De trombotische microangiopathieën (TMA’s) waartoe TTP behoort, karakteriseren zich door trombopenie, anemie door hemolyse en meer of minder orgaanschade. Deze patiënten kunnen zich qua symptomen presenteren bij internisten, internist-hematologen, nefrologen, kinderartsen, kinderarts-nefrologen, kinderarts-hematologen of infectiologen, maar ook bij neurologen of obstetrici. Hoewel een waarschijnlijkheidsdiagnose vaak mogelijk is, kan in veel gevallen niet afgewacht worden totdat een identificerende diagnose gesteld is en moet acuut met behandeling gestart worden. Voor TMA’s in brede zin is zowel in het diagnostisch traject als bij de behandeling intensieve interactie en afstemming nodig tussen hematologen (vanwege de bloedbeeldafwijkingen) en nefrologen (vanwege de vaak ernstig gestoorde nierfunctie). Om die reden heeft de werkgroep niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie contact gezocht met de Nederlandse Federatie voor Nefrologie en is de voorliggende richtlijn ontstaan uit samenwerking tussen:
De huidige versie van deze richtlijn betreft een update van de in 2016 gepubliceerde richtlijn.
In de titel van de richtlijn wordt de term trombotische microangiopathie gebruikt als overkoepelende term voor een heterogene groep aandoeningen, die allemaal gekenmerkt worden door intravasculaire hemolyse, trombocytenverbruik en orgaanschade door geassocieerde microvasculaire vaatafsluiting.
Het doel van deze richtlijn is richting te geven aan differentiële diagnostiek van TMA, de therapeutische keuzes in de acute fase en de behandeling op langere termijn van TTP, aHUS, STEC-HUS en secundaire TMA.
De richtlijn is geschreven voor hematologen, hematologen in opleiding, nefrologen, nefrologen-in-opleiding, internisten met interesse in trombotische microangiopathie, kinderarts-nefrologen en kinderarts-nefrologen in opleiding, kinderarts-hematologen en kinderarts-hematologen in opleiding.
Namens subwerkgroep TTP van de NVvH (werkgroep niet-oncologische hematologie): Dr. R. Fijnheer, hematoloog, voorzitter (r.fijnheer@meandermc.nl) Prof. dr. J.J. Zwaginga, hematoloog (J.J.Zwaginga@lumc.nl) Dr. T. Netelenbos, hematoloog (T.Netelenbos@hagaziekenhuis.nl) Dr. L. Oosten, hematoloog (L.e.m.oosten@lumc.nl) Dr. D . Evers, hematoloog (Dorothea.Evers@radboudumc.nl)
Namens de richtlijnencommissie van de NfN: Dr H.W. van Hamersvelt, nefroloog (henk.vanhamersvelt@radboudumc.nl)
Namens de landelijke werkgroep aHUS:
Alle werkgroepleden hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn en hebben belangenverklaringen ondertekend waarin alle eventuele individuele banden met de farmaceutische industrie zijn vastgelegd. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de betrokken wetenschappelijke verenigingen.
Voor de richtlijnontwikkeling en de huidige update werd literatuurstudie verricht, waarbij met name gezocht is naar studies met grote patiëntcohorten en vergelijking van verschillende behandelingen. Ten aanzien van de diagnostiek maar ook door het ontbreken van gerandomiseerde klinische studies (RCT’s) op het gebied van behandeling van de diverse (tot) TMA (leidende) aandoeningen is vaak sprake van op expert opinion beruste aanbevelingen.
De patiëntgerichte SORT methode is aangehouden om de beschikbare studies, richtlijnen en expert opinies te beoordelen (zie Bijlage 1 voor de werkwijze SORT systematiek).
Het is de verantwoordelijkheid van de individuele behandelaar de inhoud van deze richtlijn te implementeren in de dagelijkse klinische praktijk. Om het gebruik echter in de dagelijkse praktijk te bevorderen wordt deze richtlijn verspreid onder de professionals van de bij de totstandkoming van deze richtlijn betrokken organisatie(s):
TTP patiënten vereniging (Stichting Zeldzame Bloedziekten): Mw. A. van de Bunt (alicevdbunt@gmail.com)
Nierpatiënten-Vereniging Nederland (NVN): Mw. Marjolein Storm (storm@nvn.nl)
In deze richtlijn is de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs ten behoeve van het opstellen van ‘evidence-based’ aanbevelingen beoordeeld aan de hand van de SORT-methode. Deze methode is sterk patiënt georiënteerd (significante patiënt gerelateerde zorguitkomsten). Zie bijlage 1 voor een uitgebreide toelichting op de systematiek.
Naar aanleiding van de introductie van caplacizumab en een nadere plaatsbepaling van rituximab in de behandeling van verworven TTP werd in oktober 2019 na goedkeuring namens de NVvH en de NFN een nieuwe versie van de richtlijn TMA gepubliceerd.
Sinds het regulier beschikbaar zijn van caplacizumab zijn er nieuwe gegevens beschikbaar die een aanpassing vragen van het indicatiegebied en de wijze waarop dit middel ingezet wordt. Idem rondom gebruik van rituximab zijn er nieuwe ontwikkelingen en daarmee nieuwe aanbevelingen. Deze aanbevelingen zijn opgenomen in hoofdstuk 5 van de huidige richtlijn waar de initiële behandeling van TTP en behandeling van het recidief wordt beschreven.
De huidige richtlijn blijft daarmee gebaseerd op internationale richtlijnen voor de behandeling en diagnose van TTP en atypische HUS (aHUS).1-10
Het probleem van de in de richtlijn omschreven heterogene groep van aandoeningen is dat zij zich meestal acuut presenteren met overlappende symptomatologie zonder specifieke kenmerken voor de achterliggende oorzaak.
Een tweede probleem is dat afhankelijk van de achterliggende aandoening, de diagnostiek ter bevestiging dan wel uitsluiting van de aandoening enige uren tot zelfs weken op zich kan laten wachten. Directe (=acute) behandeling is echter vaak (zoals bijvoorbeeld in geval van TTP en aHUS) noodzakelijk. Ten aanzien van de identificerende diagnostiek en behandeling is het doel van de richtlijn om zo spoedig mogelijk te komen tot een waarschijnlijkheidsdiagnose. Het acute behandelingsadvies is gericht op de aandoeningen met de hoogste morbiditeit en mortaliteit. Het onderwerp van de onderhavige richtlijn leent zich dus slechts gedeeltelijk voor een opbouw waarbij gebruikt wordt gemaakt van zogenaamde “uitgangsvraagstellingen”. Waar mogelijk zijn uitgangsvraagstellingen geformuleerd op een zo concreet mogelijke wijze. Ook zijn door de heterogene groep aandoeningen slechts algemene uitkomstmaten zoals overleving beschreven.
De richtlijn beoogt niet een volledig leerboek te zijn. De richtlijn is bedoeld om aanbevelingen te geven, daar waar in de dagelijkse praktijk de belangrijkste knelpunten bestaan en tracht daarmee een betere uniformiteit van behandeling en daarmee een betere overleving van deze patiënten in Nederland te bewerkstelligen. Deze richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het niveau van bewijsvoering staat vermeld in de tekst.
Deze multidisciplinaire richtlijn beschrijft de acute opvang en verdere behandeling van een patiënt met trombotische microangiopathie (TMA). Het snel herkennen van het ziektebeeld en de onderliggende oorzaak is van (levens)belang en het snel inzetten van behandeling is levensreddend bij TTP en kan irreversibel nierfunctieverlies bij aHUS voorkomen. Patiënten met TMA dienen derhalve te allen tijde met spoed geanalyseerd en behandeld te worden.
Verwarrend in de naamgeving is het feit dat de termen HUS en TTP beide het proces van trombotische microangiopathie beschrijven. In de richtlijn wordt derhalve de term TMA gebruikt zo lang als de exacte oorzaak nog niet bekend is.
Alle vormen van TMA hebben overlappende symptomatologie door obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en fibrinedraden, waardoor mechanische intravasculaire hemolyse optreedt met verbruik van bloedplaatjes en uiteindelijk orgaanschade in de organen waarin de microcirculatoire afwijkingen optreden.
De meest bekende oorzaken van TMA zijn:
Typische klinische kenmerken van TMA zijn Coombs-negatieve hemolytische anemie, trombopenie en wisselend uitval van orgaanfuncties (hersenen, nieren, hart en tractus digestivus), zodat patiënten zich bij veel verschillende specialisten kunnen presenteren.
In hoofdstuk 2.6 wordt aangegeven welk initieel laboratorium- en beeldvormend onderzoek moet worden verricht om diagnose TMA te kunnen stellen en ernst van orgaandysfunctie in kaart te brengen.
In hoofdstuk 2.7 wordt aangegeven welk aanvullend laboratorium- en beeldvormend onderzoek verricht moet worden om de oorzaak van de TMA te achterhalen met als belangrijkste adviezen:
In hoofdstuk 3 wordt uitgebreid ingegaan op de verschillende, deels zeldzame oorzaken van TMA.
In hoofdstuk 4.1 en figuur 5 wordt initiële behandeling bij verdenking TMA in afwachting van aanvullende resultaten beschreven met als belangrijkste adviezen:
Overige paragrafen van ‘Behandeling specifieke ziektebeelden’ beschrijven de specifieke behandeling van TTP, STEC-HUS, aHUS en de secundaire vormen van TMA.
Hoofdstuk 5 beschrijft uitgebreid protocol voor behandeling van TTP en aanvullende/alternatieve behandeling bij recidieven of incomplete respons. Tevens worden adviezen gegeven voor anticonceptie en zwangerschap na doorgemaakte TTP.
Hoofdstuk 6 beschrijft uitgebreid protocol voor behandeling van aHUS en aanvullende behandeling met eculizumab bij incomplete respons of recidief, gebaseerd op consensus advies van de landelijke aHUS werkgroep met vertegenwoordigers in alle academische ziekenhuizen (zie bijlage 2).
Deze landelijke aHUS werkgroep adviseert behandelaars om bij verdenking op aHUS zo vroeg mogelijk met één van hun vertegenwoordigers te overleggen over vroegtijdige inzet van eculizumab, hetgeen gezien kosten alleen in overleg met leden van landelijke aHUS werkgroepleden aanwezig in ieder academische ziekenhuis ingezet kan worden. In dit hoofdstuk worden tevens adviezen gegeven voor anticonceptie en zwangerschap na doorgemaakte aHUS.
Alle vormen van trombotische microangiopathie hebben overlappende symptomatologie die optreedt door obstructie van de microcirculatie met aggregaten van trombocyten en fibrinedraden. Hierdoor treedt mechanische intravasculaire hemolyse op en worden trombocyten verbruikt, waardoor uiteindelijk orgaanschade optreedt in de organen waarin de microcirculatoire afwijkingen optreden (Figuur 1).2
Er zijn diverse oorzaken van TMA bekend. Het klinisch beeld overlapt gedeeltelijk, maar soms is op grond van de voorgeschiedenis of bepaalde ziekteverschijnselen wel een oorzaak voor de TMA waarschijnlijk (Figuur 2). De meest bekende oorzaken zijn:
Verwarrend in de naamgeving is het feit dat de termen HUS en TTP beide het proces van trombotische microangiopathie beschrijven. Aan deze termen kan men dan ook niet de onderliggende oorzaak herkennen. Het is een kwestie van afspraak welke oorzaak-met-ziektebeeld met welk acronym wordt aangeduid. Wij pleiten ervoor om de term TMA te gebruiken zo lang de oorzaak van de TMA niet is vastgesteld.
Klinische symptomen zijn sterk afhankelijk van de oorzaak en de ernst van de intravasculaire hemolyse en de mate van betrokkenheid van de verschillende organen:
WHO bloedingsgraad |
Bloedingskenmerken |
Graad 0 |
Geen bloeding. |
Graad 1 |
Niet confluerende petechiën/purpura. |
Graad 2 |
Milde, klinisch relevante bloeding zonder noodzaak tot transfusie en zonder hemodynamische instabiliteit. |
Graad 3 |
Ernstige bloeding zonder hemodynamische instabiliteit waarvoor noodzaak bloedtransfusie en/of inwendige bloeding en/of cerebrale/retinale bloeding zonder neurologische uitval. |
Graad 4 |
Zeer ernstig bloeding met hemodynamische instabiliteit en/of cerebrale/retinale bloeding met neurologische uitval. |
Het initiële laboratoriumonderzoek bij het ziektebeeld van TMA wordt gekenmerkt door:
Deze afwijkingen bij het laboratoriumonderzoek variëren in ernst tussen de verschillende oorzaken en klinische beelden van TMA. Ze kunnen echter niet betrouwbaar differentiëren tussen de verschillende oorzaken. Let op: positieve Coombs test wordt gezien bij Streptococcus pneumoniae – HUS.
Het volgende onderzoek moet bij verdenking op TMA aanvullend direct worden ingezet:
Figuur 3 toont schematisch hoe resultaten van aanvullend onderzoek kunnen differentieren in de oorzaak van de TMA.
Indien ADAMTS13 <10% en afwezigheid van auto-antistoffen en geen alternatieve (medicamenteuze) verklaring: ADAMTS13 mutatie-analyse (congenitale TTP; via Sanquin of Radboudumc)
Acute TTP betreft meestal jonge vrouwelijke (vrouw:man 8:2) patiënten met diepe trombopenie (<20-30 x 109/L trombocyten) en symptomen, die vaak aan de hemolyse voorafgaan:
Zonder behandeling loopt acute TTP in 90% van de gevallen dodelijk af. Door tijdige diagnose kan deze levensbedreigende aandoening momenteel bij 85% van de patiënten met succes worden behandeld.16 Het betreft een zeldzame aandoening.
Acute TTP ontstaat bij vrijwel alle patiënten door een verminderde activiteit van het enzym dat von Willebrand Factor afbreekt tot kleinere eenheden, het protease ADAMTS13.16-18
STEC-HUS is de meest voorkomende vorm van HUS (90%) en komt het meest voor op de kinderleeftijd:
Recent zijn er ook epidemieën bij volwassenen geweest met ernstige nierinsufficiëntie.
Op tijd stellen van de diagnose is cruciaal voor het beloop zodat adequate symptomatische behandeling waaronder nierfunctievervangende therapie (70%) tijdig gestart wordt. Mortaliteit in de acute fase bedraagt 2-5%. De morbiditeit op de lange termijn bedraagt 20-30% (hypertensie, proteïnurie, chronische nierinsufficiëntie) en 2-3% zal later eindstadium nierfalen ontwikkelen.1
De meest voorkomende oorzaak is een gastro-intestinale infectie met Shigatoxine producerende Coli (STEC), in het merendeel met het serotype O157:H7.
De diagnose wordt gesteld door positieve feceskweken en/of positieve fecale PCR Shigatoxinen en/of positieve serologie van antistoffen tegen O-antigeen3 (voor richtlijn diagnostiek: rivm.nl). De detectiekans voor een positieve feceskweek bij STEC-HUS patiënt bedraagt 30%. Dit komt omdat een klein bacteriële load reeds voldoende is om ziek te worden en ten tijde van de diagnostiek bij opname, vaak 3-5 dagen na start diarree, de detectiekans sterk is afgenomen. PCR tegen Shigatoxinen laat de detectiekans tot 50% stijgen. In vergelijking met feceskweken is de serologie vaker positief dan de kweek/PCR. Deze antistoffen tegen O157 of andere O serotypes zijn na de infectie langer detecteerbaar dan de bacterie in de feces. Advies is om meerdere fecale kweken, dan wel rectal swabs indien geen feces beschikbaar, in te zetten (3 opeenvolgende fecesmonsters) en serologie tegen O-antigeen af te nemen (zie paragraaf 3.7).
STEC-infectie is een meldingsplichtige infectie (GGD/RIVM).
HUS veroorzaakt door een infectie met Streptococcus pneumoniae (SP) wordt met name gezien op de kinderleeftijd, maar kan ook bij ouderen voorkomen en is zeldzaam.21
Bij de pathofysiologie speelt neuraminidase geproduceerd door deze bacterie een belangrijke rol. De door neuraminidase geknipte siaalzuren aan oppervlakte van endotheel, trombocyten en erythrocyten maken dat het cryptische Thomsen Friedreich antigeen (T-antigeen) tot expressie komt, wat reageert met reeds aanwezige antilichamen in de circulatie.
De diagnose is niet altijd eenvoudig te stellen gezien de overeenkomsten met de kliniek van disseminerende intravasculaire stolling (DIC).
Naast de klassieke trias van HUS wordt hier juist een positieve directe Coombs gevonden (detectie van T-antigeen-antilichaam interactie in plasma, 90% positief).22
Bewijzend voor een SP-HUS is het aantonen van de bacterie in bloed en/of liquor, maar deze kweken zijn ondanks kliniek vaak negatief.
Een andere methode is het indirect aantonen van neuraminidase activiteit middels een transferrine isoelectric focussing assay, alwaar het glycosyleringspatroon van transferrine een kenmerkend patroon vertoont.23
Bij de eerste presentatie is de kliniek vaak niet altijd even duidelijk:4, 7, 24
Bij een klein deel van de patiënten wordt een subklinisch beloop van weken tot maanden gezien:
Vaak wordt er een uitlokkende factor beschreven zoals bovenste luchtweginfectie of gastro-intestinale infectie, vaccinatie en zwangerschap.
Ook aHUS kent extrarenale symptomen in de acute fase:
aHUS kent familiaire (15-20%) alsmede sporadische vormen en kan recidiveren. Eerste manifestaties kunnen op alle leeftijden optreden, ook bij genetische oorzaken (bijvoorbeeld in zwangerschap).
De diagnose aHUS wordt gesteld indien er geen andere oorzaken voor HUS aanwezig zijn, dat wil zeggen geen STEC infectie, ADAMTS13 activiteit ≥10% en geen andere onderliggende oorzaken van secundaire TMA zoals zwangerschap, medicijngebruik of hypertensieve crises.2, 7
Verlaagd complement C3 kan een aanwijzing zijn voor aHUS, maar wordt lang niet bij alle patiënten beschreven. Een normaal serum C3 sluit de diagnose aHUS derhalve niet uit. Het meten van de complement eiwitten C3/C4 wordt wel ingezet, maar heeft geen discriminerende functie in de differentiaal diagnose. Een verlaagd C3 kan wel een aanwijzing zijn voor aHUS. Een verhoogd complement activatie product C3d kan wijzen op een verhoogde activatie van de alternatieve route van het complement systeem.
Het pathofysiologisch mechanisme is ondertussen steeds duidelijker: aHUS ontstaat ten gevolge van een ongecontroleerde activatie van de alternatieve route van het complement systeem (zie figuur 4).
Dit alles maakt dat men tegenwoordig spreekt over een genetisch complement profiel, zogenaamd complementtype met een verhoogde vatbaarheid voor aHUS.
Genetische analyse van complementgenen alsmede aantonen van de aanwezigheid van antistoffen tegen factor H wordt gedaan in het Radboudumc te Nijmegen: aHUS Radboud
en door Sanquin te Amsterdam: (genoom), Immunodiagnostiek formulier
Alle patiënten met aHUS dienen hierop getest te worden, mede omdat de genetische achtergrond belangrijk is voor het inschatten van de prognose en het risico op recidief na niertransplantatie. Genetische analyse is ook nodig met het oog op donorselectie.
Meerdere medicamenten kunnen TMA veroorzaken, waarbij de diagnose moeilijk kan zijn door ontbreken van specifieke testen om aan te tonen dat het desbetreffende geneesmiddel verantwoordelijk is voor de TMA.11 Om de diagnose aannemelijk te maken dienen andere vormen van TMA uitgesloten te worden (diagnose per exclusionem).
Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel uiteraard gestaakt te worden, maar door overlap van het klinische beeld met andere vormen van TMA kan het erg moeilijk zijn om het optimale beleid te bepalen.
Indien relatie tussen geneesmiddel en TMA onduidelijk is, kan een poging gedaan worden om geneesmiddel-afhankelijke antilichamen aan te tonen (zeker bij ‘levensreddende’ geneesmiddelen). In de USA zijn er mogelijkheden om dit te testen in Blood Center of Wisconsin.
Bij onvoldoende respons op staken van medicatie moet alternatieve diagnose van aHUS opnieuw overwogen worden.
Er kan onderscheid gemaakt worden tussen:
Bij onderstaande middelen moet in ieder geval DITMA overwogen worden, maar deze lijst is zeker niet compleet. Voor een uitgebreider overzicht en complete lijst met medicatie wordt verwezen naar:
Antilichaam gemedieerde DITMA:
Toxisch gemedieerde DITMA
Clopidrogel en ticlopidine geassocieerde DITMA/TTP
TMA die voorkomt bij maligne hypertensie, antifosfolipiden syndroom, scleroderma, sepsis, CMV, HIV, parvovirus, maligniteit, stamceltransplantatie en zwangerschap (HELLP, pre-ecclampsie) onderscheidt zich door de anamnese, gegevens bij lichamelijk onderzoek, aanvullend onderzoek en onderliggende ziekte.12, 27
DGKE (diacylglycerol kinase epsilon) mutatie
Cobalamine C deficiëntie
Bij verdenking van TMA is het belangrijk om in afwachting van specifieke testen direct met behandeling in de vorm van plasmawisselingen te starten (zie figuur 5) tenzij er sprake is van:
Aangezien plasmawisselingen (plasmaferese/plasmafiltratie) levensreddend zijn bij TTP en irreversibel nierfunctieverlies bij aHUS kunnen voorkomen, dient deze behandeling in de meeste gevallen zo spoedig mogelijk gestart te worden (na afname van bloed voor ADAMTS13 activiteit). Het moment van start wordt mede gedicteerd door de ernst van de trombocytopenie en de ernst van het (neurologische) klinisch beeld.
Dit geldt ook voor TMA in de zwangerschap, met name bij ernstige trombopenie, neurologische symptomen of acute nierinsufficiëntie met TMA zonder andere tekenen van HELPP, omdat HELLP en pre-eclampsie qua symptomatologie met TTP of aHUS kunnen overlappen.12
In de praktijk wordt TTP in de meeste centra behandeld door de hematoloog en alle andere vormen van TMA die gepaard gaan met nierfunctiestoornissen (aHUS, STEC-HUS) door de nefroloog, waarbij goede samenwerking noodzakelijk is gezien overlap tussen klinische beelden.
De plasmawisselingen kunnen plaatsvinden met centrifugetechniek (plasmaferese met citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de hematoloog) of met filtratietechniek (plasmafiltratie met heparine of citraat, meestal onder verantwoordelijkheid van de (kinder)nefroloog). De gepubliceerde klinische studies met eindpunt mortaliteit zijn vaak onduidelijk of plasmaferese of plasmafiltratie is toegepast. Plasmaferese (met citraat) heeft het voordeel dat er geen heparine nodig is. Indien (acute) behandeling alleen met plasmafiltratie uitgevoerd kan worden, zal dit bij ernstige trombopenie uitgevoerd moeten worden zonder heparine of met citraat antistolling.
Bij plasmawisselingen kunnen zo nodig prednison i.v. en anti-histaminica gegeven worden ter profylaxe van (allergische) reacties op plasma.
Bij sterke verdenking op aHUS kan met name bij kinderen de voorkeur worden gegeven aan direct starten van behandeling met eculizumab. Zie paragraaf 4.6 en hoofdstuk 6.
De initiële behandeling van verworven TTP berust op 3 peilers:
Voor details van deze behandeling en achtergrond, zie Behandelingsprotocol voor TTP.
Bij STEC-HUS is er geen plaats voor plasmawisseling (plasmaferese/plasmafiltratie; SORT level B).33
Behandeling dient te bestaan uit adequate supportive care, goede vocht- en mineralen huishouding, bloeddrukregulatie, nierfunctievervangende therapie en zonodig bloedtransfusies. Gezien het risico op exacerbatie dient men zeer terughoudend te zijn met trombocytentransfusie. De plaats van antibiotica bij STEC is onzeker, maar uit recent onderzoek is gebleken dat antibiotica (mits afgestemd op de E. Coli resistentie c.q. gevoeligheid) niet schadelijk en mogelijk effectief zijn.34
Bij STEC-HUS is er geen bewijs voor het gebruik van eculizumab (SORT level B).6
Bij verdenking op DITMA dient het verdachte geneesmiddel uiteraard gestaakt te worden en is er in principe geen plaats voor behandeling met plasmawisseling (SORT level B),33 maar door overlap van het klinische beeld met andere vormen van TMA kan het erg moeilijk zijn om het optimale beleid te bepalen door onzekerheid over de diagnose.
Vooral bij antistof gemedieerde vormen van DITMA (zie 3.5) zal het in afwachting van verdere onderzoeken vaak noodzakelijk zijn om patiënt (tijdelijk) met plasmawisselingen te behandelen. Antistoffen zullen geleidelijk verdwijnen als het verantwoordelijke medicijn niet meer gegeven wordt.
Bij een TMA beeld tijdens gebruik van ADP/P2Y12 receptor blokkers zoals clopidogrel dient ADAMTS13 activiteit zo spoedig mogelijk bepaald te worden en bij verlaagde activiteit dient patiënt behandeld te worden zoals bij TTP gebruikelijk is (SORT level C).29
Bij TMA geassocieerd met een onderliggende ziekte of zwangerschap moet over het algemeen de onderliggende oorzaak/aandoening worden behandeld (SORT level B).2, 8 Plasmawisseling heeft hierbij geen plaats behoudens bij HIV met beeld van TTP en mogelijk bij het catastrofaal antifosfolipiden syndroom:
Voor details, zie Behandelingsprotocol voor aHUS.
Gezien de complexiteit van de behandeling is een landelijke werkgroep aHUS opgericht met in ieder UMC een vertegenwoordigende nefroloog en kindernefroloog (zie bijlage 1). Het verdient aanbeveling om bij iedere patiënt met vermoedelijke aHUS in een zo vroeg mogelijk stadium met één van de leden van deze werkgroep te overleggen.
Bij verdenking op aHUS dient diagnostiek ter uitsluiting van andere oorzaken van HUS/TMA zo spoedig mogelijk te worden ingezet (in ieder geval ADAMTS13 en diagnostiek naar STEC-HUS).
Omdat de uitslagen niet meteen beschikbaar zullen zijn, wordt zo spoedig mogelijk gestart met bij voorkeur dagelijkse plasmaferese/plasmafiltratie (zie 4.1 en figuur 5; SORT level B).7
Bij kinderen kan overwogen worden om in overleg met de landelijke werkgroep aHUS (zie bijlage 1) direct te starten met eculizumab.
Indien er na 4 sessies plasmawisseling geen verbetering optreedt (duidelijke stijging van aantal trombocyten en daling van LDH) bij normale ADAMTS13 activiteit (≥10%) en afwezigheid van STEC/EHEC-infectie, dient overlegd te worden met een lid van de landelijke werkgroep aHUS van één van de UMC’s (zie bijlage 1) voor overplaatsing van patiënt voor behandeling met eculizumab (een remmer van het terminale complement complex) conform de richtlijn aHUS (zie figuur 7 en hoofdstuk 6).37
Bij behandeling met eculizumab is vaccinatie tegen Neisseria meningococcae bacterie een vereiste (zie hoofdstuk 6.4).
In de eerste 2 weken van behandeling met eculizumab is antibiotische profylaxe tegen meningococcen infectie noodzakelijk.
Tijdens eculizumab behandeling dient te allen tijde onverwijld medische evaluatie plaats te vinden bij koorts, hoofdpijn of andere klachten die kunnen passen bij meningitis.
Bij bekende patiënten met aHUS en afwijkingen in het complement systeem moet bij een aanval afhankelijk van eerdere beloop zo nodig direct eculizumab worden ingezet.
Naast plasmawisselingen en eculizumab moet ook gezorgd worden voor agressieve bloeddrukbehandeling (tot < 130/80 mm Hg) en dient eventueel luxerende medicatie direct gestaakt te worden.
Gezien acute noodsituatie met vaak snel verergerende orgaanschade dient plasmawisseling zo spoedig mogelijk gestart te worden en dient niet gewacht te worden op de uitslag van ADAMTS13 activiteit als bevestiging van de diagnose. Kwaliteitseis voor het als centrum behandelen van TTP is dat te allen tijde (dag, nacht weekend) plasmawisseling kan starten uiterlijk 4-6 uur na (verdenking op) de diagnose TTP (kwaliteitseis I). Daarnaast dient een TTP-behandelcentrum te allen tijde opvang en snelle start van behandeling te kunnen regelen voor een TTP-patiënt uit de verwijzende ziekenhuizen (kwaliteitseis II). Tevens moet gewaarborgd zijn dat de ADAMTS13 uitslag binnen 48 uur bekend is (kwaliteitseis III).
Indien plasmawisseling niet per direct mogelijk is, dienen 2-3 eenheden plasma toegediend te worden en dient de patiënt zo snel mogelijk overgeplaatst te worden naar een TTP-behandelcentrum met plasmaferese mogelijkheid. Indien vervoer niet mogelijk is: overleg met TTP-behandelcentrum over alternatieven.
Een systematische review uit 2007 heeft laten zien dat plasmawisseling ten opzichte van plasmainfusie effectiever is.16
Respons |
Voorwaarden |
Hematologische complete respons (vanaf dag 7) |
Trombocyten >150 x 109/L LDH binnen normaalwaarden >2 aaneengesloten dagen |
Immunologische complete respons |
Hematologische complete respons ADAMTS13 activiteit ≥10% |
Partiële respons (vanaf dag 7) |
>50% stijging van trombocyten én absoluut aantal ≥60 x 109/L zonder normalisatie >50% daling van LDH vergeleken met uitgangswaarde zonder normalisatie Geen klinische verslechtering |
Geen respons |
Trombocyten <60 x 109/L en/of Trombocyten stijging <50% en LDH daling <50% |
Progressieve ziekte |
Klinische achteruitgang met ontbreken herstel trombocyten en/of stijging LDH tijdens plasmaferese |
Complete remissie |
Trombocyten >150 x 109/L en LDH binnen normaalwaarden, gedurende ≥4 weken aanhoudend na behandeling |
Recidief |
Recidief ziekte na ≥4 weken complete remissie |
De initiële behandeling van verworven TTP bestaat uit:
Figuur 6 illustreert schematisch het behandelschema van verworven TTP:
Plasmawisseling
In geval van neurologische symptomen, orgaanischemie en bedreigde zwangerschap is plasmawisseling levensreddend en dient dit onmiddellijk gestart te worden (SORT level A). Ook bij twijfel over de diagnose dient patiënt zo snel mogelijk behandeld te worden als TTP met plasmawisseling. In een systematische review is aangetoond dat plasmawisseling superieur is ten opzichte van plasma-infusie (relatieve risico 0.31, 95% betrouwbaarheidsinterval 0.12–0.79) (SORT level A). 16 Indien plasmawisseling echter niet (direct) beschikbaar is: infundeer 2-3 EH plasma en plaats patiënt zo snel mogelijk over naar een centrum met plasmaferese mogelijkheid en beschikbaarheid caplacizumab (zie bijlage 4).
Plasmavolume:
Duur plasmawisseling:
Techniek:
Caplacizumab
Caplacizumab is een gehumaniseerd nanobody dat bindt aan het A1-domein van het von Willebrand factor (VWF) eiwit. Door deze binding wordt de interactie van VWF met het glycoproteine Ib-IX-V op de trombocyt voorkomen waardoor het micro-angiopathische proces een halt wordt toegeroepen. Op deze manier dient het middel ter overbrugging tot intreden van immunologisch effect van prednison en eventueel andere immunosuppressieve middelen (SORT level B). Belangrijkste bijwerking inherent aan dit mechanisme is het optreden van bloedingen. Het middel is derhalve (relatief) gecontra-indiceerd bij een TTP gepaard gaande met levensbedreigende bloedingen (WHO graad 3-4).
Behandeling met caplacizumab tot maximaal 58 dagen na laatste plasmaferese is veilig en effectief gebleken in de eerste lijnsbehandeling van TTP.40-45 De voor plasmaferese benodigde hoeveelheid plasma neemt met meer dan 30% af, responsen treden sneller op met reductie van exacerbaties en de ziekenhuis- en opnameduur wordt verkort. Wel is de kans op een recidief TTP in de periode na staken van het middel groter indien geen immunologische complete respons (=ADAMTS13 activiteit ≥10%) is bereikt. De werkgroep is van mening dat calpacizumab als initiële behandeling aan de standaardbehandeling van plasmawisseling en corticosteroïden bij alle patiënten dient te worden toegevoegd.
Indicatie:
Vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid wordt caplacizumab gebruik ontraden tijdens de zwangerschap en tijdens het geven van borstvoeding.
Dosis:
Duur:
Toetsing gebruik:
Caplacizumab bij kinderen <18 jaar
Er zijn nauwelijks data over de behandeling met caplacizumab bij kinderen met verworven TTP; de inclusieleeftijd in de gepubliceerde fase 2 en fase 3 trials was vanaf 18 jaar.40, 42 Het gebruik van caplacizumab bij kinderen met TTP is beschreven in case reports bij in totaal 6 kinderen (leeftijd 3, 10, 12, 13, 15, 17 jaar).44, 47, 48 De behandeling met caplacizumab bij verworven TTP bij kinderen vanaf 12 jaar met een lichaamsgewicht boven de 40 kg is gebaseerd op een farmacokinetisch-farmcodynamisch populatiemodel en goedgekeurd door de EMA. Behandeling met caplacizumab dient altijd getoetst te worden door de TTP-werkgroep (middels privacy-veilige TTP siilo app).
Gezien de zeer beperkte data omtrent gebruik van caplacizumab in de behandeling van verworven TTP bij kinderen <12 jaar en met een lichaamsgewicht <40 kg is het wenselijk om contact op te nemen met de TTP-werkgroep hoe caplacizumab voor deze leeftijdsgroep kan worden ingezet bij de behandeling.
Prednison
Overige maatregelen:
Vanaf dag 7 wordt zowel de hematologische als immunologische respons beoordeeld.
Bovenstaande is schematisch weergegeven in figuur 6 en per type respons samengevat in onderstaande tabel.
Evaluatie vanaf dag 7, respons |
Beleid |
Hematologische complete respons (minimaal 2 dagen achtereen) |
Stop plasmawisseling. NB de plasmawisselingen kunnen bij goede respons al vanaf dag 5 gestaakt worden. Bepaal ADAMTS13 activiteit 72 uur na laatste plasmawisseling Indien immunologische complete respons:
Indien geen immunologische complete respons:
|
Partiële hematologische respons |
Tweede cyclus plasmawisseling: 5 keer in 7 dagen à 1.0x plasmavolume Prednison 1 mg/kg continueren Start wekelijks rituximab, 4 weken 375 mg/m2. Overweeg toediening 2x/week. Herhaal ADAMTS13 activiteit 2x/week Zodra bereiken hematologische complete respons: volg dit beleid |
Geen hematologische respons of progressieve ziekte |
Tweede cyclus plasmawisseling: overweeg intensiveren (2 dd 1.0x plasmavolume) Prednison 1 mg/kg continueren Start wekelijks rituximab, 4 weken 375 mg/m2. Overweeg toediening 2x/week. Herhaal ADAMTS13 activiteit 2x/week Zodra bereiken hematologische complete respons: volg dit beleid |
Evaluatie en vervolgbeleid nadien:
Overleg in deze situatie laagdrempelig met de TTP-werkgroep over timing en keuze van behandeling (middels privacy-veilige TTP siilo app).
Milde klinische presentatie zonder neurologische/cardiale symptomen met trombocyten >80 x 109/L:
Bij trombocyten <80 x 109/L:
Bij ≥2 recidieven:
Persisterende aanwezigheid van ADAMTS13 antistoffen in remissie en/of persisteren/recidiveren ADAMTS13 activiteit <10% is een risicofactor voor een klinisch recidief TTP (RR 6.0 voor recidief binnen 1 jaar).8, 18, 20
Voor progressieve ziekte/recidief ziekte zijn er een aantal behandelmogelijkheden:
Plasmawisseling
Continueren/ herstarten van plasmawisseling is van deze mogelijkheden het belangrijkst. Indien de TTP progressief is onder plasmawisseling dan is verdere intensivering van wisselingen (2dd/ophogen volume) aangewezen (SORT level B).8
Rituximab
Er zijn aanwijzingen dat toevoegen van rituximab aan plasmawisseling synergistisch kan werken en recidieven voorkomt (SORT level B).50, 51 Rituximab dient aansluitend aan plasmawisseling toegediend te worden, gezien deze antistof anders door de plasmawisseling direct weer verwijderd wordt. Er zijn aanwijzingen dat onder plasmawisseling behandeling adequate rituximab spiegels trager bereikt worden.52
Splenectomie
Voor splenectomie zijn 2 studies verschenen met gunstige uitkomst bij progressieve/refractaire TTP ondanks plasmawisseling en om recidieven te voorkomen.53, 61
In de studie van Kappers-Klunne uit 2005 met 9 patiënten met refractaire ziekte werd in 5 patiënten een snel klinisch herstel gezien. Één patiënt overleed aan progressieve ziekte.61
De Franse studie uit 2012 met 13 patiënten met progressieve ziekte laat een gunstige respons in 12 patiënten zien en 1 overleden patiënt een dag na splenectomie.53
Gezien de snelle respons is er bij acuut bedreigde, refractaire ziekte een plaats voor splenectomie.
Cyclofosfamide of ciclosporine
Cyclofosfamide pulse therapie is als salvage therapie beschreven met gunstig resultaat in 5 patiënten (SORT level C).53
Ciclosporine toegevoegd aan plasmawisseling met een behandelduur van 6 maanden leek in 2 klinische prospectieve studies bijdragend aan respons. Vooralsnog wordt dit alleen ingezet bij ontbreken van respons / progressieve ziekte (SORT level B).54-56
Vincristine
Vincristine IV 2 mg dag 1 en 1 mg dag 4+7. Een positieve en snelle respons is gezien in meerdere case series.57-60Vincristine toedienen ná de plasmaferese.
Caplazicumab
Zie Initiële behandeling van TTP.
Gezien ADAMTS13 activiteit prognostisch is voor het risico op recidief wordt deze herhaald uiterlijk 6 weken na de laatste dosis caplacizumab en nadien na 3, 6 en 9 maanden gedurende het eerste jaar na het event. Bij uitblijven van een (immunologisch) recidief volstaat daarna jaarlijkse bepaling zolang poliklinische controle gehandhaafd blijft.
Patiënten met een verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) na bereiken van een hematologische complete respons hebben een 74% risico op recidief binnen 7 jaar. Pre-emptieve behandeling met rituximab is zeer efficiënt in het voorkomen van een recidief (risicoreductie 74%, number needed to treat 1.6) (SORT level B). Er zijn geen ernstige bijwerkingen waargenomen.
De TTP-patiëntenvereniging geeft aan dat veel patiënten een lange nacontrole willen hebben (halfjaarlijks, kwaliteitseis IV) en ook gebaat zijn bij aandacht voor conditioneel fysieke herstel, bijvoorbeeld via een fysiotherapeutisch programma. Patiënten met een doorgemaakte TTP hebben significant meer tekenen van depressie, verminderd concentratie vermogen, ervaren verlaagde vitaliteit en hebben een verhoogd mortaliteit. Ook komen hypertensie en andere auto-immuunziekten frequenter voor.62, 64
Bij vrouwen moet na een TTP aanval gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief TTP te voorkomen.
Vrouwen moeten na een TTP aanval bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).8
Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:
Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de grote kans op complicaties verdient het de voorkeur dergelijke zwangerschappen te laten begeleiden in gespecialiseerde centra, waarbij patiënten al verwezen dienen te worden in de preconceptionele fase voor een preconceptioneel onderzoek en advies.
Patiënten moeten op de hoogte gebracht worden van de te verwachten complicaties bij moeder en kind (zoals recidief TTP, pre-eclampsie en foetale dood). In een USA registratie van 16 zwangerschappen in 10 vrouwen verliepen 10 zwangerschappen (63%) zonder complicaties en leidden 13 (81%) zwangerschappen tot de geboorte van een gezond kind; recidief TTP trad in 2 zwangerschappen (12.5%) laat in de zwangerschap op.12, 65, 66
Sterk verlaagde ADAMTS13 activiteit (<10%) geeft een grotere kans op complicaties bij zwangerschap. In deze situatie kan rituximab overwogen worden waarbij vanwege het passeren van de placenta het advies is om conceptie uit te stellen tot minimaal zes maanden na de laatste gift (zie ook 5.8).12, 67
In onderstaande tabel staan de adviezen met betrekking tot frequentie en bepalingen weergegeven.
Termijn |
Handelingen |
Vanaf 8 weken |
Maandelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT, ADAMTS13. |
Vanaf 28 weken |
Wekelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT. Maandelijks ADAMTS13. |
1e week postpartum |
Dagelijks RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT. ADAMTS13. |
2e en 3e week postpartum |
2x per week RR controle, bloedbeeld, LDH, bilirubine, ASAT, ALAT. |
Bij stijging LDH, daling trombocyten |
Dagelijks controle. ADAMTS13. |
Bij (beginnende) TTP* |
Start plasmawisseling + corticosteroïden (1 mg/kg) volgens protocol TTP-behandeling. |
* Trombocyten <100 x 109/L, Hb daling >0.5 mmol/L, LDH stijging >20%, fragmentocyten in de differentiatie.
Lage tot afwezige ADAMTS13 activiteit zonder aanwezigheid van auto-antistoffen tegen ADAMTS13 wijst op de congenitale vorm van TTP, veroorzaakt door een homozygote of compound heterozygote ADAMTS13 genmutaties.20Behandeling is gericht op suppletie van functioneel ADAMTS13.
Behandeling van (verdenking op) aHUS met plasmawisseling/eculizumab dient plaats te vinden volgens (consensus) advies van de landelijke werkgroep aHUS (zie figuur 7).
Dit algoritme is volgens de landelijke werkgroep aHUS gebaseerd op resultaten van de prospectieve studies en expertopinie van de werkgroep leden. De volgende uitgangspunten zijn gehanteerd:
Er is sprake van goede respons van aHUS 3 maanden na start eculizumab bij:
Bij goede respons op eculizumab 3 maanden na start:
Vaccinatie
LET OP: voorafgaande aan start eculizumab of tenminste zo snel mogelijk indien eculizumab therapie geïndiceerd is:
Antibiotica profylaxe
Veiligheidsinformatie aan patiënt met betrekking tot eculizumab behandeling
Eculizumab wordt altijd intraveneus toegediend.
Gewicht |
Eculizumab (IV) dosering en frequentie |
5-10 kg |
week 1+2: 300 mg/dosis 1x per week (inductie) daarna: 300 mg/dosis 1x per 3 weken (onderhoud) |
10-20 kg
|
week 1: 600 mg/dosis 1x per week (inductie) week 2: 300 mg/dosis 1x per week daarna: 300 mg/dosis 1x per 2 weken (onderhoud) |
20-30 kg |
week 1 t/m 3: 600 mg/dosis 1x per week (inductie) daarna: 600 mg/dosis 1x per 2 weken (onderhoud) |
30-40 kg |
week 1+2: 600 mg/dosis 1x per week (inductie) week 3: 900 mg/dosis 1x per week daarna: 900 mg/dosis 1x per 2 weken (onderhoud) |
≥ 40 kg |
week 1 t/m 4: 900 mg/dosis 1x per week week 5: 1200 mg/dosis 1x per week (inductie) daarna: 1200 mg/dosis 1x per 2 weken (onderhoud) |
De gepubliceerde klinische trials laten zien dat er meestal een normalisatie van trombocyten aantal optreedt in 7 dagen, gevolgd door normalisatie van LDH rond 14 dagen. Een verbetering in eGFR volgt hierna (eGFR stijgende lijn tot 8-10 weken).
Zie ook Inleiding, figuur 7.
Behandeling bij een recidief aHUS is afhankelijk van de respons op therapie bij eerste presentatie:
Bij de behandeling van deze vorm van aHUS dient volgens de landelijke werkgroep aHUS aan onderstaande uitgangspunten voldaan te worden:
Er is een duidelijke voorkeur voor een nier van een levende donor (related/non-related) gezien geringere ischemie/reperfusieschade en daardoor lagere kans op recidief aHUS.
In geval van een verwante levende donor gelden de volgende adviezen:
*NB 1: bij de risico-inschatting spelen vele factoren een rol (voorgeschiedenis, eerdere ingrepen, zwangerschappen etc). Voorgesteld wordt om patiënten met een intermediair (matig verhoogd) risico te bespreken om te komen tot consensus over het beleid.
$ NB2: indien er geen pathogene mutaties worden gevonden is het essentieel dat de diagnose aHUS bij de ontvanger terecht is gesteld. Immers, het stellen van de diagnose aHUS zal leiden tot het niet accepteren van een verwante donor.
Donor van wachtlijst: transplantatie kan overwogen worden indien ontvanger genetisch optimaal geanalyseerd is en geïnformeerd over eculizumab – niertransplantatie protocol. In principe geen nieren accepteren van non-heart beating donoren of marginale donoren. Totale ischemietijd donornier dient zo kort mogelijk te zijn en transplantatie moet binnen 24 uur haalbaar zijn. Bij voorkeur wordt geen transplantatie gedaan indien de ontvanger donor-specifieke antistoffen (DSA) klasse I/II antistoffen heeft (Luminex).
NB: Er worden geen adviezen gegeven voor patiënten die eerder transplantatie hebben ondergaan (met recidief aHUS) of voor patiënten met een ernstige de novo TMA na transplantatie. Dit zijn uitzonderlijke situaties, die zullen worden besproken in de landelijke aHUS werkgroep.
Bij vrouwen moet na HUS episode gezorgd worden voor adequate anticonceptie om ongeplande zwangerschap en bijbehorend risico op recidief HUS te voorkomen.
Vrouwen moeten na een aHUS episode bij voorkeur geen orale anticonceptie gebruiken, waarbij oestrogenen waarschijnlijk het grootste risico vormen (SORT level C).8
Er zijn geen goede gegevens beschikbaar over de veiligheid van anticonceptie met uitsluitend progestagenen, maar deze vormen van anticonceptie zijn effectief en vermoedelijk veilig (SORT level C). Er kan hierbij gekozen worden voor:
In het algemeen is een zwangerschap voor een patiënte met aHUS een groot risico. Algemene richtlijnen zijn niet te maken. Gezien de relatieve zeldzaamheid van de aandoening en de voortdurend nieuwe ontwikkelingen bij de behandeling en preventie van aHUS is het raadzaam om patiënten met zwangerschapswens te verwijzen naar één van de universitaire centra voor preconceptioneel onderzoek en advies.
7. Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what is it, how is it diagnosed, and how is it treated? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:617-625.
8. Scully M, Hunt BJ, Benjamin S, et al. Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol. 2012;158(3):323-335.
9. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020.
10. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. Good practice statements (GPS) for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2020.
11. Al-Nouri ZL, Reese JA, Terrell DR, Vesely SK, George JN. Drug-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review of published reports. Blood. 2015;125(4):616-618.
12. Scully M, Thomas M, Underwood M, et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy: presentation, management, and subsequent pregnancy outcomes. Blood. 2014;124(2):211-219.
13. Cervera R, Serrano R, Pons-Estel GJ, et al. Morbidity and mortality in the antiphospholipid syndrome during a 10-year period: a multicentre prospective study of 1000 patients. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1011-1018.
14. Jodele S, Laskin BL, Dandoy CE, et al. A new paradigm: Diagnosis and management of HSCT-associated thrombotic microangiopathy as multi-system endothelial injury. Blood Rev. 2015;29(3):191-204.
15. Alwan F, Vendramin C, Liesner R, et al. Characterization and treatment of congenital thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2019;133(15):1644-1651.
16. Brunskill SJ, Tusold A, Benjamin S, Stanworth SJ, Murphy MF. A systematic review of randomized controlled trials for plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfus Med. 2007;17(1):17-35.
17. Groot E, Hulstein JJ, Rison CN, de Groot PG, Fijnheer R. FRETS-VWF73: a rapid and predictive tool for thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2006;4(3):698-699.
18. Verbij FC, Fijnheer R, Voorberg J, Sorvillo N. Acquired TTP: ADAMTS13 meets the immune system. Blood Rev. 2014;28(6):227-234.
19. Hulstein JJ, Rison CN, Kappers-Klunne MC, et al. [Activity loss of Von Willebrand factor cleaving protein (ADAMTS-13) is diagnostic for primary and pregnancy-related thrombotic thrombocytopenic purpura]. Ned Tijdschr Geneeskd. 2004;148(40):1972-1976.
20. Sadler JE. Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2008;112(1):11-18.
21. Spinale JM, Ruebner RL, Kaplan BS, Copelovitch L. Update on Streptococcus pneumoniae associated hemolytic uremic syndrome. Curr Opin Pediatr. 2013;25(2):203-208.
22. Burin des Roziers N, Chadebech P, Bodivit G, et al. Red blood cell Thomsen-Friedenreich antigen expression and galectin-3 plasma concentrations in Streptococcus pneumoniae-associated hemolytic uremic syndrome and hemolytic anemia. Transfusion. 2015;55(6 Pt 2):1563-1571.
23. de Loos F, Huijben KM, van der Kar NC, et al. Hemolytic uremic syndrome attributable to Streptococcus pneumoniae infection: a novel cause for secondary protein N-glycan abnormalities. Clin Chem. 2002;48(5):781-784.
24. Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361(17):1676-1687.
25. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006;108(4):1267-1279.
26. Bresin E, Rurali E, Caprioli J, et al. Combined complement gene mutations in atypical hemolytic uremic syndrome influence clinical phenotype. J Am Soc Nephrol. 2013;24(3):475-486.
27. van der Plas RM, Schiphorst ME, Huizinga EG, et al. von Willebrand factor proteolysis is deficient in classic, but not in bone marrow transplantation-associated, thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 1999;93(11):3798-3802.
28. Bennett CL, Kim B, Zakarija A, et al. Two mechanistic pathways for thienopyridine-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a report from the SERF-TTP Research Group and the RADAR Project. J Am Coll Cardiol. 2007;50(12):1138-1143.
29. Jacob S, Dunn BL, Qureshi ZP, et al. Ticlopidine-, clopidogrel-, and prasugrel-associated thrombotic thrombocytopenic purpura: a 20-year review from the Southern Network on Adverse Reactions (SONAR). Semin Thromb Hemost. 2012;38(8):845-853.
30. Lemaire M, Fremeaux-Bacchi V, Schaefer F, et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013;45(5):531-536.
31. Komhoff M, Roofthooft MT, Westra D, et al. Combined pulmonary hypertension and renal thrombotic microangiopathy in cobalamin C deficiency. Pediatrics. 2013;132(2):e540-544.
32. Van Hove JL, Van Damme-Lombaerts R, Grunewald S, et al. Cobalamin disorder Cbl-C presenting with late-onset thrombotic microangiopathy. Am J Med Genet. 2002;111(2):195-201.
33. Schwartz J, Padmanabhan A, Aqui N, et al. Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Seventh Special Issue. J Clin Apher. 2016;31(3):149-162.
34. Agger M, Scheutz F, Villumsen S, Molbak K, Petersen AM. Antibiotic treatment of verocytotoxin-producing Escherichia coli (VTEC) infection: a systematic review and a proposal. J Antimicrob Chemother. 2015;70(9):2440-2446.
35. Brecher ME, Hay SN, Park YA. Is it HIV TTP or HIV-associated thrombotic microangiopathy? J Clin Apher. 2008;23(6):186-190.
36. Zarifian A, Meleg-Smith S, O’Donovan R, Tesi RJ, Batuman V. Cyclosporine-associated thrombotic microangiopathy in renal allografts. Kidney Int. 1999;55(6):2457-2466.
37. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181.
38. Swisher KK, Terrell DR, Vesely SK, Kremer Hovinga JA, Lammle B, George JN. Clinical outcomes after platelet transfusions in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion. 2009;49(5):873-887.
39. Wollersheim J, Fijnheer, R. . Verwijdering van ‘ultra large’ vonwillebrandfactor door plasmaferese met filtratie- en centrifugatietechniek bij patiënten met trombotische trombocytopenische purpura. Tijdschr Bloedtransfusie. 2009;(2):93-99.
40. Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, et al. Caplacizumab for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2016;374(6):511-522.
41. Peyvandi F. CSR, Scully M., et al. Integrated Efficacy Results from the Phase II and Phase III Studies with Caplacizumab in Patients with Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Blood (ASH abstract). 2018;132(373).
42. Scully M, Cataland SR, Peyvandi F, et al. Caplacizumab Treatment for Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. N Engl J Med. 2019;380(4):335-346.
43. Coppo P, Bubenheim M, Azoulay E, et al. A regimen with caplacizumab, immunosuppression and plasma exchange prevents unfavorable outcomes in immune-mediated TTP. Blood. 2020.
44. Dutt T, Shaw RJ, Stubbs MJ, et al. Real-World Evidence of Caplacizumab Use in the Management of Acute TTP. Blood. 2020.
45. Völker LA, Kaufeld J, Miesbach W, et al. Real-world data confirm the effectiveness of caplacizumab in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Adv. 2020;4(13):3085-3092.
46. Völker LA, Kaufeld J, Miesbach W, et al. ADAMTS13 and VWF activities guide individualized caplacizumab treatment in patients with aTTP. Blood Adv. 2020;4(13):3093-3101.
47. Bhoopalan SV, Hankins J, George J, Ryder A, Onder AM, Puri L. Use of caplacizumab in a child with refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Pediatr Blood Cancer. 2019;66(7):e27737.
48. Kaczmarek V, Holle J, Astudillo R, Kempf C, Bufler P, Müller D. Caplacizumab for relapsing thrombotic thrombocytopenic purpura. Pediatr Nephrol. 2019;34(9):1625-1628.
49. Sun L. MJP, Li A., et al. Predictors of Relapse and Efficacy of Rituximab in Autoimmune Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP): A Multi-Institutional Registry-Based Analysis. Blood (ASH abstract). 2018;132(375).
50. Tun NM, Villani GM. Efficacy of rituximab in acute refractory or chronic relapsing non-familial idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura: a systematic review with pooled data analysis. J Thromb Thrombolysis. 2012;34(3):347-359.
51. Lim W, Vesely SK, George JN. The role of rituximab in the management of patients with acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2015;125(10):1526-1531.
52. McDonald V, Manns K, Mackie IJ, Machin SJ, Scully MA. Rituximab pharmacokinetics during the management of acute idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2010;8(6):1201-1208.
53. Beloncle F, Buffet M, Coindre JP, et al. Splenectomy and/or cyclophosphamide as salvage therapies in thrombotic thrombocytopenic purpura: the French TMA Reference Center experience. Transfusion. 2012;52(11):2436-2444.
54. Cataland SR, Jin M, Ferketich AK, et al. An evaluation of cyclosporin and corticosteroids individually as adjuncts to plasma exchange in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2007;136(1):146-149.
55. Cataland SR, Jin M, Lin S, et al. Cyclosporin and plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: long-term follow-up with serial analysis of ADAMTS13 activity. Br J Haematol. 2007;139(3):486-493.
56. Cataland SR, Kourlas PJ, Yang S, et al. Cyclosporine or steroids as an adjunct to plasma exchange in the treatment of immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Adv. 2017;1(23):2075-2082.
57. Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Centurioni R, et al. Vincristine sulfate for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura refractory to plasma-exchange. The Italian Cooperative Group for TTP. Eur J Haematol. 1994;52(4):222-226.
58. Durand JM, Lefevre P, Kaplanski G, Telle H, Soubeyrand J. Vincristine for thrombotic thrombocytopenic purpura. Lancet. 1992;340(8825):977-978.
59. Ferrara F, Annunziata M, Pollio F, et al. Vincristine as treatment for recurrent episodes of thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol. 2002;81(1):7-10.
60. Ferrara F, Copia C, Annunziata M, et al. Vincristine as salvage treatment for refractory thrombotic thrombocytopenic purpura. Ann Hematol. 1999;78(11):521-523.
61. Kappers-Klunne MC, Wijermans P, Fijnheer R, et al. Splenectomy for the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005;130(5):768-776.
62. George JN. TTP: long-term outcomes following recovery. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018;2018(1):548-552.
63. Jestin M, Benhamou Y, Schelpe AS, et al. Preemptive rituximab prevents long-term relapses in immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2018;132(20):2143-2153.
64. Han B, Page EE, Stewart LM, et al. Depression and cognitive impairment following recovery from thrombotic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol. 2015;90(8):709-714.
65. Jiang Y, McIntosh JJ, Reese JA, et al. Pregnancy outcomes following recovery from acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2014;123(11):1674-1680.
66. Martin JN, Jr., Bailey AP, Rehberg JF, Owens MT, Keiser SD, May WL. Thrombotic thrombocytopenic purpura in 166 pregnancies: 1955-2006. Am J Obstet Gynecol. 2008;199(2):98-104.
67. Savignano C, Rinaldi C, De Angelis V. Pregnancy associated thrombotic thrombocytopenic purpura: Practical issues for patient management. Transfus Apher Sci. 2015;53(3):262-268.
68. Loirat C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Pediatr. 2013;25(2):216-224.
69. Scully M. Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Microangiopathy in Pregnancy. Semin Thromb Hemost. 2016;42(7):774-779.
70. Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurrence in renal transplantation. Am J Transplant. 2012;12(12):3337-3354.
© 2022. Alle rechten voorbehouden
Werkgroep niet-oncologische hematologie van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie
Nederlandse Federatie voor Nefrologie