Stadiering
- Uitgangsvraag 4. Wanneer is gebruik van trombocyten aggregatieremming geïndiceerd bij PV?
- Uitgangsvraag 5. Wanneer is flebotomie geïndiceerd bij PV en welk behandeldoel moet dan behaald worden?
- Uitgangsvraag 6. Wanneer is gebruik van cytoreductieve therapie geïndiceerd bij PV en welk behandeldoel moet dan behaald worden?
Richtlijninformatie
Verantwoording
Polycythemia vera (PV) behoort samen met essentiele trombocytemie (ET) en primaire myelofibrose(PMF) tot de Philadelphia chromosoom-negatieve myeloproliferatieve aandoeningen (MPN).Het is eenrelatief zeldzame groep aandoeningen met een geschatte incidentie van 0,01-2,8 per 100.000 inwoners per jaar. De mediane leeftijd bij diagnose is 60 jaar en PV komt iets vaker voor bij mannen dan bij vrouwen. Bij vrijwel alle patiënten kan de JAK2 V617F mutatie of een functioneel gelijkende JAK2 mutatie gevonden worden. Om de diagnose PV te kunnen stellen moet er geen aanwijzing zijn voor een secundaire of erfelijke erytrocytose. Bij PV is er in tegenstelling tot een erytrocytose, meestal ook sprake van een trombocytose en/of leukocytose. Er worden in het algemeen 2 stadiaonderscheiden bij PV: een polycythemische fase met een verhoogd hemoglobine (Hb), hematocriet(Ht) en rode bloedcel aantal en een “spent” fase of post-polycythemische myelofibrose fase waarbijcytopenieën en anemie ontstaat als gevolg van ineffectieve hematopoëse, beenmerg fibrose,extramedullaire hematopoëse en hypersplenisme. Ook kan PV over gaan in myelodysplastisch syndroom (MDS) of een acute leukemie.Swerdlow 2017De bestaande richtlijn is reeds eerder geactualiseerd vanwege herziening van de diagnostische criteria in 2016.Arber 2016 Recent zijn de richtlijnen van European Leukemia Net (ELN) consortium herzien.Barbui 2018 De huidige richtlijn is grotendeels gebaseerd op deze aanbevelingen. Aangezien secundaire erytrocytose een belangrijke differentiaal diagnose is van PV wordt dit onderwerp ook besproken in deze richtlijn. Voor post-PV myelofibrose wordt verwezen naar de richtlijn myelofibrose.
Deze richtlijn is bedoeld ter optimalisering van de diagnostiek, behandeling en poliklinisch vervolg van PV en secundaire erytrocytose toepasbaar in alle Nederlandse ziekenhuizen (geen echelonering van toepassing).
Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling enbegeleiding van patiënten met PV, zoals internist-hematologen, internist-oncologen, internisten, etc.
Richtlijncommissie
- dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist
- dr. S. Kersting, internist-hematoloog
- dr. R. Raymakers, internist-hematoloog
- dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog
- dr. M.A. de Witte, internist-hematoloog
- dr. M. Wondergem, internist-hematoloog
De richtlijn werd beoordeeld en becommentarieerd door de navolgende leden van de werkgroep:
- dr. E. Ammatuna, internist-hematoloog
- drs. F. Baboe, internist-hematoloog
- dr. P. van Balen, internist-hematoloog
- dr. B.J. Biemond, internist-hematoloog
- prof. dr. N.M.A. Blijlevens, internist-hematoloog
- dr. R.S. Boersma, internist-hematoloog
- dr. Y. Bilgin, internist-hematoloog
- dr. K. Hebeda, patholoog
- dr. A.H.E. Herbers, internist-hematoloog
- drs. F. C. J. I. Heubel-Moenen, internist-hematoloog
- dr. M. Hoogendoorn, internist-hematoloog
- dr. G.K.S. Jie, internist-hematoloog
- dr. S.K. Klein, internist-hematoloog
- dr. K.H. Lam, patholoog
- dr. M.N. Lauw, internist-hematoloog
- dr. V. Novotny, internist-hematoloog
- dr. M.A.E. Rab, AIOs interne geneeskunde/laboratoriumspecialist Rode Bloedcel Diagnostiek
- dr. N. Rayman, internist-hematoloog
- dr. B. van der Reijden, moleculair bioloog
- drs. B. Santbergen, internist-hematoloog
- prof. dr. H.C. Schouten, internist-hematoloog
- dr. T.J.F. Snijders, internist-hematoloog
- dr. L.F.R. Span, internist-hematoloog
- dr. N. Thielen, internist-hematoloog
- drs. N. Tiren, internist-hematoloog
- dr. G.A. Velders, internist-hematoloog/medisch oncoloog
- drs. T. de Waal, internist-hematoloog
- dr. P. Westerweel, internist-hematoloog
- dr. R. van Wijk, laboratoriumspecialist Rode Bloedcel Diagnostiek
- prof. dr. S. Zweegman, internist-hematoloog
Totstandkoming
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 de richtlijnwerkgroep MPN van de CML/MPNwerkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen diebetrokken zijn bij de zorg voor patiënten met MPN. Het betreft hierbij een aanpassing/actualisatie van de reeds bestaande richtlijn uit 2018.
Op voorstel van de richtlijnbeheerder dr. P.A.W. te Boekhorst heeft de richtlijnwerkgroep deconceptrichtlijnen per e-mail en fysieke bijeenkomsten becommentarieerd en aangepast. Deuitgangsvragen werden hierbij besproken en aanbevelingen gemaakt.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Procedure voor commentaar en autorisatie
Een conceptversie van de richtlijn werd op 28-01-2022 voor commentaar aangeboden aan de ledenvan de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). Commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de richtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor derichtlijn te genereren. Er is door de leden van de NVvH wel gebruik gemaakt van decommentaarronde. De richtlijn werd op 01-05-2022 door de HOVON-CML/MPN-werkgroep inhoudelijk vastgesteld en ter autorisatie gestuurd naar de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH). Het bestuur van de NVvH heeft de richtlijn op 08-06-2022 geautoriseerd.
In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijkrekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van deaanbevelingen.
Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder deprofessionals van de bij de totstandkoming van deze richtlijn betrokken organisatie(s):
- Per mail naar de leden van de NVvH
- Plaatsing van de richtlijn op de websites van Stichting HOVON (www.hovon.nl) en de NVvH(www.hematologienederland.nl)
- Een publicatie in het Nederlands Tijdschrift voor Hematologie
De leden van de richtlijncommissie hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn en hebben belangenverklaringen [zie bijlage – Code KNAW/KNMG] ingevuld waarbij is aangegeven welke betrekkingen zij onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties ofinstellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Een overzicht hiervan kunt u bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie opvragen.
|
Belangen |
dr. P.A.W. te Boekhorst, internist-hematoloog/transfusiespecialist |
Novartis, Celgene (sprekersgeld), Abbvie (internationale adviesraad) KWF (onderzoeksgeld) |
dr. S. Kersting, internist-hematoloog |
Geen |
dr. R. Raymakers, internist-hematoloog |
Geen |
dr. N.P.M. Schaap, internist-hematoloog |
Onderzoeksgeld: Bristol Myers Squibb, Novartis, Abbvie, ZonMW, KWF |
dr. M.A. de Witte, internist-hematoloog |
Geen |
dr. M. Wondergem, internist-hematoloog |
Novartis Steering Committee MPN Trial |
Kwaliteitsindicatoren
Diagnostiek:
- Bij alle patiënten is tenminste moleculair onderzoek (JAK2) of een beenmergonderzoek verricht
- Bij patiënten met een bloedingsneiging is onderzoek verricht naar VvWD
Behandeling:
- Bij alle patiënten wordt behandeling met trombocyten aggregatieremmers overwogen
- Bij alle patiënten is het streef Ht <0,45 l/l
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet opfactoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De
richtlijn wordt digitaal verspreid onder alle relevante beroepsgroepen. Daarnaast wordt er eentoelichting op de richtlijn aangeboden aan het Nederlands tijdschrift voor Hematologie. Ook is derichtlijn te downloaden vanaf de websites van de NVvH (www.hematologienederland.nl) en HOVON(www.hovon.nl)
Juridische betekenis
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval dezeaanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk en/of in het belang van een goede geïndividualiseerde zorg voor de patiënt toepasbaar is. Zo nodig wordt gemotiveerd afgeweken van de richtlijn.
De patiëntenorganisatie voor deze categorie patiënten is de MPN-stichting. Vertegenwoordigers van de MPN-stichting hebben zitting in de richtlijn werkgroep. Het bestuur is over de conceptrichtlijngeïnformeerd en in staat gesteld te reageren op de inhoud van deze richtlijn.
Samenvatting
Welk onderzoek is nodig bij de diagnose PV?
Aanbevelingen
- Anamnese met aandacht voor algemene klachten, constitutionele symptomen (bij voorkeur metmet Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijsten),bloedingsneiging, cardiovasculaire risico factoren en jicht
- Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, miltgrootte
- Bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH,urinezuur, ferritine, glucose en cholesterol/triglyceriden
- Mutatie bepaling: JAK2V617F mutatie, BCR-ABL1 mutatie (ter uitsluiting CML) en bij eennegatieve testuitslag JAK2 exon12 mutatie (eventueel bepalingen tegelijkertijd, afhankelijk vanwerkwijze moleculair laboratorium)
- Op indicatie:
- Beenmergbiopt en morfologie
- Erytropoëtine spiegel, voor start aderlatingen (zie Tabel 2)
- Echo milt bij twijfel over splenomegalie
- In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aaningrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepalingvan von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (verstoorde ratio, met verminderdeactiviteit)
Welk onderzoek is nodig bij verdenking secundaire of erfelijke erytrocytose?
Aanbevelingen
- Anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op onderliggende oorzaken (tabel 3)
- Op indicatie: (figuur 1)
- JAK2 mutatie
- Erytropoëtine spiegel
- Beenmergonderzoek
- HbCO meting
- PTH
- Echo abdomen
- Mutatie analyse congenitale oorzaken (overleg met dr. Richard van Wijk/dr. Minke Rab, UMC Utrecht: Congenitale Secundaire Erythrocytose.pdf (kc-usercontent.com)
- p50 (op research basis, valt niet onder ISO 15189 accreditatie)
- methemoglobine
- 2,3 BPG-activiteit
- Verwijzing slaapcentrum
Welke (prognostische) risico groepen kunnen worden onderscheiden bij PV?
Aanbeveling
- Inschatten risico op trombo-embolische complicaties op basis van leeftijd en trombo-embolischecomplicatie in de voorgeschiedenis (tabel 3)
- Inschatten risico op trombo-embolische complicaties op basis van leukocytose >15 x109/
Wanneer is gebruik van trombocyten aggregatieremming geïndiceerd bij PV? Aanbevelingen
- Alle patiënten met PV tenzij bloedingsneiging of VvWD:
- Acetylsalicylzuur 80mg/carbasalaatcalcium 100 mg per dag
Wanneer is flebotomie geïndiceerd bij PV en welk behandeldoel moet dan behaald worden? Aanbevelingen
- Alle patiënten met laag risico PV
- Flebotomie met streef Ht <0,45 l/l
Wanneer is gebruik van cytoreductieve therapie geïndiceerd bij PV en welk behandeldoel moet dan behaald worden?
Aanbevelingen
- Indicaties voor cytoreductieve therapie bij hoog risico PV, streef Ht <0,45 l/l:
- Leeftijd >60 jaar, streef waarde <400 x109/l
- (doorgemaakt) trombo-embolische complicatie, streef trombocyten waarde <400 x109/L
- Overige indicaties voor cytoreductieve therapie (behandeldoel inclusief streef Ht <0,45l/l):
- Trombocyten >1500 x109/l of VvWD, streef verlagen trombocyten en/of remissie VvWD
- Symptomatische splenomegalie
- PV gerelateerde symptomen
- Progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leukocytose), streef verlagentrombocyten <400 x109/L of leukocyten <15 x109/l
- Te frequente flebotomieën, streef acceptabel flebotomie interval
- Slecht verdragen flebotomieën
Welke cytoreductieve therapieën zijn geïndiceerd bij PV?
Aanbevelingen
- 1e lijn:
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- 2e lijn:
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- Ruxolitinib, start dosering 2 dd 10 mg, dosering aan te passen op therapeutisch effect entrombocyten aantal tenminste >50-100 x 109/l (streefwaarde >100 x109/L). Aanpassendosering met 1-2 dd 5 mg ophogen per 2 a 3 weken tot een max dosering van 2 dd 25 mgafhankelijk van het bereikte
- Indicatie algemeen: onvoldoende effect op conventionele cytoreductievetherapie
- Indicatie specifiek: Hydroxycarbamide resistentie (volgens ELN criteria)Barosi 2010 Het niet bereiken van een adequaat therapeutisch effect bij een dosering van ≥2 g/dag gedurende 12 weken therapie, OF indien het beoogde therapeutisch effect niet bereikt wordt bij een maximaal te tolereren dosering van <2 g/dag
- Onder een inadequaat therapeutisch effect wordt een of meer van de volgendewaarnemingen verstaan:
- onvoldoende reductie op trombocyten/leukocyten aantal
- onvoldoende effect op symptomatische splenomegalie
- Hydroxycarbamide intolerantie
- Invaliderende jeuk die niet of onvoldoende reageren op een eerderelijn(en) van therapie
- Onvoldoende Ht beheersing d.m.v. flebotomie en/of cytoreductievetherapie
- Ernstige vermoeidheid die gerelateerd is aan PV
- Het ontstaan van ulcera aan de benen of ander onacceptabele toxiciteit(gedefinieerd als graad 3-4 toxiciteit (CTC) zoals mucocutanemanifestaties, gastro-intestinale symptomen, pneumonitis, of koorts
- Anagrelide (overweeg bij trombocytose). Startdosering 2 dd 0,5 mg, iedere week teverhogen met een 0,5 mg/dag extra op geleide van het trombocytenaantal. Maximaledosis 10mg/dag en 2,5 mg/gift
- Combinatie van behandelingen
Welke aanvullende maatregelen zijn geïndiceerd bij PV?
Aanbevelingen
- Uraatsteen en jicht profylaxe indien verhoogd urinezuur of jicht in voorgeschiedenisOverweeg allopurinol 1dd300mg
Wat is het therapeutisch beleid bij zwangere met PV?
Aanbevelingen
- Behandeling bij geen risicofactoren (zie tabel 6):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Profylactische dosering laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) in het kraambed
- Streef naar Ht <0.40 l/l en trombocyten <1000 x109/l (middels flebotomie en/ofgepegyleerde interferon-α)
- Behandeling bij risicofactor (zie tabel 6):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/ dag
- Streef naar Ht 40 l/l en trombocyten <400 x109/l (middels flebotomie en/of gepegyleerdeinterferon α 2a)
- LMWH gedurende gehele zwangerschap en het kraambed. Therapeutische dosering LMWHindien behandeling met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap, andersprofylactische dosering
Wat is het beleid bij een splanchnicus trombose?
Aanbevelingen
- Cytoreductieve therapie, streef Ht <0.45 l/l, trombocytenaantal <400 x109/l en overweeg (geziende relatie tussen trombose en het leucocyten) streef leucocyten <15 x109/l
- Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie)
- Overweeg trombocyten aggregatieremming naast therapeutische antistolling indien recidief thrombose onder adequate therapie bij een laag bloedingsrisico
- DOACs in combinatie met cytoreductieve therapie verlagen het recidief trombose risico na recidief trombose evenals andere type van antistolling in combinatie met cytoreductieve therapie
Diagnostiek
-
Aanbevelingen
- Anamnese met aandacht voor algemene klachten, constitutionele symptomen (bij voorkeur met met Myeloproliferative Neoplasm-Symptom Assessment Form (MPN-SAF vragenlijst; Tabel 1),bloedingsneiging, cardiovasculaire risico factoren en jicht
- Lichamelijk onderzoek: bloeddruk, miltgrootte
- Bloedbeeld (inclusief leukocyten differentiatie), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH,urinezuur, ferritine, glucose en cholesterol/triglyceriden
- Mutatie bepaling: JAK2V617F mutatie, BCR-ABL1 mutatie (ter uitsluiting CML) en bij eennegatieve testuitslag JAK2 exon12 mutatie (eventueel bepalingen tegelijkertijd, afhankelijk vanwerkwijze moleculair laboratorium)
- Erytropoëtine spiegel (voor start aderlatingen)
- Op indicatie:
- Beenmergbiopt en morfologie
- Echo milt bij twijfel over splenomegalie
- In geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien trombocytose voorafgaand aaningrepen met bloedingsrisico: sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand ristocetine activiteit en antigeen (verstoorde ratio <0,7)
Tabel 2: Diagnostische criteria WHO 2016Arber 2016
Major criteria
- Ht >0.49 l/l of Hb >10.2 mmol/l bij mannen, Ht >0.48 l/l of Hb >9.9 mmol/l bij vrouwen OF toegenomen erythrocyten volume (red cell mass, RCM), meer dan 25% van het voorspelde volume. (Dit onderzoek wordt in Nederlandvrijwel nergens meer verricht)
- BM biopsie met daarin toegenomen cel rijkdom in relatie tot de leeftijd met trilineaire proliferatie (panmyelosis), prominente erythroide, granulocytaire en megakaryocytaire proliferatie met pleiomorfe, mature megakaryocyten(verschil in grootte)*
- aanwezigheid van JAK2V617, of functioneel gelijkende mutatie (bv. JAK2exon12mutatie)
Minor criterium
- subnormale erytropoëtine spiegel
Diagnose PV
- 3 major criteria
- 2 major criteria en het minor criterium
*Major criterium 2 is niet noodzakelijk indien er sprake is van een absolute erytrocytose (Hb >11,6 mmol/l en/of Ht >0.56 l/l voor mannen; Hb >10,3 mmol/l en/of Ht >0.50 l/l voorvrouwen) en voldaan wordt aan de andere criteria
Onderbouwing
Om de diagnose volgens WHO criteria te stellen is onderzoek van bloedbeeld en moleculaironderzoek noodzakelijk in combinatie met ofwel beenmergonderzoek of erytropoëtine spiegel (Tabel 2). Arber 2016, Barbui 2018 Aangezien beenmergonderzoek aanvullende informatie geeft over deaanwezigheid van fibrose en daarmee mogelijk een snellere progressie naar post-PV myelofibrose kan voorspellen heeft dit onderzoek de voorkeur. Indien erytropoëtine spiegel bepaald wordt, dient dit verricht te worden voor start van aderlating, vanwege reactieve verhoging na inductie van ijzerdepletie.
LDH en urinezuur zijn meestal verhoogd, ferritine is normaal of laag bij PV. Vanwege het verhoogdcardiovasculair risicoprofiel bij MPN, is het advies om klassieke risicofactoren van hart-en vaatziekten te controleren. Verworven von Willebrand ziekte type II (VvWD) kan voorkomen bij extreme trombocytose maar ook bij lagere trombocyten aantallen, waarbij een verminderde ratio (<0,7) van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen het meest voorspellend is. Tiede 2011 De werkgroep adviseert daarom in geval van verhoogde bloedingsneiging en/of indien er ingrepen met hoog bloedingsrisico verricht gaan worden VvWD uit te sluiten. Patiënten met PV hebben vaak klachten die kwaliteit van leven beïnvloeden. Dit kan bij diagnose en follow-up vastgelegd worden met de MPN-SAF vragenlijst. Emanuel 2012
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de World HealthOrganisation (WHO) classifcatie, de recente Europese richtlijn (ELN) aangevuld met literatuur op basis van expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Arber 2016
- Barbui 2018
- Tiede 2011
- Emanuel 2012
-
Aanbevelingen
- Anamnese en lichamelijk onderzoek gericht op onderliggende oorzaken (tabel 2), met aandacht voor duur erytrocytose (evt opvragen oude bloeduitslagen), bezoek aan de sportschool (exogene androgenen of EPO toediening), snurken (OSAS), recent verblijf op grote hoogte, pulmonale klachten
- Erytrocytose heeft in tegenstelling tot tot PV meestal geen leuko- of trombocytoseJAK2 mutatie
- JAK2 mutatie
- Erytropoëtine spiegel
- Op indicatie: (figuur 1)
- Beenmergonderzoek
- HbCO meting
- PTH
- Echo abdomen
- Mutatie analyse congenitale oorzaken (overleg met dr. Richard van Wijk/dr. Minke Rab, UMC Utrecht: Congenitale Secundaire Erythrocytose.pdf (kc-usercontent.com)
- p50 (op research basis, valt niet onder ISO 15189 accreditatie)
- methemoglobine
- 2,3 BPG-activiteit
- Verwijzing slaapcentrum
Tabel 3: Oorzaken van primaire en secundaire erytrocytose
Primaire erytrocytose
Congenitaal
Erytropoëtine receptor (EpoR) mutaties
Lymphocyte adaptor protein (LNK) mutaties (SH2B3 gen)
Verworven
Polycythemia vera (PV)
Secundaire erytrocytose
Congenitaal
Defect van oxygen sensing pathway
- VHL gen mutaties
- PHD2 mutaties (EGLN1, EGLN2)
- HIFalfa mutaties (EPAS1, HIF3A)
Andere congenitale defecten
- Hb variant met verhoogde O2affiniteit (HBA1, HBA2, HBB)
- iphosphoglyceraat mutase (BPGM) deficiëntie
- Cytochroom b5 reductase deficiëntie (CYB5R3)
- Overige genetische defecten (OS9, PIEZO1, SLC30A10)
Verworven
Centrale hypoxie
- Chronische longaandoening
- Rechts-links cardiopulmonale vasculaire shunts
- Roken
- Hypoventilatie syndromen (OSAS, Pickwick syndroom)
- Koolmonoxide vergiftiging
- Verblijf op grote hoogte
Lokale hypoxie
- nierarterie stenose
- hydronefrose
- nierfalen
- polycysteuze nierziekte
- post-niertransplantatie erytrocytose
Pathologische erytropoëtine productie
- cerebellair hemangioblastoom
- meningioom
- parathyroid aandoeningen
- niercelcarcinoom
- hepatocellulair carcinoom
- feochromocytoom
- uterus leiomyoom
Overig
- erytropoëtine toediening
- androgenen toediening
- SGLT2-remmer
- kobalt toxiciteit
- mangaan toxiciteit
Figuur 1 – stroomdiagram erytrocytose
Onderbouwing
Erytrocytose kan geclassificeerd worden op basis van de oorzaak, waarbij een indeling gemaakt kan worden tussen primaire erytrocytose en secundaire erytrocytose, of tussen verworven en congenitale erytrocytose. PV behoort tot de verworven primaire erytrocytose en aangeboren mutaties in de erytropoëtine receptor (EPO-R mutaties) tot de congenitale primaire erytrocytose. Beide vormen van primaire erytrocytose worden gekenmerkt door een verlaagde (onderdrukte) EPO spiegel.
Congenitale secundaire erytrocytose bevat de defecten in de ‘oxygen-sensing pathyway’ (VHL mutaties, PHD2 mutaties, HIF-2α mutaties) en andere congenitale afwijkingen (Hb met verhoogde affiniteit voor zuurstof, cytochroom b5 reductase deficiëntie (methemoglobinemie), bisphosphoglyceraat mutase deficiëntie). Daarnaast zijn er nog een aantal zeldzame, tot zeer zeldzame mutaties in genen geassocieerd met erytrocytose (Tabel 3). Een daarvan betreft mutaties in het PIEZO1 ionkanaal dat aanwezig is in de rode bloedcelmembraan. Mutaties in dit gen kunnen resulteren in een erytrocytose die gepaard gaat met hemolyse, splenomegalie en ijzerstapeling. Secundaire erytrocytose is echter meestal verworven als gevolg van toegenomen erytropoëtine productie door centrale hypoxie of lokale hypoxie in de nier. Ook kan er sprake zijn van pathologische erytropoëtine productie als gevolg van tumoren.
Bij analyse van erytrocytose kan door middel van anamnese en lichamelijk centrale hypoxie als oorzaak voor secundaire erytrocytose meestal gemakkelijk worden vastgesteld. Daarbij is de eerste vraag of hoelang de erytrocytose bestaat en of er een positieve familiegeschiedenis is. Daarna is een belangrijke vraag in de anamnese of er sprake is van frequent sportschoolbezoek (exogene androgenen of EPO toediening), snurken (OSAS) en of er sprake is van recent verblijf op grote hoogte. Indien de oorzaak niet duidelijk is kan bepaling van erytropoëtine spiegel en JAK mutatie een behulpzame volgende stap zijn (figuur 1) (Gangat et al., 2021; McMullin, 2019). Een JAK2 variant allele frequency (VAF) >50% zou mogelijk een hogere kans op trombo-embolische complicaties tot gevolg hebben (Loscocco et al., 2021).
Interpretatie erytropoëtine spiegel
De interpretatie van de erytropoëtine spiegel is niet altijd eenvoudig aangezien deze over de dag fluctueert en bij meting op verschillende tijdsmomenten zelden hetzelfde is.
Wanneer de erytropoëtine spiegel verlaagd is of laag normaal is (ondergrens referentiewaardes) duidt dit op een primaire erytrocytose. Indien er geen sprake is van een JAK2 mutatie of aanwijzingen voor een congenitale oorzaak (EPO-R of LNK mutatie) is een beenmergonderzoek aangewezen met als vraagstelling of er sprake is van een histologisch beeld van een MPN, met afwijkende megakaryocyten, en e.v.t. fibrose wat kan duiden op een triple negatieve MPN.
Wanneer er sprake is van een verhoogd EPO gehalte dient er aanvullend onderzoek te worden verricht naar mogelijke EPO-producerende tumoren.
Vaak wordt er een normale erytropoëtine spiegel gevonden welke weinig specifiek is en waarbij verder onderzoek aangewezen is, welke zich richt op secundaire oorzaken die resulteren in lokale of centrale hypoxemie.Diagnostiek van congenitale erytrocytose
Indien er aanwijzingen voor een erfelijke erytrocytose is aanvullend onderzoek middels een genpanel aangewezen. Dit panel bestaat uit 17 genen waarbij mutaties geassocieerd zijn met erytrocytose.
Het genpanel kan worden aangevraagd bij het Centraal Diagnostisch Laboratorium, Rode Bloedcel Onderzoek, van het UMC Utrecht via het Rode Bloedcel Onderzoek formulier, te downloaden via deze link.Indien er een mutatie gevonden wordt waarvan niet bekend is of dit pathogeen is kan het Rode Bloedcel Lab aanvullende bepalingen doen zoals bijvoorbeeld de p50 meting, waarbij de zuurstofaffiniteit van hemoglobine kan worden bepaald. Daarnaast kan familieonderzoek aangewezen zijn om het al dan niet pathogene karakter van de gevonden mutatie verder in kaart te brengen.
Indien de diagnose PV niet gesteld wordt is er geen indicatie voor trombocyten aggregatieremming of nastreven van een hematocriet <0,45 l/l. Uit reologisch oogpunt kan overwogen worden te streven naar een hematocriet <0.55 l/l indien men problemen verwacht bij oplopende viscositeit bij hogere hematocriet waardes. In geval van trombo-embolische complicaties in de voorgeschiedenis kan overwogen worden een streefwaarde voor het hematocriet <0,45 l/l aan te houden, hier ontbreekt echter de wetenschappelijke evidence voor.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van een internationale review en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referentie
- Gangat 2021
- Loscocco 2021
- McMullin 2019
Prognosticering
-
Aanbeveling
- Inschatten risico op trombo-embolische complicaties op basis van leeftijd en trombo-embolischecomplicatie in de voorgeschiedenis (tabel4) (SORT A)
- Inschatten risico op trombo-embolische complicaties op basis van leukocytose >15 x 109/l (SORT B)
Tabel 4: Risico indeling PV
Risico factoren
Leeftijd >60 jaar
Eerdere trombo-embolische complicatie Leukocytose >15 x 109/l
Standaardrisico
geen hoog risico factoren
Hoog risico
aanwezigheid van 1 of meerdererisicofactoren
Onderbouwing
Patiënten met PV hebben een verhoogd risico op het optreden van trombo-embolische complicaties.Dit risico is extra verhoogd bij oudere patiënten en bij patiënten met een trombo-embolischecomplicatie in de voorgeschiedenis (Tabel 4). Ook leukocytose en aanwezigheid van cardiovasculairerisicofactoren lijken hierin een rol te spelen. Barbui 2018 Er zijn geen data die laten zien dat het verlagen van het leukocyten aantal leidt tot een vermindering van het risico van het optreden van trombo-embolische complicaties. Desondanks meent de werkgroep dat leukocytose een indicatie kan zijn voor het starten van cytoreductieve therapie. Conform de ELN criteria is de werkgroep van mening dat alle patiënten met een hoog risico op basis van leeftijd of trombo-embolische complicatie in de voorgeschiedenis behandeld moeten worden met trombocyten aggregatie remming en cytoreductieve therapie.Barbui 2018
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de recente Europese richtlijn.
Referentie
- Barbui 2018
Stadiering
-
Aanbevelingen:
- Alle patiënten met PV tenzij bloedingsneiging of VvWD: (SORT A)
- Acetylsalicylzuur 80 mg/carbasalaatcalcium 100 mg per dag
- Overwogen kan worden te kiezen voor een avond dosering i.p.v. een ochtend dosering (SORT C)
Onderbouwing
Vanwege het effect op het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties is trombocytenaggregatieremming in principe bij alle patiënten geindiceerd.Marchioli 2013, Barbui 2018 Indien er sprake is van klinische bloedingsneiging en/of VvWD (ratio van von Willbrand ristocetine activiteit ten opzichte van von Willebrand antigeen <0,7) dient dit eerst met cytoreductieve therapie behandeld te worden. In geval van VvWD en een ristocetine activiteit <0,35% is adviseert de werkgroep om trombocyten aggregatie remming te staken en te hervatten na effectieve cytoreductieve therapie. Indien patiënt om andere redenen een verhoogd risico op bloedingen heeft, moet dit worden afgewogen tegen het risico op trombose. Beperkte data verkregen via een studie bij patiënten met essentiële trombocytose (ET) laten zien dat tweemaal daags doseren van trombocyten aggregatieremmer (TAR) effectiever kan zijn in vergelijking met eenmaal daags doseren. Rocca2020Meerdaags doseren echter wel leiden tot meer bijwerkingen. De werkgroep adviseert om deze reden om vooralsnog niet om standaard tot een tweemaal daagse doseringsregime over te gaan. Daarnaast zijn er beperkte data die laten zien dat een avond dosering van TAR effectiever kan zijn dan een ochtend dosering. Deze data zijn gebaseerd op in vitro onderzoek verricht bij gezonde vrijwilligers (n=12) zonder klinische eindpunten. Racca2019 Op grond van deze data is de werkgroep van mening dat overwogen kan worden een avond dosering te adviseren in plaats van een ochtend dosering. Indien patiënt om andere redenen een verhoogd risico op bloedingen heeft, moet ditworden afgewogen tegen het risico op trombose.
Bij patiënten met een indicatie voor clopidogrel moet een inschatting gemaakt worden ofdubbeltherapie met acetylsalicylzuur of carbasalaatcalcium opweegt tegen het bloedingsrisico vandeze combinatie. Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over clopidogrel monotherapie bij PV.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de recente Europese richtlijn, de ECLAP studie en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referentie
- Landolfi 2004
- Barbui 2018
- Racca 2019
- Rocca 2020
- Alle patiënten met PV tenzij bloedingsneiging of VvWD: (SORT A)
-
Aanbevelingen
- Alle patiënten met laag risico PV (SORT A)
- Flebotomie met streef Ht <0,45 l/l
Onderbouwing
Het risico op trombo-embolische complicaties vermindert wanneer een strikte intensieve flebotomiebehandeling plaatsvindt waarbij de Ht lager dan 0,45 l/l wordt gehouden. Marchioli 2013, Barbui 2018 Hierbijis er geen verschil tussen man en vrouw in streef Ht. Flebotomie heeft ijzerdepletie tot gevolg wat leidttot remming van de erytropoëse. In principe dient géén ijzer gesuppleerd te worden. Een anderemogelijkheid voor ijzerdepletie is isovolemische hemodilutie/erytrocytaferese.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de recente Europeserichtlijn, de referentielijst van deze richtlijn en expertise van de richtlijnwerkgoep.
Referenties
- Marchioli 2013
- Barbui 2018
- Alle patiënten met laag risico PV (SORT A)
-
Aanbevelingen
- Indicaties voor cytoreductieve therapie bij hoog risico PV, streef Ht <0,45 l/l: (SORT B)
- Leeftijd >60 jaar
- (doorgemaakte) trombo-embolische complicatie
- Overige indicaties voor cytoreductieve therapie (behandeldoel inclusief streef Ht <0,45 l/l)(SORT C)
- Trombocyten > 1500 x109/l of VvWD, verlagen trombocyten en/of remissie VvWD
- Symptomatische splenomegalie
- PV gerelateerde symptomen
- Progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leukocytose), streef verlagentrombocyten <400 x109/L of leukocyten <15 x109/l
- Te frequente flebotomieën
- Slecht verdragen flebotomieën
Onderbouwing
Vanwege het verhoogde risico op trombo-embolische complicaties dat afhankelijk is van de leeftijdvan de patiënt en verhoogd is bij trombo-embolische complicaties in de voorgeschiedenis, is het advies te starten met cytoreductieve therapie zodra patiënt 60 jaar wordt of indien er een trombo-embolische complicatie heeft plaatsgevonden. Indien de Ht controle middels flebotomieën plaats vindt en geen ander indicatie behoudens de leeftijd bestaat voor het starten van cytoreductieve therapie, kan overwogen worden het starten van cytoreductieve therapie uit te stellen (expert opinion). Het doel van de therapie is het verminderen van het risico op (nieuwe) trombo-embolische complicaties door het behouden van het Ht < 0,45 l/l.Barbui2018. Om het risico op bloedingen te verkleinen, dient cytoreductieve therapie plaats te vinden bij patiënten met trombocyten >1500 x 109/l of VvWD. Om het bloedingsrisico te verkleinen is normalisatie van trombocyten aantal niet per se noodzakelijk, zolang er complete remissie is van VvWD. Indien patiënten om andere redenen cytoreductieve therapie in plaats van of naast flebotomie krijgen, dient de Ht altijd <0,45 l/l gehouden te worden.Marchioli 2013
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de recente Europese richtlijn, de referentielijst van deze richtlijn en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Barbui 2018
- Marchioli 2013
- Indicaties voor cytoreductieve therapie bij hoog risico PV, streef Ht <0,45 l/l: (SORT B)
Behandeling
-
Aanbevelingen
- 1e lijn: (SORT B)
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 45-90 microgram/week c.
- Als alternatief voor gepegyleerd interferon α 2a kan indien de vergoeding geregeld is ook gekozen worden voor ropeginterferon alfa-2b (Besremi®)
- 2e lijn: (SORT C)
- Hydroxycarbamide, start dosering 1dd 500-1000 mg oraal
- Gepegyleerd interferon α 2a (Pegasys®), start dosering 90 microgram/week c.
- Ruxolitinib, start dosering 2 dd 10 mg, dosering aan te passen op therapeutisch effect entrombocyten aantal tenminste >50-100 x 109/l (streefwaarde >100 x109/l). Aanpassendosering met 1-2 dd 5 mg ophogen per 2 a 3 weken tot een max dosering van 2 dd 25 mgafhankelijk van het bereikte effect. Aandachtspunten bij start ruxolitinib zijn weergegevenin tabel 5
- Indicatie algemeen: onvoldoende effect op conventionele cytoreductievetherapie
- Indicatie specifiek: Hydroxycarbamide resistentie (volgens ELN criteria)Barosi 2010 Het niet bereiken van een adequaat therapeutisch effect bij een dosering van ≥2 g/dag gedurende 12 weken therapie, OF indien het beoogde therapeutisch effect niet bereikt wordt bij een maximaal te tolereren dosering van <2 gram/dag
- Onder een inadequaat therapeutisch effect wordt een of meer van de volgende waarnemingen verstaan:
- onvoldoende reductie op trombocyten/leukocyten aantal
- onvoldoende effect op symptomatische splenomegalie
- Hydroxycarbamide intolerantie
- Invaliderende jeuk die niet of onvoldoende reageren op een eerderelijn(en) van therapie
- Onvoldoende Ht beheersing d.m.v. flebotomie en/of cytoreductievetherapie
- Ernstige vermoeidheid die gerelateerd is aan PV
- Het ontstaan van ulcera aan de benen of ander onacceptabele toxiciteit(gedefinieerd als graad 3-4 toxiciteit (CTC) zoals mucocutanemanifestaties, gastro-intestinale symptomen, pneumonitis, of koorts
- Anagrelide (overweeg bij trombocytose). Start dosering 2 dd 0,5 mg, ieder week teverhogen met 0,5 mg/dag extra op geleide van trombocyten aantal. Maximale dosis10mg/dag en 2,5 mg/gift
- Combinatie van behandelingen
Tabel 5: aandachtspunten bij start ruxolitinib
Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken verminderen ter preventie van “withdrawal syndroom”
Geneesmiddelen interactie met sterke/matige CYP3A4 remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9 en CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin,itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil
Gezien het effect van ruxolitinib op de cellulaire afweer moet voorafgaand aan het starten van ruxolitinib overwogen worden of screening op tuberculose zinvol is
Ondanks toename van het infectierisico bij ruxolitinib gebruik is standaard antimicrobiële of virale profylaxe niet geïndiceerd. Patiënt dient te worden voorgelicht ten aanzien van verhoogd risico op herpes zoster reactivatie. Overweeg recombinant herpes zoster vaccin (Shingrix®) indien vergoeding geregeld.
Onderbouwing
Hydroxycarbamide en gepegyleerd interferon α zijn gelijkwaardige 1e lijns behandel opties.Barbui2018
Recente data in PV suggereren dat interferon een “disease modifying effect” heeft na langdurig gebruik, lopende studies bij ET met ropegintron alfa-2b zullen hierop een antwoord geven.Gisslinger 2015 De keus voor 1 van beide middelen is sterk afhankelijk van individuele patiënt factoren en wensen en dient door de behandelaar samen met de patiënt genomen te worden. Hierbij dient tevens een mogelijk hogere incidentie van non-melanoma huidmaligniteiten na langdurig hydroxycarbamide gebruik in de overweging te worden meegenomen. Gezien het bijwerkingen profiel van gepegyleerd interferon α 2a kan een startdosering van 45 microgram/week s.c. verkozen worden boven een hogere startdosering Indien patiënt intolerant is of onvoldoende respons heeft opbehandelingBarosi 2010 is er uitgebreide keuze aan 2e lijns behandelingen. Ruxolitinib heeft meerwaarde bij patiënten met PV-gerelateerde klachten.Barbui2018 Fedratinib is geregistreerd voor de behandeling van myelofibrose (MF), maar niet voor PV. Anagrelide is een optie bij patiënten mettrombocytose, bijvoorbeeld in combinatie met flebotomie.
Inmiddels heeft de European Medicines Agency (EMA) ropeginterferon alfa-2b (Besremi®) goedgekeurd als monotherapie voor gebruik bij volwassenen voor de behandeling van PV zonder symptomatische splenomegalie. De vergoeding is nog niet geregeld. Er zijn geen head-to-head data beschikbaar met betrekking tot effectiviteit en bijwerkingen. Een duidelijke voorkeur voor 1 van de 2 middelen is momenteel niet duidelijk.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de ELN criteria, de recente Europese richtlijn en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Barosi 2010
- Barbui 2018
- 1e lijn: (SORT B)
-
Aanbevelingen
- Uraatsteen en jicht profylaxe indien verhoogd urinezuur of jicht in voorgeschiedenis
- Overweeg allopurinol 1 dd 300mg
Onderbouwing
Patiënten met PV hebben een verhoogd risico op het krijgen van jicht of uraatsteen. Bij start vancytoreductieve therapie dient afgewogen te worden of profylaxe geïndiceerd is.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de expertise van derichtlijnwerkgoep.
- Uraatsteen en jicht profylaxe indien verhoogd urinezuur of jicht in voorgeschiedenis
-
Aanbevelingen: (SORT C)
- Behandeling bij geen risicofactoren (zie tabel 6):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/dag
- Profylactische dosering laagmoleculair gewichtsheparine (LMWH) in het kraambed
- Streef naar Ht <0.40 l/l en trombocyten <1000 x109/l (middels flebotomie en/ofgepegyleerde interferon-α 2a)
- Behandeling bij risicofactor (zie tabel 6):
- Acetylsalicylzuur 80 mg/Carbasalaatcalcium 100 mg/ dag
- Streef naar Ht <0.40 l/l en trombocyten <400 x109/l (middels flebotomie en/of gepegyleerdeinterferon α 2a)
- LMWH gedurende gehele zwangerschap en het kraambed. Therapeutische dosering LMWH indien behandeling met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap, andersprofylactische dosering
Tabel 6: risicofactoren bij zwangerschap
Risico factor
Trombose in voorgeschiedenis
Bloeding in voorgeschiedenis
Bij eerdere zwangerschap ≥3 spontane abortus binnen eerste trimester
Bij eerdere zwangerschap spontane abortus in tweede of derde trimester
Bij eerdere zwangerschap intra uteriene sterfte
Bij eerdere zwangerschap pre eclampsie <37 weken, intra-uterine groeiachterstand of
aanwijzingen voor placentadysfunctie
Bij eerdere zwangerschap bloeding of post-partum bloeding met transfusienoodzaak
Vooraf of tijdens huidige zwangerschap trombocyten >1000 x109/l
Onderbouwing
Zwangere patiënten met myeloproliferatieve ziektes hebben meer risico op het krijgen vancomplicaties van zowel moeder als kind. Het risico hierop kan ingeschat worden op basis vanklassieke risicofactoren bij PV (zoals trombose en bloeding) en zwangerschapspecifiekerisicofactoren.Harrison 2011 (zie Tabel 6) Behandeling is erop gericht het risico te verkleinen door middel van geneesmiddelen die veilig geacht worden in de zwangerschap. In het kraambed dient tromboseprofylaxe gegeven te worden bij hoog risico patiënten.
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van een expert opinionartikel over dit onderwerp.
Referentie
- Harrison 2011
- Behandeling bij geen risicofactoren (zie tabel 6):
-
Aanbeveling
- Cytoreductieve therapie, streef Ht <0.45 l/l, trombocytenaantal <400 x109/l en overweeg (gezien de relatie tussen trombose en het leucocyten) streef leucocyten <15 x109/l
- Levenslang therapeutische antistolling (tenzij contra-indicatie) (SORT C)
- Overweeg trombocyten aggregatieremming naast therapeutische antistolling indien laagbloedingsrisico en hoog trombose risico (SORT C)
Onderbouwing
Splanchnicus trombose is een veneuze trombo-embolie van een of meer van de abdominale venen(portale, splenale, mesenteriale of supra-hepatische venen) en kan ernstige bloedingen als gevolgvan varices veroorzaken. Indien er sprake is van PV volgens de WHO criteria is er een indicatie voorcytoreductieve therapie op basis van het optreden van een trombo-embolische complicatie.Barbui 2018 In principe is er bij alle patiënten een indicatie voor therapeutische antistolling, maar dit dient afgewogen te worden tegen het risico op bloedingen.Riva 2012 Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar om algemene aanbevelingen te doen over het toevoegen van trombocytenaggregatieremming naast therapeutische antistolling, aangezien het bloedingsrisico hierdoor kan vergroten. Bij de individuele patiënt kan dit overwogen worden in geval van een recidief trombose onder adequate behandeling en afwezigheid van risicofactoren voor bloeding. Ten aanzien van het gebruik van DOACs i.p.v. vitamine K antagonisten of LMWH kan het volgende gesteld worden: een systematisch review laat zien dat DOAC in combinatie met cytoreductieve therapie het recidief trombose risico na trombose eveneens verlaagd. Een duidelijke voorkeur voor het type antistolling is dan ook niet te geven en hangt mede af van individuele patiënt factoren. Hamulyak2020
Zoekverantwoording
Er is geen systematische literatuuranalyse verricht, maar gebruik gemaakt van de recente Europeserichtlijn, een expert opinion artikel over dit onderwerp en expertise van de richtlijnwerkgroep.
Referenties
- Barbui 2018
- Riva 2012
- Hamulyak 2020
Referenties (alfabetisch)
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.The 2016 revision to the World Health Organizationclassification of myeloid neoplasms and acute Blood 2016 127:2391-2405
- Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, Passamonti F, Rumi E, et al. Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). 2012;120:5128–33
- Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al. Philadelphia chromosome-negative classicalmyeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European Leukemia. 2018 May;32(5):1057-69
- Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al. A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a EuropeanLeukemiaNet (ELN) consensus Br J Haematol. 2010;148:961-3
- Emanuel RM, Dueck AC, Geyer HL, et al. Myeloproliferative neoplasm (MPN) symptomassessment form total symptom score: prospective international assessment of an abbreviatedsymptom burden scoring system among patients with MPNs. J Clin Oncol. 2012 Nov20;30(33):4098-103
- Gangat N, Szuber N, Pardanani A, et al. JAK2 unmutated erythrocytosis: current diagnostic approach and therapeutic views. Leukemia 2021, 35(8), 2166–2181
- Harrison CN, Robinson SE. Myeloproliferative disorders in pregnancy. Hematol Oncol Clin North 2011 25:261-75
- Hamulyak EN, Daams JG, Leebeek FWG, et al. A systematic review of antithrombotic treatment of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms. Blood Advances 2021 5(1)113-121
- Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al. European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24
- Loscocco GG, Guglielmelli P, Mannarelli A, et al. A JAK2V617F Variant Allele Frequency Greater Than 50% Identifies Patients with Polycythemia Vera at High Risk for Venous Thrombosis. Blood 2021, 138(Supplement 1), 237
- Marchioli R, Finazzi G, Specchia Get al. CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia N Engl J Med 2013;368(1):22-33
- McMullin, MF. Diagnostic workflow for hereditary erythrocytosis and thrombocytosis. Hematology (United States), 2019(1), 391–396
- Racca C, Fuijkschot WW, Van Diemen JJK, et al. Aspirin intake in the morning is associated with suboptimal platelet inhibition, as measured by serum Thromboxane B2, during infarct-prone early-morning hours. Platelets 2019;30(7):871-77
- Rocca B, Tosetto A, Betti, et al. A randomized double-blind trial of 3 aspirin regimens to optimize antiplatelet therapy in essential thrombocythemia. Blood 2020;136(2): 171-82
- Riva N, Donadini MP, Dentali F, Squizzato A, Ageno W. Clinical approach to splanchnic veinthrombosis: risk factors and Thromb Res. 2012 Oct;130 Suppl 1:S1-3
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, revised 4th edition. World Health Organiszation;2017
- Tiede A, Rand J, Budde U, et al. How I treat acquired von Willebrand syndrome. Blood 2011; 117(25):6777-8
© 2022. Alle rechten voorbehouden