analysis. Haemophilia 2008;14:903–912. 
• Giulino LB, Bussel JB and Neufeld EJ. Treatment with Rituximab in Benign and Malignant Hematologic Disorders in Children. J Pediatr 2007;150:338-44. 
• Hay CRM, Brown S, Collins PW, et al. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation. Br J Haematol 2006;133:591–605. 
• Hay CRM and DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012;119:1335–44. 
• Jiang L, Liu Y, Zhang L, et al. Rituximab for treating inhibitors in people with inherited severe hemophilia. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017;7:CD010810. 
• Kempton CL, Allen G, Hord J, et al. Eradication of factor VIII inhibitors in patients with mild and moderate hemophilia A. Am J Hematol 2012;87:933–6. 
• Kreuz W, Escuriola-Ettingshausen C, Vdovin V, et al. First prospective report on immune tolerance in poor risk haemophilia A inhibitor patients with a single factor VIII/von Willebrand factorconcentrate in an observational immune tolerance induction study. Haemophilia 2016;22:87–95. 
• Laros-van Gorkom BAP, Falaise C and Astermark J. Immunosuppressive agents in the treatment of inhibitors in congenital haemophilia A and B – a systematic literature review. Eur J Haematol 2014;93:26–38. 
• Leeuwen Van EF, Mauser-Bunschoten EP, Dijken Van PJ, et al. Disappearance of factor VIII:C antibodies in patients with haemophilia A upon frequent administration of factor VIII in intermediate or low dose. Br J Haematol 1986;64:291-7. 
• Leissinger C, Josephson CD, Granger S, et al. Rituximab for treatment of inhibitors in haemophilia a: A phase II study. Thromb Haemost 2014;112:445–458. 
• Lenk H and ITT Study Group. The German Registry of immune tolerance treatment in hemophilia–1999 update. Haematologica 2000;85:45–7. 
• Lim MY, Nielsen B, Lee K, et al. Rituximab as first-line treatment for the management of adult patients with non-severe hemophilia A and inhibitors. J Thrombo Haemost 2014;12:897–901. 
• Liu CL, Lyle MJ, Shin SC and Miao CH. Strategies to target long-lived plasma cells for treating hemophilia A inhibitors. Cell Immunol 2016;301:65–73. 
• Mancuso ME, Fischer K, Santagostino E, et al. Risk Factors for the Progression from Low to High Titres in 260 Children with Severe Haemophilia A and Newly Developed Inhibitors. Thromb Haemost 2017;117:2274–2282. 
• Mannucci PM, Mancuso ME and Santagostino E. How we choose factor VIII to treat hemophilia. Blood 2012;119:4108–4114. 
• Mariani G, Ghirardini A and Bellocco R. Immune tolerance in hemophilia-principal results from the International Registry. Report of the factor VIII and IX Subcommittee. Thromb Haemost 1995;72:155–8. 
• Monahan PE, Baker JR, Riske B, et al. Physical functioning in boys with hemophilia in the U.S. Am J Prevent Med 2011;41:S360–S368. 
• Morfine M, Haya S, Tagariello G, et al. European Study on Orthopaedic Status of haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2007;13:606–612. 
• Nakar C, Manco-Johnson MJ, Lail A, et al. Prompt immune tolerance induction at inhibitor diagnosis regardless of titre may increase overall success in haemophilia A complicated by inhibitors: experience of two U.S. centres. Haemophilia 2015;21:365–73. 
• Oldenburg J, Schwaab R and Brackmann HH. Induction of immune tolerance in haemophilia A inhibitor patients by the ‘Bonn Protocol’: predictive parameter for therapy duration and outcome. Vox Sang 1999;77 Suppl 1:49-5. 
• Oldenburg J, Jiménez-Yuste V, Peiró-Jordán R, et al. Primary and rescue immune tolerance induction in children and adults: a multicentre international study with a VWF-containing plasma-derived FVIII-concentrate. Haemophilia 2014;20:83–91. 
• Rangarajan S, Jiménez-Yuste V and Santagostino E. Adult haemophilia A patients with inhibitors: successful immune tolerance induction with a single FVIII/VWF product. Haemophilia 2014;20:e414–e417. 
• Ranta S, Koskinen S and Makipernaa A. Successful eradication of inhibitor of late recurrence and other high risk prognostic factors in a patient with severe haemophilia A. Haemophilia 2011;17:e833–e834. 
• Rocino A, Coppola A, Franchini M,  et al. Principles of treatment and update of recommendations for the management of haemophilia and congenital bleeding disorders in Italy. Blood Transf 2014;12:575–598. 
• Santagostino E, Rangarajan S, Oldenburg J, et al. Rapid and sustained immune tolerance to inhibitors induced by a plasma‐derived, VWF‐containing FVIII concentrate. Haemophilia 2019;25:e110–e113. 
• Santoro C, Quintavalle G, Castaman G,  et al. Inhibitors in Hemophilia B. Sem Thromb Hemost 2018;44:578–589. 
• Valentino LA, Kempton CL, Kruse-Jarres R, et al. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia 2015;21:559–67. 
• Velzen van AS, Peters M, Bom van der JG, et al. Effect of von Willebrand factor on inhibitor eradication in patients with severe haemophilia A: A systematic review. Br J Haematol 2014;166:485–495. 
• Velzen van AS, Eckhardt CL, Hart DP, et al. Inhibitors in nonsevere haemophilia A: outcome and eradication strategies. Thromb Haemost 2015;114:46–55. 
• Walsh CE, Soucie JM and Miller CH. Impact of inhibitors on hemophilia a mortality in the United States. Am J Hematol 2015;90:400–405. 
• Young G. How I treat children with haemophilia and inhibitors. Br J Haematol 2019;186:400–408. 

Bewijskracht literatuur

De bewijskracht uit de literatuur is laag. Er is slechts één direct vergelijkende, gerandomiseerde studie gedaan naar het bereiken van tolerantie bij patiënten met ernstige hemofilie A en een remmer waarbij 2 doseringsschema’s werden vergeleken (Hay, 2012). Verder is er alleen sprake van cohortonderzoeken, case histories en consensus op basis van expert opinion.  

Level 2, consistent. 

Zoeken en selecteren 

Er werd voor de behandeling met ITI geen systematische search gedaan. Er werd hierbij gebruik gemaakt van bekende richtlijnen en de daarin vermelde relevante referenties en bij de auteurs bekende relevante publicaties. 

Voor de behandeling met immuunmodulerende medicamenten werd een literatuursearch gedaan met als zoektermen hemophilia, inhibitor, rituximab and immunomodulation. Verder werden bij de auteurs bekende relevante publicaties geraadpleegd. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing.

Evidence tabellen 

Er zijn geen evidence tabellen.

Overwegingen 

Er werd in de internationale ITI studie (Hay, 2012) geen verschil gevonden in het percentage bereiken van immuuntolerantie tussen patiënten die met het lage doseringsschema waren behandeld en patiënten die met het hoge doseringsschema waren behandeld. Wel werden minder bloedingen gezien bij het hoge doseringsschema. Gezien de kosten van de ITI behandeling en de belasting voor de patiënt is er voor gekozen om bij alle patiënten met een remmertiter tot 200 BU te starten met lage dosis ITI.  

Voor het moment van starten van ITI, de keuze van het gebruikte factorconcentraat bij ITI, het te gebruiken doseringsschema bij ITI afhankelijk van de remmertiter en de monitoring van de remmertiter bij ITI is geen eensluidende conclusie uit de beschikbare literatuur te trekken. De conclusies en adviezen zijn gebaseerd op consensus in de diverse richtlijnen. 

Met de komst van emicizumab is de preventie en behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A en een remmer enorm veranderd. Hierdoor komt ook de noodzaak tot het doen verdwijnen van een remmer in een ander licht te staan. In de komende tijd zal onderzocht moeten gaan worden wat de voor- en nadelen zijn van het bereiken van tolerantie door ITI en immuunmodulerende therapie bij patiënten met hemofilie A en een remmer. 

Hoe is de preventie en behandeling van bloedingen bij een patiënt met een remmer? 

Aanbevelingen 

1. Behandel patiënten met hemofilie A en een remmer die bloedingen hebben profylactisch met emicizumab. 
2. Overweeg bij patiënten met hemofilie A en een remmer die bloedingen hebben en een ITI behandeling krijgen om het ITI regime te intensiveren danwel emicizumab te starten.   
3. Stel een behandelplan op bij patiënten met remmers voor de behandeling van bloedingen en tref voorzieningen zodat patiënten binnen 2 uur behandeld kunnen worden als zij zichzelf niet kunnen behandelen. Neem jonge kinderen laagdrempelig op. 
4. Zowel bij bloedingen als operaties gelden de volgende productkeuzes (bij hemofilie A alleen als niet gekozen wordt voor behandeling met emicizumab): 
   1. Geef bij patiënten met lage titer remmers hoge doses factor VIII/IX-concentraat.  
   2. Behandel patiënten met hemofilie B met een remmer en allergische reactie tegen factor IX met geactiveerd recombinant factor VII. Behandel patiënten met hemofilie A met hoge remmertiters met FEIBA® (50-100 E/kg max. 4 x per dag, totale dagdosis max. 200 E/kg) of geactiveerd recombinant factor VII (bolus 270 ug/kg of 1-3 doses van 90ug/kg met 2 uur tussentijd). Combineer de eerste gift van een bypassing agent met 50 E/kg factor VIII-concentraat. 
   3. Overweeg alternerende therapie met geactiveerd recombinant factor VII en FEIBA® uitsluitend in geval van levensbedreigende bloedingen of andere zeer ernstige bloedingen (bijv. wanneer een ledemaat bedreigd wordt), of bij uitblijven van de klinische respons.  
   4. Overweeg voor alle patiënten tranexaminezuur, vooral bij slijmvliesbloedingen, echter combinatie met FEIBA® wordt ontraden.  
   5. Geef patiënten met milde/matig ernstige hemofilie A en een remmer een proefdosis DDAVP. 
5. Zowel bij bloedingen als operaties voor hemofilie A tijdens behandeling met emicizumab: 
   1. Geef bij patiënten met lage titer remmers hoge doses factor VIII-concentraat.  
   2. Behandel patiënten met hemofilie A met hoge remmertiters met geactiveerd recombinant factor VII (bolus 270 ug/kg of 1-3 doses van 90ug/kg met 2 uur tussentijd).  
   3. Overweeg behandeling met FEIBA® uitsluitend in geval van levensbedreigende bloedingen of andere zeer ernstige bloedingen (bijv. wanneer een ledemaat bedreigd wordt), of bij uitblijven van de klinische respons. Startdosis 10-20 E/kg, maximale dagdosis 100 E/kg, gedurende maximaal 24 uur.  
   4. Overweeg voor alle patiënten tranexaminezuur, vooral bij slijmvliesbloedingen. NB, tranexaminezuur mag niet worden gebruikt in combinatie met FEIBA®. 
   5. Geef patiënten met milde/matig ernstige hemofilie A en een remmer een proefdosis DDAVP. 

Onderbouwing 

Inleiding 

Preventie van bloedingen en daarmee het voorkomen van gewrichtsschade is het primaire doel van de behandeling van hemofilie. Sinds het beschikbaar komen van emicizumab voor de preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A met een remmer is dit medicament de voorkeurs-behandeling geworden bij deze patiëntcategorie (Oldenburg, 2017). Hiermee zijn andere behandelingen ter preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A en een remmer naar de achtergrond verdrongen. Zij kunnen eventueel nog wel relevant blijken bij patiënten die resistent worden tegen emicizumab. Het beleid met betrekking tot het starten en voortzetten van ITI zal mogelijk worden aangepast op basis van nieuw ter beschikking komende onderzoeksresultaten. 

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten 

Preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A en een remmer 

Emicizumab 

Emicizumab (Hemlibra®) is een bispecifiek gehumaniseerd monoclonaal antilichaam dat een brug vormt tussen geactiveerd factor IXa en factor X, waarmee het de functie overneemt van ontbrekend factor VIII bij mensen met hemofilie A. Omdat emicizumab een geheel ander molecuul is dan factor VIII is het ongevoelig voor remmers tegen factor VIII. 

Emicizumab is gebleken effectief te zijn in de preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A met een remmer (HAVEN 1 studie, volwassenen (Oldenburg, 2017); HAVEN 2 studie kinderen, (Young, 2019)). In de HAVEN 1 studie werden 109 patiënten met hemofilie A en een remmer van 12 jaar of ouder onderzocht. In 35 patiënten die profylactisch behandeld werden met emicizumab (groep A), was het aantal bloedingen per jaar (annualized bleeding rate, ABR) 2,9 (95% CI 1,7-5,0) in vergelijking met 23,3 (95% CI 12,3-43,9) in 18 patiënten die geen profylaxe kregen (groep B). Dit was een vermindering van 87% (p < 0.001) ten gunste van emicizumab. 22 patiënten in groep A (63%) hadden geen enkele bloeding in vergelijking met 1 patiënt (6%) in groep B. In groep C (24 patiënten) resulteerde profylaxe met emicizumab in een 79% lagere bloedingsfequentie dan tevoren onder profylaxe met bypassing agents (p < 0.001). De meest frequente bijwerking van emicizumab was een reactie op de injectie plaats. Trombotische microangiopathie en trombose werden gezien in 2 patiënten, die naast de emicizumab behandeld waren met meerdere infusies van FEIBA® bij doorbraakbloedingen (Oldenburg, 2017). 

In de HAVEN 2 studie werden 85 patiënten met hemofilie A en een remmer jonger dan 12 jaar onderzocht, die tevoren on demand of profylactisch waren behandeld met bypassing agents. Er werden 3 doseringen emicizumab vergeleken (groep A 1,5 mg/kg/week; groep B 3 mg/kg/2 weken; groep C 6mg/kg/4 weken). In groep A was de ABR 0,3 (95CI 0,17-0,5) en 77% had in het geheel geen bloedingen. In 15 patiënten werd er vergeleken met een voorgaande periode van profylaxe met bypassing agents. Emicizumab verminderde de ABR met 99% (95% CI 97,4-99,4). In groep B (n=10) was de ABR 0,2 en in groep C (n=10) was de ABR 2,2. De meest voorkomende bijwerkingen waren nasofaryngitis en reacties op de injectieplaats. Er werd geen trombose gezien. Twee patiënten ontwikkelden antistoffen tegen emicizumab, in 1 patiënt resulteerde dit in verlies van de effectiviteit en in de andere verdwenen de antistoffen in de loop van de tijd (Young, 2019). 

Uit de HAVEN 1 en 2 studies kan geconcludeerd worden dat profylaxe met emicizumab zeer effectief is in de preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie A en een remmer. Er is geen prospectief onderzoek gedaan met een vergelijking met bypassing agents. Wel werd in beide studies een intrapatient vergelijking gemaakt met een voorgaande periode van profylaxe met bypassing agents, waarbij een sterke reductie van de ABR werd gezien.  

Tijdens de behandeling met emicizumab kan bij bloedingen factor VIII-concentraat worden bijgegeven. Dit zal in aanwezigheid van een remmer echter niet effectief zijn. Daarom zal bij een bloeding bij een patiënt met hemofilie A en een remmer een bypassing agent gegeven moeten worden. Bij de combinatie van emicizumab met hoge doseringen geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (APCC, FEIBA®) zijn ernstige bijwerkingen gezien, met name trombotische microangiopathie.  

De combinatie van emicizumab en FEIBA® moet daarom zo mogelijk vermeden worden. In geval van ernstige refractaire bloedingen, die niet onder controle komen met geactiveerd recombinant factor VII, kan overwogen worden FEIBA® te geven in een lagere dosering, gezien het risico van trombotische microangiopathie bij doseringen van >,100E/kg en gedurende meer dan 24 uur.  

Bypassing agents (FEIBA® en geactiveerd recombinant factor VII) 

Er is slechts beperkte literatuur over gebruik van bypassing agents ter preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie en remmers. Voor zowel gebruik van FEIBA® (Leissinger, 2007; Antunes, 2014; Leissinger, 2011) als voor geactiveerd recombinant factor VII (Konkle, 2007) werd in retrospectief en prospectief onderzoek de effectiviteit en veiligheid aangetoond in de reductie van het aantal bloedingen bij patiënten met remmers. Er is geen direct vergelijkend onderzoek gedaan tussen beide ’bypassing agents’ in de profylaxe van bloedingen. Bij de behandeling van bloedingen in patiënten met remmers werd geen verschil in effectiviteit gevonden (Astermark, 2007). Op basis van deze gegevens wordt profylaxe met een bypassing agent algemeen geadviseerd in diverse richtlijnen (Santagostino, 2009; Collins, 2013; Ljung, 2019) met een wisselende voorkeur voor een van beide middelen.  

Intensiveren van ITI behandelschema 

In de internationale ITI studie, waarin een vergelijking werd gemaakt tussen een lage en een hoge dosis ITI, bleek dat er bij de hoge dosering minder bloedingen optraden (Hay, 2012). Op grond hiervan kan overwogen worden het ITI behandelschema te intensiveren met als eerste stap het verhogen van de frequentie van de infusies om het optreden van bloedingen te verminderen. 

Preventie van bloedingen bij patiënten met hemofilie B en een remmer 

Omdat het werkingsmechanisme van geactiveerd recombinant factor VII onafhankelijk is van factor VIII of IX, kunnen ook patiënten met hemofilie B en een remmer met bloedingen en ter preventie van bloedingen met geactiveerd recombinant factor VII worden behandeld (Kavakli, 2017; Scharrer, 1999). 

Behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A en een remmer 

Over het algemeen kunnen bloedingen bij deze patiënten behandeld worden met bypassing agents (recombinant geactiveerd factor VII of FEIBA®). Bij lage titer remmers kan ook nog behandeld worden met een hoge dosis factor VIII (140 E/kg), waarbij de opbrengst gecontroleerd moet worden en rekening moet worden gehouden met een sterk verkorte halfwaardetijd. In de praktijk is het resultaat van een hoge dosis factor VIII verwaarloosbaar bij patiënten met een remmer boven de 3 BU. De oorspronkelijke formule gehanteerd om de remmer te neutraliseren (i.e. 2x lichaamsgewicht in kg x 80 x (100-hematocriet in %) x remmertiter in BU/ml :100) geeft niet altijd de juiste resultaten. 

Bij patiënten met hoge titer remmers is het soms moeilijk om een bloeding (snel) tot staan te brengen. In vitro, en beperkt in vivo, zijn er aanwijzingen dat factor VIII en bypassing agents een synergistisch effect hebben. Dit kan bij patiënten die naast ITI profylaxe met bypassing agents krijgen uitgetest worden met behulp van trombinegeneratiebepaling. De groep van professor Kenet in Israël liet in een single center studie zien dat in het bloed van 15 patiënten (leeftijd 1-72) met hoge titer remmers (range 4-620) de trombinegeneratie significant toenam als bypassing agents met factor VIII gecombineerd werden, waarbij de combinatie FEIBA® en factor VIII een hogere trombinegeneratie gaf dan de combinatie recombinant geactiveerd factor VII en factor VIII. Vervolgens werden 64 bloedingen in 7 patiënten behandeld met de combinatie FEIBA® (50-75 E/kg) en FVIII (50-100 E/kg). De bloeding kwam in 85% tot staan met 1 infusie. Bij in totaal 332 gecombineerde infusies van bypassing agent en factor VIII werden geen bijwerkingen gezien (Livnat, 2017). 

Bij patiënten met hoge titer remmers en refractaire dan wel levensbedreigende bloedingen kan men overwegen om bypassing agents alternerend te geven. De groep uit Israël deed in 2009 eerst een in vitro studie naar de effecten van gecombineerde toediening van FEIBA® en recombinant geactiveerd factor VII op trombinegeneratie in vijf patiënten met een hoge titer remmer (range 8-1300 BU). Vervolgens behandelden zij 400 bloedingen met een alternerend regime van 30-70 microgr/kg recombinant geactiveerd factor VII (Novoseven®) en 20-30E/kg FEIBA®. Hierbij werd de halfwaardetijd in acht genomen: de recombinant geactiveerd factor VII werd zes uur na de FEIBA® gegeven en de FEIBA® twee uur na de recombinant geactiveerd factor VII. Er werden geen bijwerkingen, met name geen tromboses gezien (Martinowitz, 2009). Buiten de groep in Israël werden er geen publicaties over deze strategie gevonden. 

Behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie B en een remmer

Het is duidelijk dat ook patiënten met hemofilie B en remmers behandeld kunnen worden met recombinant geactiveerd factor VII in dezelfde dosis als bij hemofilie A. Het gebruik van FEIBA® wordt ontraden in verband met het risico op een allergische reactie op de factor IX die in FEIBA® zit (Collins, 2013). 

Referenties 

• Antunes SV, Tangada S, Stasyshyn O, et al. Randomized comparison of prophylaxis and on-demand regimens with FEIBA® NF in the treatment of haemophilia A and B with inhibitors. Haemophilia 2014;20:65–72. 
• Astermark J, Donfield SM, DiMichele DM, et al. A randomized comparison of bypassing agents in hemophilia complicated by an inhibitor: The FEIBA® NovoSeven® Comparative (FENOC) study. Blood 2007;109:546–551. 
• Carcao M, Shapiro A, Staber JM, et al. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A with inhibitors—A retrospective analysis. Haemophilia 2018;24245–252. 
• Collins PW, Chalmers E, Hart DP, et al. Diagnosis and treatment of factor VIII and IX inhibitors in congenital haemophilia: (4th edition). Br J Haematol 2013;160:153–170. 
• Hartmann R, Feenstra T, Valentino L, et al. In vitro studies show synergistic effects of a procoagulant bispecific antibody and bypassing agents. J Thromb Haemost 2018;16:1580–1591. 
• Hay CRM and DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood 2012;119:1335–44. 
• Kavakli K, Demartis F, Karimi M, et al. Safety and effectiveness of room temperature stable recombinant factor VIIa in patients with haemophilia A or B and inhibitors: Results of a multinational, prospective, observational study. Haemophilia 2017;23:575–582. 
• Konkle BA, Ebbesen LS, Erhardtsen E, et al. Randomized, prospective clinical trial of recombinant factor VIIa for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007;5:1904–1913. 
• Leissinger CA, Becton DL, Ewing NP, et al. Prophylactic treatment with activated prothrombin complex concentrate (FEIBA®) reduces the frequency of bleeding episodes in paediatric patients with haemophilia A and inhibitors. Haemophilia 2007;13:249–255. 
• Leissinger C, Gringeri A, Antmen B, et al. Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med 2011;365:1684–92. 
• Livnat T, Budnik I, Levy-Mendelovich S, et al. Combination of hemostatic therapies for treatment of patients with hemophilia A and inhibitors. Blood Cells Mol Dis. 2017;66:1-5. 
• Ljung R, Auerswald G, Benson G, et al. Inhibitors in haemophilia A and B: Management of bleeds, inhibitor eradication and strategies for difficult-to-treat patients. Eur J Haematol 2019;102:111–122. 
• Martinowitz U, Livnat T, Zivelin A, et al. Concomitant infusion of low doses of rFVIIa and FEIBA in haemophilia patients with inhibitors. Haemophilia 2009;15:904–910. 
• Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, et al. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017;377:809–818. 
• Santagostino E, Morfini M, Auerswald G, et al. Paediatric haemophilia with inhibitors: existing management options, treatment gaps and unmet needs. Haemophilia 2009, 15, 983–989. 
• Scharrer I. Recombinant factor VIIa for patients with inhibitors to factor VIII or IX or factor VII deficiency. Haemophilia 1999;5:253–259. 
• Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19:e1–e47. 
• Valentino LA, Kempton CL, Kruse-Jarres R, et al. US Guidelines for immune tolerance induction in patients with haemophilia a and inhibitors. Haemophilia 2015:21;559–67. 
• Young G, Liesner R, Chang T, et al. A multicenter, open-label phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood 2019;134:2127–2138. 

Bewijskracht literatuur 

Er zijn 2 prospectieve onderzoeken gedaan naar de effectiviteit van emicizumab ter preventie van bloedingen bij patiënten met ernstige hemofilie A met remmers (Oldenburg, 2017; Young, 2019). In beide onderzoeken werd niet gerandomiseerd vergeleken met standaardtherapie. Hierdoor is de bewijskracht beperkt.  

Level 2, consistent. 

Voor de behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A met een remmer werd een gerandomiseerd vergelijkend onderzoek gedaan tussen FEIBA® en geactiveerd recombinant factor VII (Astermark, 2007). Er werd hierbij geen verschil in effectiviteit tussen beide middelen gevonden.  

Level 1, consistent. 

Verder zijn er geen direct vergelijkende prospectieve gerandomiseerde onderzoeken gedaan zodat de bewijskracht beperkt blijft.  

Zoeken en selecteren 

Er werd geen systematische search gedaan. Er werd gebruik gemaakt van bekende richtlijnen en de daarin vermelde relevante referenties en bij de auteurs bekende relevante publicaties. 

Zoekverantwoording 

Niet van toepassing. 

Evidence tabellen 

Er zijn geen evidence tabellen. 

Overwegingen 

Voor de behandeling van bloedingen bij patiënten met hemofilie A met een remmer werd een gerandomiseerd onderzoek gedaan naar de effectiviteit van FEIBA® en geactiveerd recombinant factor VII. Hierbij werd geen verschil in effectiviteit gevonden. Voor de profylaxe van bloedingen bij deze patiënten werd geen vergelijkend onderzoek gedaan. Aangezien FEIBA® een langere halfwaardetijd heeft dan geactiveerd recombinant factor VII, ±6 uur respectievelijk 2 uur, gaat bij gebruik van een bypassing agent als profylaxe van bloedingen de voorkeur uit naar FEIBA®. Door de langere halfwaardetijd is profylaxe met FEIBA® waarschijnlijk effectiever dan met geactiveerd recombinant factor VII.   

In de internationale ITI studie waarin een vergelijking werd gemaakt tussen een lage en een hoge dosis ITI bleek dat er bij de hoge dosering minder bloedingen optraden (Hay, 2012). Op grond hiervan kan overwogen worden het ITI behandelschema te intensiveren met als eerste stap het verhogen van de frequentie van de infusies om het optreden van bloedingen te verminderen. 

De pathofysiologische verklaring van de trombotische complicaties gezien bij patiënten waarbij emicizumab gecombineerd werd met hoge dosis FEIBA® gedurende meer dan 24 uur berust op de combinatie van twee mechanismen, waardoor trombinegeneratie verhoogd wordt: een toediening van geactiveerde stollingsfactoren (II, VII, IX, X) en tegelijkertijd een toename van het substraat voor emicizumab: FIX en FX (Hartmann, 2018).  

Er zijn op dit moment onvoldoende data gepubliceerd en er is onvoldoende ervaring om een beslissing te maken over de noodzaak van remmer eradicatie in dit tijdperk van emicizumab. Belangrijke argumenten zullen zijn of behandeling met emicizumab ook na een periode van enkele jaren geen bijwerkingen heeft en of het aantal patiënten dat antistoffen tegen emicizumab maakt laag blijft. Derhalve is het op dit moment niet duidelijk of ITI achterwege gelaten kan worden. Zie voor verdere overwegingen de paper van Carcao et al. (Carcao, 2019). 

Wat zijn de diagnostische en therapeutische opties bij pijn en beperkingen veroorzaakt door gewrichts- en spierbloedingen in het verleden bij patiënten met hemofilie? 

Aanbevelingen 

1. Behandel chronische klachten van het bewegingsapparaat in eerste instantie conservatief met pijnstilling, leefstijladviezen en verwijs naar een fysiotherapeut (verbonden aan het hemofiliebehandelcentrum), ergotherapeut en/of revalidatiearts.  
2. Overweeg naast lichamelijk onderzoek, echo of MRI om chronische synovitis aan te tonen dan wel uit te sluiten. 
3. Behandel chronische synovitis in eerste instantie met 6-12 weken profylaxe waarbij gestreefd wordt naar dalspiegels van 2-5 IE/dL in combinatie met een COX-2 ontstekingsremmer en fysiotherapie. Indien dit onvoldoende effect heeft, overweeg dan (radioactieve) synovectomie.
4. Overweeg bij patiënten met een pijnlijke invaliderende artropathie, die niet reageert op conservatieve behandeling, een orthopedische ingreep zoals bijvoorbeeld een gewricht vervangende operatie of artrodese. 
5. Monitor pijn en andere gewrichtsklachten en beperkingen in activiteiten tenminste een maal per jaar bij kinderen en minimaal één keer per 5 jaar bij volwassenen met ernstige of matig ernstige hemofilie.  

Onderbouwing  

Inleiding 

Gewrichtsbloedingen veroorzaken schade aan alle componenten van het gewricht en kunnen leiden tot (chronische) synovitis, kraakbeenschade, veranderingen aan het subchondrale bot en een gefibroseerd kapsel. 

(Chronische) synovitis 

Bij een gewrichtsbloeding wordt het gewricht blootgesteld aan allerlei schadelijke componenten in het bloed, zoals ijzer en ontstekingsmediatoren. Het synovium is verantwoordelijk voor het opruimen hiervan. Tijdens het opruimproces na een gewrichtsbloeding komt toxisch heem vrij dat kan neerslaan in het synovium in de vorm van hemosiderine (Roosendaal, 1998). Dit induceert een ontstekingsreactie en proliferatie van het synovium. Hierdoor neemt de zuurstofbehoefte van het synovium toe wat de afgifte stimuleert van groeifactoren waaronder ‘vascular-derived endothelial growth factor’ (VEGF) en daarmee de neoangiogenese (Acharya, 2011) Zo kan er een vicieuze cirkel ontstaan van bloeding – inflammatie en proliferatie – bloeding, doordat het verdikte en ontstoken synovium vatbaar is voor mechanische schade en het ontstaan van fragiele nieuwe bloedvaten. Wanneer deze cirkel niet doorbroken wordt en de klachten langer dan drie maanden blijven bestaan, is er sprake van een chronische synovitis. 

Hemofilie-artropathie 

Door recidiverende bloedingen ontstaat naast hypertrofie van de synoviale membraan (onherstelbare) schade aan het kraakbeen van het gewricht, hemofilie-artropathie. Deze schade wordt zowel veroorzaakt door de synoviale veranderingen en de bijkomende verhoogde productie van katabole enzymen en cytokinen (Roosendaal, 1998) als door directe effecten van bloed op kraakbeen (Christensen, 2018). Onderzoek suggereert dat beide pathologische processen parallel aan elkaar verlopen en elkaar beïnvloeden. Intra-articulair bloed veroorzaakt activatie van de chondrocyten met productie van kraakbeen-degenererende enzymen en bovendien apoptose van de chondrocyt waardoor de schade niet hersteld kan worden (Roosendaal, 1999; Hooiveld, 2003). Bovendien treedt er activatie op van de synoviale membraan door depositie van ijzer afkomstig van afbraak van de erytrocyten (Valentino, 2007). Hierdoor ontstaat een ontstekingsreactie met productie van katabole enzymen en cytokinen. Door hyperplasie en inflammatie van de synoviale membraan is er een verhoogde zuurstofbehoefte leidend tot vaatnieuwvorming (Acharya, 2011). Deze nieuwe fragiele vaten zijn kwetsbaarder en kunnen een vicieuze cirkel induceren van bloeding – schade – bloeding. 

De ossale veranderingen die gezien worden in het kader van hemofilie-artropathie bestaan uit cystevorming, osteoporose, subchondrale sclerose, osteofytformatie, verbreding van de epifyse (indien bloedingen optreden voor het sluiten van de groeischijf) en gewrichtsspleetvernauwing met daarbij standsafwijkingen. De pathofysiologie van deze ossale afwijkingen is lastig te onderzoeken en daarmee is het tot op heden niet goed begrepen. Ditzelfde geldt voor de (mate van) fibrosering van het gewrichtskapsel. Van het ontstaan van osteoporose wordt aangenomen dat het een multifactorieel proces is, veroorzaakt door een afname in fysieke belasting, de artropathie zelf, een verlaagde BMI en een eventuele HIV en/of hepatitis C infectie en diens behandeling. Bovendien blijkt een bloeding zelf ook direct te leiden tot activatie van osteoclasten (Melchiorre, 2012; Lau, 2014). 

Diagnostiek 

Voor de diagnostiek van gewrichtsklachten bij hemofilie zijn de anamnese en het lichamelijk onderzoek de belangrijkste pijlers. (Chronische) synovitis kenmerkt zich door een (meestal) pijnloze zwelling van het gewricht, palpabele zwelling van het synovium zonder of met slechts een geringe bewegingsbeperking. Dit gaat vaak gepaard met atrofie van de omgevende spieren en een directe instabiliteit van het gewricht. Op de röntgenfoto worden aanvankelijk slechts geringe afwijkingen gezien, zoals een zwelling van de weke delen, ontkalking en vergroting van de epifysair schijven. Met een echo-doppler kan synoviale hypertrofie en toegenomen vascularisatie (doppler) vastgesteld worden. Met ‘magnetic resonance imaging’ (MRI) kunnen proliferatie van de synoviale membraan en neerslag van ijzerpigment worden vastgesteld, met toevoeging van contrastvloeistof kan inflammatie gedetecteerd worden (Querol, 2012; Lundin, 2012) Hemofilie-artropathie wordt op het niveau van het aangedane gewricht gekenmerkt door pijn, bewegingsbeperking in meerdere richtingen en mogelijk standsafwijking. Tijdens opvlammingen kan er ook sprake zijn van een synoviale zwelling van het gewricht, wat per abuis voor een bloeding kan worden aangezien (Timmer, 2015). Echo kan helpen bij de differentiatie tussen een bloeding en een opvlamming van hemofilie-artropathie (Timmer, 2015).  

Met name als er meer gewrichten van één extremiteit en meer extremiteiten zijn aangedaan zal de patiënt een toenemende achteruitgang in activiteiten en participatie ervaren. De pijn is onder te verdelen in startpijn, pijn na (langdurige) belasting en nachtelijke pijn. De pijnklachten kunnen wisselend aanwezig zijn. Er is geen directe relatie tussen afwijkingen op de röntgenfoto en de klachten van het desbetreffende gewricht (Wallny, 2002a). De mate van degeneratie kan worden bepaald met behulp van de score volgens Pettersson (Wallny, 2002a).  

Conventionele radiologie wordt gebruikt om de ontwikkeling en progressie van hemofilie-artropathie te inventariseren. De foto’s van de desbetreffende gewrichten worden beoordeeld op de aanwezigheid van osteoporose, epifyseale verbreding, irregulariteit van het subchondrale oppervlak, gewrichtsspleetvernauwing, subchondrale cystevorming, erosies, incongruentie en deformiteiten (Petterson, 1980). Dit zijn veranderingen die pas later in de ontwikkeling van artropathie optreden. 

Voor het opsporen van vroege veranderingen in een gewricht of voor planning van een orthopedische ingreep kan gebruik gemaakt worden van MRI. 

Conclusies 

Samenvatting literatuur 

Resultaten 

Algemeen 

Er zijn geen gerandomiseerde klinische trials over de orthopedische behandeling van hemofilie-artropathie gepubliceerd; publicaties zijn veelal case series, voornamelijk over synovitisbehandeling en knieprotheses. Hieronder worden de resultaten besproken van de meest recente relevante literatuur. 

Oefentherapie/conservatieve therapie 

Onderdeel van de synovitis behandeling is fysiotherapie. Kracht en stabiliteit kunnen echter pas worden opgebouwd wanneer het synovitis beeld is verbeterd. Oefentherapie is gericht op stabiliteit van het desbetreffend gewricht en wordt pas meer functioneel als voldoende stabiliteit bereikt is en met name, de zwelling wegblijft. Altijd is het evenwicht tussen de belastbaarheid en belasting het uitgangspunt van de benadering. In geval van artropathie kan oefentherapie nuttig zijn bij het verbeteren van het fysieke functioneren en de algehele conditie, waarbij handhaven van activiteiten en participatie het hoofddoel is. De belasting en belastbaarheid dienen op elkaar te worden afgestemd. 

Strike et al toonden met behulp van een Cochrane review aan dat de meeste oefenprogramma’s verbetering gaven van een of meer klachten met name pijn, bewegingsuitslagen, kracht en loopvermogen (Strike, 2016). Hydrotherapie is mogelijk effectiever ten aanzien van reductie van pijnklachten dan droog oefenen. Functionele oefeningen lijken effectiever dan statische oefeningen ter bevordering van de spierkracht (Strike, 2016).   

In een studie onder 13 patiënten met artropathie werd het effect van driemaal per week oefentherapie of sport op de gewrichtsuitslagen vergeleken met 36 patiënten die geen oefentherapie kregen of niet aan sport deden (Harris, 2006). De oefengroep toonde een significante verbetering van de bewegingsuitslagen ten opzichte van de niet geoefende groep (p=0,003). Zij suggereren dat verdere achteruitgang van een gewricht kan worden voorkomen door verbetering van de spierkracht, mede omdat hierdoor ook bloedingen worden voorkomen.  

Vooral bij enkelklachten is aandacht voor schoeisel, gebruik van inlays en orthoses en zo nodig orthopedisch schoeisel van belang om klachten te verminderen en chirurgisch ingrijpen uit te stellen (De la Corte-Rodriguez, 2015). Bij een orthopedische ingreep, onafhankelijk van het gewricht dat wordt geopereerd, is pre- en post operatief fysiotherapie van essentieel belang. Het is onderdeel van een comprehensive care setting die als doel heeft om een zo goed mogelijk eindresultaat te bereiken (De Kleijn, 2006). 

Radiosynovectomie 

Querol-Giner et al evalueerden het effect van radiosynovectomie (RS) in 71 patiënten bij wie in totaal 174 procedures werden uitgevoerd in verband met recidiverende bloedingen: 90Y in knieën en 186Re in ellebogen enkels en schouders (Querol-Giner, 2017). RS resulteerde in een significante reductie van het aantal bloedingen van in totaal 582 voor de interventie naar 168 na de interventie, P < 0,001). Men constateerde echter een leeftijdsafhankelijk toename van de artropathie die niet werd beïnvloed door het al dan niet hebben ondergaan van een RS. 

Rodriguez-Merchan evalueerde 443 gewrichten bij 345 patiënten die werden behandeld met RS. De gemiddelde leeftijd was 23,7 jaar (range 6-53), en gemiddelde follow-up 18,5 jaar (range: 6 maanden – 38 jaar). Er werden 1 tot 3 injecties gegeven met een interval van 6 maanden. Het aantal bloedingen nam af met 64%, de mate van synovitis met 31% en de gewrichtspijn met 69%. Röntgenologisch was er geen verbetering te zien. 28 patiënten ondergingen uiteindelijk een artroscopische synovectomie. Ze concluderen dat RS is een veilige en gemakkelijk uit te voeren methode is voor de behandeling van synovitis, maar dat bij ernstige synovitis meer dan één procedure noodzakelijk is (Rodriguez-Merchan, 2014). 

Intra-articulaire injectie met corticosteroïden 

De behandeling van synovitis door middel van intra-articulaire corticosteroidinjectie is beschreven in enkele case series. Shupak et al evalueerden het effect van intra-articulaire behandeling met methylprednisolon in 19 gewrichten met synovitis van 10 hemofilie patiënten (Shupak, 1988). Een subjectieve verbetering na 24 uur werd beschreven bij 79% en dit effect hield aan tot 8 weken in 58%. Ook nam het aantal bloedingen af in de 8 weken na injectie. Een case serie van 10 knieën beschreven door Rodriguez-Merchán liet een afdoende resultaat in 70% zien 1 jaar na injectie met methylprednisolon (Rodriguez-Merchán, 1994). Fernández-Palazzi et al evalueerden het effect van herhaalde injecties met dexamethason bij chronische synovitis in 34 patiënten (Fernández-Palazzi, 1997). De dexamethason werd herhaaldelijk toegediend, 3 maal à 3 weken waarna minimaal 6 maanden rust en dit kon tot 3 maal herhaald worden. Dit resulteerde in een goede subjectieve verbetering bij 19 patiënten en een goede objectieve verbetering bij 22 patiënten. Een recente studie van Martin et al beschrijft het effect van echogeleide corticosteroid injectie bij artropathische pijn in 25 patiënten (14 enkels, 13 ellebogen, 18 knieën) (Martin, 2017). De mediane pijnscore daalde van 7/10 naar 1/10, meestal al binnen 24 uur. De pijnreductie hield mediaan 8 weken aan (range 1-16 weken). 

Osteotomie 

De indicatie voor een correctieve osteotomie van femur of tibia is artropathie al dan niet in combinatie met een standsafwijking van het gewricht om een gewrichtsvervangende operatie te voorkomen. Gezien de goede resultaten van gewrichtsvervangende operaties (zie verder), wordt het echter in de praktijk niet vaak meer verricht, en heeft ook niet de voorkeur. Wallny et al verrichten bij 9 patiënten 11 intertrochantaire varus osteotomieen ivm artropathie van de heup. In zeven gevallen werd een klinische verbetering gezien, tweemaal een verslechtering en tweemaal geen verandering van het klinisch beeld. Ze stellen dat op basis van hun studie niet geconcludeerd kan worden dat een trochanter osteotomie altijd te verkiezen is boven een totale heupprothese (Wallny, 2002b). 

Trieb et al rapporteerden de resultaten van 10 osteotomieën bij 7 patientën. Er werd zeven maal een osteotomie van de tibia en driemaal een supracondylaire osteotomie verricht. Zeven keer werd een verbetering van de klachten gezien, maar er trad geen verbetering van de knie functie op. Na gemiddeld 6,6 jaar werd bij vier patiënten zes maal een totale knie prothese geplaatst ivm toename van de klachten. Ze concluderen dat een osteotomie leidt tot uitstel van plaatsen van een knieprothese (Trieb, 2004). 

Radiuskopextirpatie  

De indicatie voor een radiuskopextirpatie is mechanische blokkade, pijn, synoviale impinchement en recidiverende bloedingen ten gevolge van erosie en vergroting van de radiuskop. Atalar et al rapporteerden de resultaten van radius extirpatie bij 14 patiënten met ernstige artropathie met pijn: een verbetering van pijn (VAS 6,5 naar 2), verbetering van rotaties en goed effect op het dagelijks functioneren. De VAS pijn score nam af van 6,5 naar 2,2, de rotatie van de elleboog verbeterde en alle 14 patiënten toonden een verbetering van het dagelijks functioneren (Mayo elbow performance score). Ze concluderen dat extirpatie van het radiuskopje een effectieve en veilige ingreep is voor patiënten met ernstige radiocapitellaire artropathie (Atalar, 2016). Silva et al evalueerden de resultaten van 40 extirpaties van de radius kop. Gemiddelde follow-up was 7,7 jaar. Na 5 jaar 63 graden verbetering van pro- en supinatie werd gezien, maar slechts 2 graden verbetering van de flexie en extensie. Er was een complicatie in de vorm van zenuw uitval die na 6 maanden was genezen. Zeven patiënten hadden een tweede ingreep nodig om het uiteindelijke resultaat te bereiken (Silva, 2007).  

Enkel artrodese 

De indicatie voor een enkelartrodese is pijn en dysfunctioneren als gevolg van ernstige artropathie. Bluth et al evalueerden de resultaten van 57 enkelartrodesen van het bovenste en/of onderste spronggewricht (BSG/OSG) bij 45 patiënten. Gemiddelde follow-up was 6,6 jaar. Aanvankelijk trad in 10% geen vergroeiing op na een artrodese van het BSG, en in 8.3% na een artrodese van het OSG. Na introductie van een nieuwe operatietechniek was dit 3,5 respectievelijk 5,6%. 75% van de patiënten had geen pijn meer, de overige 25% had een VAS score van 3-10. Patiënten functioneerden goed en loopafstand was sterk verbeterd. Zij concluderen dat artrodese de pijn vermindert en het functioneren verbetert (Bluth, 2013). 

Knievervanging 

De indicatie voor een knievervanging (TKP) is ernstige artropathie met pijn, en/of verminderd functioneren en/of recidiverende ernstige bloedingen. 

Een meta-analyse van Moore et al onder 20 studies laat de resultaten zien van 336 TKPs bij 254 patiënten met hemofilieartropathie. De gemiddelde follow-up was 6,3 jaar. Er werd een significante verbetering van de knie functie gezien (10 gr extensie en 16 gr flexie van de knie), het effect op pijn wordt niet gemeld. Klinische en functionele verbetering gemeten middels knie-specifieke vragenlijsten was significant (klinisch 37,9 punten verbetering (effect size 3,21) en functioneel 13,5 punten toename (effect size 1,5). Na 106 operaties werd een complicatie gemeld. Het betrof vooral bloedingen (26x), late infecties (12x) en loslating (11x). In 21 gevallen was een revisie noodzakelijk. Ze concluderen dat TKP leidt tot een toename activiteiten van de patiënt (Moore, 2016). 

Heupvervanging 

De indicatie voor heup vervanging (THP) is pijn en functionele beperking. In een review evalueerden Parsa et al in 11 case reports en 9 series het effect van THP bij hemofilie patiënten. Zij concludeerden dat de resultaten, net als bij deze ingreep bij niet hemofilie, goed zijn mits de stolling goed wordt gecontroleerd en de revalidatie rustig wordt uitgevoerd (Parsa, 2018). 

“Multiple-joint procedures”