Bij de meerderheid van de patiënten met verworven aplastische anemie kan geen directe oorzaak worden aangetoond voor het beenmergfalen. Immuungemedieerde afbraak van hematopoëtische voorlopercellen wordt verondersteld ten grondslag te liggen aan het beenmergfalen. Immuunsuppressieve therapie (IST) leidt tot herstel van de hematopoëse in de meerderheid van de patiënten met aplastische anemie, waarbij een rol voor onder andere oligoklonale CD8 positieve T cellen, CD4 positieve T cellen, afwijkende regulatoire T cellen en gamma delta T cellen gesuggereerd is. De uitlokkende factor voor de afbraak van hematopoëtische voorlopercellen is onbekend.

Bij een klein deel van de patiënten met verworven beenmergfalen zijn verkorte telomeren aantoonbaar, al dan niet in combinatie met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte en/of een klinisch beeld met kenmerken van dyskeratosis congenita. Ziektebeelden die geassocieerd zijn met korte telomeren zoals idiopathische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML en MDS kunnen hierbij familiair voorkomen. Overkoepelend wordt deze entiteit omschreven als telomeerziekte. Patiënten met telomeerziekte hebben vaker een milde pancytopenie en hebben een toegenomen kans op het ontwikkelen van secundaire maligniteiten (2, 3).

Bij een deel van de patiënten met verworven aplastische anemie is sprake van een relatieve toename van klonale cellen die het glycophosphatidylinositol (GPI) anker missen zonder dat er sprake is van de klinische manifestatie van het ziektebeeld paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) (4, 5).

Het diagnostisch onderzoek bij de verdenking op verworven aplastische anemie is gericht op het uitsluiten van een andere oorzaak van de beenmergaplasie en de bijbehorende cytopenie. Diagnoses die dienen te worden uitgesloten zijn: congenitaal beenmergfalen syndroom (Fanconi anemie, dyskeratosis congenita), hypoplastische MDS, telomeer ziekte, voedingsdeficiënties, anorexia nervosa, T-cell large granular lymfocytic leukemia (T-LGL), hairy cell leukemie, myelofibrose, en hypoplastische AML. Daarnaast wordt diagnostiek verricht naar oorzaken die geassocieerd zijn met het ontstaan van aplastische anemie zoals systemische lupus erythematosus (SLE), virale infecties, hepatitis, eosinofiele fasciitis en expositie aan toxische middelen of specifieke medicatie.

Vanwege de lage incidentie van de ziekte wordt geadviseerd patiënten bij wie de verdenking op verworven aplastische anemie bestaat voor verdere diagnostiek te verwijzen naar een ziekenhuis dat ervaring heeft met de behandeling met antithymocytenglobuline (ATG) en/of allogene stamceltransplantatie (Academisch ziekenhuis, Medisch Spectrum Twente, Antonius Ziekenhuis Nieuwegein).

Op basis van internationale richtlijnen en expert opinie van de leden van de werkgroep adviseert de werkgroep onderstaand diagnostisch onderzoek uit te voeren bij verdenking op verworven aplastische anemie.

Algemene anamnese in het kader van de gevolgen van cytopenie:

• Anemie: o.a. vermoeidheid, dyspnoe d’effort, klachten passend bij cardiale ischemie
• Neutropenie: frequentie van doorgemaakte ernstige infecties
• Trombopenie: aanwezigheid van huid- en/of slijmvliesbloedingen
• Transfusie-afhankelijkheid en transfusiefrequentie (indien van toepassing)

 (Familie-) anamnese in het kader van een mogelijk congenitale oorzaak:

• Het voorkomen van beenmerg aandoeningen in de familie
• Afwijkingen die familiair kunnen voorkomen in het kader van telomeer ziekte: pancytopenie, longfibrose, cryptogene levercirrose en (hematologische) maligniteiten
• Kenmerken passend bij dyskeratosis congenita: nagelafwijkingen, abnormale huidpigmentatie, leukoplakie, vernauwde traanvochtbuisjes, oesophagus stricturen, vroeg grijs haar, osteoporose, cerebellaire hypoplasie, retinopathie (6).
• Kenmerken passend bij Fanconi anemie: hyperpigmentatie van de huid, café-au lait vlekken, korte gestalte, driehoekig gezicht, dysplastische duim, onderontwikkelde radius, microcefalie, abnormale nieren, verminderde fertiliteit (7). Familiair voorkomen van gynecologische of hoofd/hals maligniteiten op jong volwassen leeftijd, beenmergfalen en/of MDS of familiair voorkomen van ongewone/heftige toxiciteit van chemo- en/of radiotherapie

Anamnese in het kader van specifieke oorzaken van verworven aplastische anemie

• Hepatitis doorgemaakt voorafgaand aan het ontstaan van aplastische anemie (ongeveer 5% van de gevallen van aplastische anemie in West Europa). Virussen die geassocieerd zijn met het ontstaan van aplastische anemie: HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, HGV, CMV, EBV, ParvoB19, HHV-6, HIV Transfusion Transmitted virus (TTV) en non-A-E hepatitis (8, 9).
• Eerdere diagnose van met aplastische anemie geassocieerde ziektes: SLE, eosinofiele fasciitis, thymoom.
• Geneesmiddelengebruik: NSAID’s (indomethacine, diclofenac), butazonen, propylthiouracil, hydantoïnen, carbamezapine, chlooramfenicol, goudzouten.
• Expositie aan chemicaliën/ bestrijdingsmiddelen zoals benzeen. Benzeen leidt tot epigenetische veranderingen wat mogelijk kan leiden tot het ontstaan van beenmergfalen (10, 11)
• Voorafgaande behandeling met chemotherapie en/of bestraling

• Gericht op congenitale afwijkingen passend bij dyskeratosis congenita: nageldystrofie, reticulaire huidpigmentatie, mucosale leukoplakie, grijs haar op jonge leeftijd (6)
• Gericht op congenitale afwijkingen passend bij Fanconi anemie: Hyperpigmentatie van de huid, café-au lait vlekken, korte gestalte, driehoekig gezicht, dysplastische duim, onderontwikkelde radius, microcefalie
  • NB: Fanconi anemie kan zich op ook volwassen leeftijd manifesteren met weinig of zonder uiterlijke kenmerken (30% van de patiënten) (7)
• Beoordelen van lymfadenopathie en/of hepatosplenomegalie.

Bloedonderzoek

• Volledig bloedbeeld inclusief reticulocyten en microscopische leukocytendifferentatie
• Haptoglobine/directe antiglobuline test
• Leverchemie en nierfunctie
• Vitamine B12, foliumzuur, ijzerstatus
• Virale diagnostiek: CMV, EBV, HIV, parvovirus B19, HHV-6, HBV en HCV.  Indien aanwijzingen voor recent doorgemaakte hepatitis tevens diagnostiek naar HAV, HDV, HEV, HGV
• PNH diagnostiek (zie richtlijn PNH)
• Immuunfenotypering van lymfocyten, o.a. ter uitsluiting van T-LGL
• Antinucleaire antistoffen (ANA), anti-dsDNA (SLE-diagnostiek)

Beenmergonderzoek

• Beenmergaspiraat inclusief morfologische beoordeling, Immuunfenotypering, cytogenetisch onderzoek en FISH-onderzoek naar MDS-geassocieerde afwijkingen. Echter ook bij verworven aplastische anemie kunnen cytogenetische afwijkingen voorkomen (meest frequent: trisomie 8, deletie 7q en deletie 1q (12)). Het morfologische onderscheid tussen MDS en verworven aplastische anemie kan lastig zijn. Discrete dysplastische afwijkingen in de erytropoëse komen ook bij verworven aplastische anemie voor. Dysplasie kan derhalve in een hypoplastisch beenmerg het beste in de megakaryocyten beoordeeld worden (13).
• Beenmergbiopt van voldoende lengte (minimaal 2 cm) inclusief CD34, CD117 en reticulinekleuring

Radiologisch onderzoek

• X-thorax ter uitsluiting van een thymoom.
• Indien er vermoeden is op een lymfoom als oorzaak aplastische anemie,  dan is screening met CT hals-thorax-abdomen aan te bevelen (14).

Aanvullend onderzoek onder specifieke omstandigheden

• HLA typering kan nuttig zijn bij het voorspellen van de respons op IST. HLA-DRB1*1501 en 1502 zijn geassocieerd met een goede respons op IST (15, 16). HLA typering is noodzakelijk bij analyse naar onvoldoende opbrengst op trombocytentransfusies en wanneer er een indicatie voor allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (alloHSCT) bestaat.
• Fanconi anemie dient in ieder geval te worden uitgesloten bij patiënten < 40 jaar. Er zijn echter ook gevallen van Fanconi anemie bekend met een presentatie >40 jaar. Bij Fanconi anemie ontstaat er meer DNA schade na blootstelling aan DNA-toxische stoffen en cross-linking agentia als gevolg van mutaties in genen die onderdeel zijn van het DNA repair complex (17). Als initiële test dient een mitomycine-C test te worden verricht (Amsterdam UMC, locatie VUmc), indien afwijkend dient deze gevolgd te worden door DNA-diagnostiek (Amsterdam UMC). Zie ook: dnadiagnostiek.nl.
• Bij verdenking op telomeerziekte (familieanamnese met idiopathische levercirrose, longfibrose, beenmergfalen, AML of MDS, al dan niet in combinatie met uiterlijke kenmerken) is het raadzaam de mogelijkheid tot genetische counseling in één van de academische ziekenhuizen te bespreken met de patiënt. Onderzoek naar de mutaties in de nu bekende 11 DC genen is in 65% van de patiënten met korte telomeren positief: TERT, TERC, RTEL1, TINF2, TPP1, dyskerin, NOP10, NHP2, USB1, CTC1, TCAB1. Onderzoek naar mutaties in deze genen kan worden verricht in het ErasmusMC of het Radboud UMC. Zie ook: dnadiagnostiek.nl. Indien mutatieanalyse negatief is en er toch een hoge verdenking op telomeerziekte bestaat kan worden overwogen onderzoek te laten verrichten naar telomeerlengte (18)

Indien er aanwijzingen zijn voor een congenitaal beenmerg falen wordt aangeraden contact op te nemen met een gespecialiseerd centrum.

Op basis van de bevindingen bij bloed- en beenmerg-onderzoek kan de ernst van de aplastische anemie geclassificeerd worden (Tabel 1)

Transfusies

Met betrekking tot transfusies gelden de adviezen zoals deze geformuleerd staan in de Nederlandse CBO Richtlijn Bloedtransfusie. Daarnaast geldt bij het gebruik van ATG een transfusie grens voor trombocyten van 20 x 10⁹/L. Dit streefaantal wordt in alle internationale richtlijnen genoemd aangezien ATG een directe daling van het aantal circulerende trombocyten kan geven. Indien er na trombocyten transfusie onvoldoende stijging in het trombocytenaantal optreedt (1-uurs corrected count increment (CCI_1uur) lager dan 7,5), is onderzoek naar antistoffen gericht tegen HLA en eventueel HPA geïndiceerd. Er bestaat een indicatie voor bestraalde bloedproducten, ter preventie van transfusie geassocieerde graft versus host ziekte als er behandeling plaatsvindt met ATG, alemtuzumab of alloHSCT. Zie de CBO richtlijn Bloedtransfusie voor de duur van de indicatie voor bestraalde bloedproducten.

Profylactische antibiotica

Gerichte studies op dit vlak ontbreken en de internationale richtlijnen lopen uiteen in hun adviezen. Gezien het in de regel ontbreken van mucositis lijkt selectieve darmdecontaminatie niet noodzakelijk. Profylaxe ter voorkoming van Pneumocystis jirovecii infectie en valaciclovir ter preventie van herpesinfecties wordt geadviseerd gedurende de lymfopene periode na behandeling met ATG. Indien het CD4 getal na ATG behandeling gestegen is >200 x 10⁶/L kunnen deze profylactische maatregelen worden gestaakt (19). Bij koorts wordt geadviseerd om snel tot gerichte diagnostiek en empirische behandeling over te gaan. Uit retrospectieve studies blijkt dat invasieve fungale infecties, met name aspergillus en candida, de belangrijkste oorzaak zijn van mortaliteit. Het optreden van een invasieve fungale infectie is met name gerelateerd aan de ernst en diepte van de neutropenie en monocytopenie. Daarom adviseren wij conform eerdere richtlijnen om bij patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie (Tabel 1) te starten met aspergillus profylaxe en bij patiënten met een ernstige aplastische anemie (Tabel 1) het starten van aspergillus profylaxe te overwegen.

Chelatietherapie

Secundaire ijzerstapeling door multipele bloedtransfusies dient behandeld te worden door middel van chelatietherapie. Daarbij is het serum ferritine de meest gebruikte parameter. De hoogte van het ferritine is echter niet altijd direct gecorreleerd aan de mate van ijzerstapeling. Een MRI van hart en lever kan behulpzaam zijn bij het kwantificeren van ijzerstapeling in deze organen en het vaststellen van beschadiging van deze organen door ijzerstapeling, ofschoon studies bij patiënten met aplastische anemie ontbreken. Indien patiënten door geslaagde IST of alloHSCT geen anemie meer hebben, heeft flebotomie om het ijzergehalte te reduceren de voorkeur. Indien medicamenteuze chelatietherapie geïndiceerd is, dienen de potentiële bijwerkingen (kans op agranulocytose bij deferipron en nierfunctiestoornis bij deferasirox) van de verschillende middelen en de negatieve gevolgen van secundaire ijzerstapeling tegen elkaar te worden afgewogen. Zie voor de geadviseerde controles bij het gebruik van deze medicatie het farmacotherapeutisch kompas.

Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)

Patiënten hebben door (soms langdurige) neutropenie een verhoogd risico op infectieuze complicaties.  In een gerandomiseerde studie van de EBMT werd onderzocht of het toevoegen van G-CSF aan standaard immuunsuppressieve therapie de neutropene fase kan verkorten en daarmee een gunstig effect op de overleving kan bewerkstelligen (20). In deze studie werden 192 patiënten geanalyseerd waarvan 97 patiënten G-CSF ontvingen van dag 8 tot en met 240 na behandeling met paard-ATG en ciclosporine. Het toevoegen van G-CSF aan standaard IST bekort mogelijk de opnameduur in patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie door reductie van infectieuze complicaties. Dit effect is niet duidelijk aantoonbaar voor patiënten met een ernstige aplastische anemie. Toevoegen van G-CSF heeft geen effect op de overall survival, mortaliteit, remissie en relapse (20). De werkgroep adviseert om die reden G-CSF niet te gebruiken als onderdeel van de standaard behandeling van aplastische anemie.

Behandel indicatie bij verworven aplastische anemie

(Zeer) ernstige aplastische anemie is een indicatie tot behandeling(1, 21, 22). Bij een niet-ernstige aplastische anemie bestaat een behandelindicatie indien de patiënt transfusie-afhankelijk is. Voor patiënten zonder transfusie-afhankelijkheid wordt geadviseerd een expectatief beleid te voeren. Wanneer een niet-ernstige aplastische anemie op basis van een dalend neutrofielen-aantal evolueert naar een ernstige aplastische anemie, dient de ziekte ook als zodanig behandeld te worden. Potentieel beenmerg-toxische medicatie dient direct gestaakt te worden. Indien het bloedbeeld tijdens de diagnosestelling (ongeveer 2-3 weken) niet spontaan verbetert, dient zo snel mogelijk gestart te worden met de behandeling. Eventueel aanwezige infecties dienen zo goed mogelijk behandeld te worden maar vormen geen reden om de noodzakelijke behandeling lang uit te stellen (1, 21, 22). In verband met de sterk gestoorde immuniteit van patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie dienen deze patiënten behandeld te worden in centra waar ervaring is met de zorg voor deze patiënten (Academische centra, Medisch Spectrum Twente en Antonius ziekenhuis Nieuwegein).

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie

Uitgangsvraag:

Bij welke patiënten is een allogene stamceltransplantatie de aanbevolen eerste lijn behandeling?

Aanbeveling

Bij jonge patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie en een gematchte sibling donor is een alloHSCT de preferentiële eerste lijn behandeling. Dit geldt voor patiënten tot 40 jaar en kan overwogen worden bij patiënten in een goede conditie tot 50 jaar.

Onderbouwing

Inleiding

Indien er een behandel indicatie is, dient een keuze gemaakt te worden tussen IST of alloHSCT. Beide behandelingsmodaliteiten verschillen niet alleen in werkingsmechanisme maar ook in toxiciteit en effectiviteit. IST kent minder vroege bijwerkingen en de bijwerkingen zijn met name medicatie-gerelateerd.  IST kan ook toegepast worden bij patiënten op oudere leeftijd of met co-morbiditeit (23). Hier staat tegenover dat na IST de kans op recidief ziekte of clonale evolutie (AML/MDS) groter is. AlloHSCT is geschikt voor jongere patiënten zonder belangrijke co-morbiditeit maar gaat gepaard met een risico op transplantaat falen, graft-versus-host ziekte (GvHD) en transplantatie gerelateerde mortaliteit.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Er zijn geen gerandomiseerde studies waarbij IST en alloHSCT direct met elkaar vergeleken worden. Er is in 2013 een Cochrane-review gepubliceerd waarbij een analyse van prospectieve studies werd verricht waarbij het donor versus no donor principe werd gehanteerd in de analyse (24). Uiteindelijk voldeden maar 3 relatief kleine studies aan de criteria waarbij het van belang is te melden dat het oudere studies betrof en een groot aantal van de geïncludeerde patiënten kinderen waren. De auteurs van de Cochrane-review concluderen dat er onvoldoende bewijs is om op basis van de gepubliceerde onderzoeken aan te geven of IST dan wel alloHSCT de eerste keuze zou moeten zijn bij de behandeling van (zeer) ernstige aplastische anemie.

In een EBMT registry studie van Locasciulli van 2479 patienten met verworven ernstige aplastische anemie was de 10-jaars overleving 73% versus 68% na eerste lijn therapie met een alloHSCT versus IST(25). Bias bij de keuze van de therapie zal een rol hebben gespeeld in het verschil in overleving aangezien de jongere fitte patiënt veelal een alloHSCT ontving. Het risico op overlijden was in het verleden hoger bij een onverwante dan bij een verwante donor, hoewel direct vergelijkende studies ontbreken en Locasciulli et al. laten zien dat de overall survival dichter bij elkaar komt in cohorten die recenter zijn getransplanteerd (38% versus 74% in het cohort 1991-1996 en 65 % versus 80 % in het cohort 1997-2002) (25). In een recentere EBMT registry studie van een cohort bestaande uit 1448 patiënten was het verschil in risico om te overlijden na een alloHSCT van een onverwante donor niet significant hoger dan na een alloHSCT van een verwante donor. Er bestaat nog wel een hoger risico op acute en chronische GvHD in geval van een onverwante donor (26).

Zoekverantwoording

Er werd voor deze uitgangsvraag, vanwege het ontbreken van vergelijkende studies, geen systemisch literatuuronderzoek verricht. Er werd gebruik gemaakt van de recente richtlijn van de British Society of Hematology en van een Cochrane-review.

Overwegingen

Onder optimale omstandigheden leidt alloHSCT tot een uitstekende overleving voor patiënten met (zeer) ernstige aplastische anemie. De lange termijn overleving ligt rond de 90% indien gebruik gemaakt wordt van een verwante donor, beenmerg als stamcel bron, conditionering bestaande uit hoge dosis cyclofosfamide en ATG en GvHD profylaxe bestaande uit ciclosporine en methotrexaat (MTX)(27-29). De resultaten van alloHSCT bij oudere patiënten of patiënten met een onverwante donor zijn slechter. Hier dient rekening mee gehouden te worden bij het stellen van de indicatie tot alloHSCT in plaats van behandeling met IST. Het verschil in uitkomst na verwante versus onverwante donor alloHSCT is groter dan bij maligne ziektebeelden. Derhalve adviseert de werkgroep alleen jongere patiënten met een HLA-identieke verwante donor in de eerste lijn allogeen te transplanteren. Voor jongere patiënten die niet over een verwante donor beschikken en voor oudere patiënten geldt dat alloHSCT pas in de tweede lijn toegepast dient te worden. Hiermee conformeren wij ons aan de internationale richtlijnen zoals die van de EBMT  en de British Committee for Standards in Haematology (BCSH) Haemato-Oncology Task Force (1, 30).

Als leeftijdsgrens wordt in de verschillende richtlijnen 40 jaar gebruikt waarbij er ruimte is om bij patiënten tot 50 jaar zonder co-morbiditeit met een verwante donor een alloHSCT te overwegen. Met betrekking tot leeftijd is een exacte grens lastig aan te geven maar de kans op langdurige overleving neemt met elke decade af, tot ongeveer 50% boven de 50 jaar (21). Hoewel alloHSCT ook op hogere leeftijd uitvoerbaar is, weegt in het geval van (zeer) ernstige aplastische anemie de winst van eerste lijn alloHSCT door de toenemende morbiditeit en mortaliteit in deze leeftijdscategorie niet op tegen de resultaten van IST.

Bij individuele patiënten kunnen gefundeerde redenen bestaan om van bovengenoemde richtlijnen af te wijken. Zo kan het voor patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie en diepe neutropenie de voorkeur hebben in eerste lijn voor alloHSCT te kiezen, om de duur van neutropenie te beperken. Hierbij kan bijvoorbeeld overwogen worden  een hogere leeftjjd te accepteren De aanwezigheid van een monosomie 7 kan, ook zonder dat er aanwijzingen zijn voor een MDS of een AML, een reden zijn om te kiezen voor een alloHSCT. Bij een patiënt met een ernstige aplastische anemie kan er, ook als er een gematchte sibling donor is, in overleg met de patiënt gestart worden met ATGAM als eerste lijn behandeling. De lagere toxiciteit van deze behandeling in vergelijking met een alloHSCT moet dan afgewogen worden tegen de lagere responskans en de langere granulopene periode met verhoogd infectierisico.

Conditionering voor allogene stamceltransplantatie bij jonge patiënten met een verwante donor

Specifieke aandachtspunten hierbij zijn:

• De verhoogde kans op transplantaat falen bij alloHSCT voor (zeer) ernstige aplastische anemie (5-10%) vergeleken met alloHSCT voor maligne aandoeningen wanneer dezelfde conditionering gebruikt wordt.
• Het belang van vermijden van GvHD dat immers bij dit benigne ziektebeeld niet functioneel is en de kwaliteit van leven negatief kan beïnvloeden.
• Het belang van vermijden van negatieve lange-termijn effecten, met name secundaire maligniteiten. Daarom wordt in de conditionerings-regimes voor (zeer) ernstige aplastische anemie afgezien van hoge dosis totale lichaamsbestraling (TBI).
• Het verdient aanbeveling om jonge patiënten die een alloHSCT zullen ondergaan van te voren te laten counselen met betrekking tot vruchtbaarheid(preservatie)

De conditionerings-regimes die internationaal bij (zeer) ernstige aplastische anemie worden toegepast, zijn ontwikkeld op basis van bovenstaande aandachtspunten. Indien gekozen wordt voor een lokaal protocol dat ook bij maligne indicaties wordt toegepast, dient men zich te realiseren dat dit veelal niet is toegesneden op deze aspecten.

Voor jongere patiënten met een verwante donor wordt conditionering met hoge dosis cyclofosfamide (50 mg/kg dag -5 tot en met -2) in combinatie met ATG (Thymoglobuline) geadviseerd (Tabel 2). Over de dosering Thymoglobuline bestaat geen consensus, zowel 3x 2.5 mg/kg als 3x 3.75 mg/kg wordt gebruikt. Dit schema (Cy/ATG) is zeer immuunsuppressief, ter voorkoming van transplantaat falen en GvHD. Belangrijk is de realisatie dat een gerandomiseerde trial geen expliciet voordeel van de toevoeging van ATG aan cyclofosfamide heeft laten zien. Weliswaar was de overleving in de beide behandelarmen in deze studie beter dan verwacht waardoor de studie onvoldoende power had om een significant verschil aan te tonen (31). Een ander punt van aandacht betreft het soort ATG dat wordt toegepast, in de aangehaalde studies werd doorgaans ATGAM gebruikt. Er zijn aanwijzingen dat het type ATG impact heeft op de uiteindelijke uitkomst na transplantatie (32). 

Er bestaat internationaal geen consensus over de vraag tot op welke leeftijd Cy/ATG een geschikt schema is. Ook bij patiënten > 40 jaar wordt dit schema toegepast, mits de patiënt een goede (cardiale) conditie heeft en beenmerg als stamcelbron gebruikt wordt (33). Een standaardschema bij jongere patiënten die een alloHSCT van een onverwante donor krijgen, bestaat evenmin. Een goede optie is het toevoegen van 2 Gy TBI (of 2 x 2 Gy ingeval van een gemismatchte onverwante donor) op dag –1 aan Cy/ATG (34).  

*          over de dosering Thymoglobuline bestaat geen consensus

**        alleen bij onverwante donor (bij gemismatchte onverwante donor: 2 x 2Gy)

GvHD-profylaxe

De studies vanuit het Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle (27-29), waar het regime van cyclofosfamide met ATG is ontwikkeld, zijn allemaal uitgevoerd in combinatie met een medicamenteuze GvHD profylaxe bestaande uit ciclosporine en methotrexaat (MTX). Hiermee is de kans op acute GvHD beperkt (10-20%) maar blijft het risico op chronische GvHD aanzienlijk (30-40%).  Er is discussie over de vraag of er werkelijk een noodzaak is om MTX aan het regime toe te voegen. In een gerandomiseerde trial is aangetoond dat toevoeging van MTX niet zozeer leidt tot minder GvHD, maar wel tot een aanmerkelijke reductie van de transplantatie-gerelateerde mortaliteit (35). Een kanttekening bij deze studie is dat er geen ATG werd toegepast, maar dat alleen  cyclofosfamide werd gegeven.

Rekening houdend met bovenstaande adviseert de werkgroep het volgende:

• ciclosporine 2 maal daags 3.5 mg/kg oraal vanaf dag –3 met een eenmalige oplaaddosis van 7mg/kg oraal in combinatie met MTX 15 mg/ m²  intraveneus op dag +1 (minimaal 24 uur na stamcelinfusie) gevolgd door MTX 10 mg/m²  intraveneus op dag + 3, + 6 en +11.

In Groot-Brittannië wordt in plaats van ATG ook wel alemtuzumab gebruikt als GvHD profylaxe (36, 37). Er zijn geen data betreffende het effect van de in Nederland veel gebruikte combinatie ciclosporine met mycofenolaatmofetil. Het is essentieel het afbouwen van ciclosporine pas vanaf 9 maanden na transplantatie aan te vangen aangezien voortijdig afbouwen alsnog kan leiden tot transplantaat falen.

Er ontstaat steeds meer ervaring met de combinatie van intensieve in-vivo of in-vitro T cel depletie en het gebruik van gemobiliseerde stamcellen uit perifeer bloed bij patiënten met aplastische anemie. Maar aangezien er  geen studies zijn gepubliceerd naar deze manier van transplanteren als eerste lijn behandeling bij volwassen aplastische anemie patiënten met een gematchte sibling donor, acht de commissie het nog te vroeg om dit als advies op te nemen in de richtlijn.  

Stamcelbron

Inmiddels is in meerdere studies aangetoond dat het gebruik van beenmerg in plaats van perifeer bloed als stamcelbron leidt tot minder chronische GvHD, ook bij volwassenen (38-41).  De werkgroep adviseert derhalve beenmerg als de preferente stamcelbron.

Uitgangsvraag

Wat te doen met ciclosporine bij patiënten die zes maanden na start van immuunsuppressieve therapieresponderen?

Aanbeveling

Indien de toxiciteit van de ciclosporine dit toe laat adviseert de werkgroep om de ciclosporine dosering bij een stabiele hematologische respons per twee maanden af te bouwen met 25 mg.

Onderbouwing

Inleiding

Van oudsher wordt in de meeste Europese centra de ciclosporine bij een patiënt met een stabiele hematologische respons vanaf zes tot twaalf maanden afgebouwd met ongeveer 25 mg per twee maanden. Een deel van de patiënten lijkt een, vaak minimale, hoeveelheid ciclosporine nodig te hebben voor een aanhoudende stabiele respons. In de Verenigde Staten wordt de ciclosporine na zes maanden meestal direct geheel gestaakt. Indien er daarna een verslechtering van de bloedwaarden optreedt, wordt de ciclosporine weer hervat in de oorspronkelijke dosering.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Er zijn twee studies gepubliceerd over het afbouwen van ciclosporine. In een Italiaanse studie werden retrospectief patiënten vergeleken bij wie de ciclosporine snel of langzaam werd afgebouwd. Aangezien het niet duidelijk is op basis waarvan de beslissing werd genomen om snel dan wel langzaam af te bouwen is deze vergelijking niet goed te interpreteren. Wel blijkt dat uiteindelijk 18% van de patiënten voor een aanhoudende respons afhankelijk blijft van een lage dosis ciclosporine (58). Scheinberg publiceerde de uitkomsten van een prospectieve studie van de NIH waarin ciclosporine in 18 maanden werd afgebouwd en vergeleek de resultaten met een historisch controle cohort waarin de ciclosporine abrupt werd gestaakt na 6 maanden (59). De cumulatieve relapse-rate was vergelijkbaar in de twee cohorten (33-36% op 5 jaar) maar de mediane tijd tot deze relaps was korter in het historische controle cohort (1 jaar versus 2 jaar na start behandeling). In deze studie blijkt uiteindelijk 15% van de patiënten afhankelijk van ciclosporine te blijven. In de meest recent gepubliceerde studie van de NIH over eerste lijn IST bleek dat wanneer na de combinatie ATGAM, eltrombopag en ciclosporine na zes maanden de ciclosporine samen met de eltrombopag werd gestaakt het relaps percentage 54% bedroeg. Op basis hiervan werd het protocol aangepast zodat de ciclosporine nog tot twee jaar in lagere dosis doorgegeven kon worden waarna het recidief percentage daalde naar 14% (60).

Zoekverantwoording

Evidence tabel ciclosporine

Overweging

Er zijn geen prospectieve vergelijkende studies gedaan in patiënten die responderen op ATG en ciclosporine waarin het abrupt stoppen van de ciclosporine vergeleken wordt met het geleidelijk afbouwen. De kans op een recidief lijkt op basis van de studie van Scheinberg (59) niet toegenomen bij het abrupt staken. Bij beide strategieën lijkt uiteindelijk ongeveer 15% van de patiënten ciclosporine afhankelijk te blijven. In de Europese behandelprotocollen wordt van oudsher de ciclosporine geleidelijk afgebouwd. In het Nederlandse register blijkt dat er bij een aantal patiënten nog een duidelijke verbetering van de hematologische respons optreedt wanneer de ciclosporine langer dan zes maanden wordt gecontinueerd. Daarom adviseert de werkgroep om de ciclosporine na het behalen van een stabiele respons geleidelijk af te bouwen. Hiermee volgen we ook de Britse richtlijnen (1). Indien er sprake is van ernstige ciclosporine toxiciteit kan dat reden zijn om de ciclosporine sneller te staken of af te bouwen.

Uitgangsvraag

Is eerste lijn immuunsuppressieve therapie effectief en veilig bij patiënten met verworven aplastische anemie ouder dan 60 jaar?

Aanbeveling

Behandeling met ATGAM (Pfizer) in combinatie met ciclosporine vanaf dag 1 is ook voor patiënten met verworven aplastische anemie van 60 jaar of ouder de preferente eerste lijn behandeling.

Onderbouwing

Inleiding

De incidentie van aplastische anemie boven de leeftijd van 60 jaar neemt toe. Vanwege verhoogde kans op mortaliteit en morbiditeit is een alloHSCT niet de preferente eerste lijn behandeling voor deze patiënten, hoewel hier in individuele gevallen van afgeweken kan worden. Behandeling met IST is om die reden de behandeling van eerste keuze. Het aantal studies dat gericht kijkt naar de veiligheid en effectiviteit van IST met ATGAM voor patiënten met aplastische anemie van 60 jaar of ouder is echter beperkt.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Er zijn slechts enkele studies beschikbaar die gericht de veiligheid en effectiviteit van IST met ATGAM of Lymphoglobulin bij patiënten van 60 jaar of ouder evalueren. De studies betreffen met name retrospectieve studies, of prospectieve cohortstudies met kleine patiënten-aantallen. Tevens is er veel variatie in samenstelling en dosering van de IST. De kans op respons 6 maanden na behandeling met paard-ATG (ATGAM of Lymphoglobulin) in combinatie met ciclosporine is bij patiënten van 60 jaar of ouder vergelijkbaar met de respons van volwassenen onder de 60 jaar; namelijk 50 tot 60% (4, 23, 61, 62). ATGAM lijkt bij oudere patiënten vaker tot cardiale toxiciteit te leiden (23, 62). Een duidelijke correlatie tussen het bestaan van co-morbiditeit voorafgaand aan de behandeling met ATGAM en het optreden van toxiciteit is in deze kleine studies niet aantoonbaar. Een prospectieve single-arm studie van 14 oudere patiënten uit drie centra in Engeland wees uit dat behandeling met laag-gedoseerd Lymphoglobulin als monotherapie goed werd verdragen. Echter, slechts 1 van de 14 patiënten bereikte een partiële respons na 6 maanden (64).  Een recente studie wees uit dat ATGAM in een lagere dosering (15mg/kg/dag dag1-5) mogelijk even effectief is in combinatie met ciclosporine als de standaard dosering ATGAM (40mg/kg/dag dag1-4) (65).

Op basis van de beschikbare literatuur is er geen absolute contra-indicatie voor ATGAM bij oudere patiënten met aplastische anemie.  In een prospectieve gerandomiseerde studie van de EBMT waarin patiënten met niet-ernstige aplastische anemie worden behandeld met ATG (Lymphoglobulin) in combinatie met ciclosporine of met ciclosporine monotherapie, bereikt 46% van de patiënten een respons met ciclosporine monotherapie (63). Indien besloten wordt niet te behandelen met ATGAM, kan worden gekozen voor ciclosporine monotherapie omdat de verwachting is dat deze behandeling ook bij patiënten met een ernstige aplastische anemie tot een respons kan leiden. Tenslotte kan overwogen worden een lagere ciclosporinespiegel (150-200 µg/L) na te streven in verband met een hogere kans op ciclosporine-geassocieerde toxiciteit bij oudere patiënten.

Zoekverantwoording

Evidence table IST bij patiënten 60 jaar en ouder

Overweging

Op basis van de beschikbare gegevens in de literatuur, internationale richtlijnen en expert opinies, is de werkgroep van mening dat leeftijd geen absolute contra-indicatie is voor ATGAM in combinatie met ciclosporine bij oudere patiënten met aplastische anemie. Tevens is er onvoldoende bewijs dat ernstige bijwerkingen als gevolg van ATGAM gecorreleerd zijn aan pre-existente co-morbiditeit. De werkgroep adviseert de behandelkeuze per individu af te wegen.

Androgenen

Er wordt gesuggereerd dat behandeling met androgenen kan leiden tot een verhoging van telomerase activiteit bij patiënten met mutaties in genen die een rol spelen bij het in stand houden van adequate telomeerlengte (66-68) Een Mexicaanse studie naar de effecten van behandeling met danazol (gemiddelde dagdosis 400 mg gedurende een periode van mediaan 1 jaar) bij 37 patiënten met een aplastische anemie voor wie geen donor of ATG beschikbaar was, toonde een responspercentage van 46%. De overleving na 5 jaar was 41%. (69).  In een prospectieve studie van  patiënten die refractair waren of een recidief ontwikkelden na IST werden patiënten behandeld met 300 mg danazol gedurende 12 weken (70). Alle patiënten voltooiden deze therapie zonder ernstige complicaties. Bij 3 van de 4 vrouwen en 2 van de 12 mannen was er een partiële respons.  Behandeling met androgenen in de eerste lijn is derhalve alleen een overweging bij patiënten die geen ATG of alloHSCT verdragen.

Eltrombopag

Een Amerikaanse prospectieve cohort studie van 92 patiënten (mediane leeftijd 32 jaar) met een mediane follow-up periode van 23 maanden liet zien dat het toevoegen van de trombopoietine-receptor agonist eltrombopag aan ATGAM en ciclosporine als eerste lijn behandeling leidde tot een responspercentage van 74% na 3 maanden en 80% na 6 maanden. Hierbij was het responspercentage het hoogst in het cohort patiënten dat vanaf dag 1 gedurende zes maanden werd behandeld met eltrombopag (94% na zes maanden)(60).

Een potentieel gevolg van het gebruik van eltrombopag bij patiënten met een beenmerg aandoening is de uitgroei van een (pre)maligne cel kloon, met name een kloon met monosomie 7, wat geassocieerd is met het ontstaan van MDS of AML. In een studie naar het effect van eltrombopag bij patiënten die refractair waren op eerdere IST ontwikkelden 8 van de 43 patiënten nieuwe cytogenetische afwijkingen gedurende de behandeling met eltrombopag(71). In de eerder genoemde studie naar het gebruik van eltrombopag in de eerste lijn behandeling ontwikkelde 8% van de patiënten een nieuwe cytogenetische afwijking, bij de meerderheid een monosomie 7(60). Dit percentage is vergelijkbaar met het percentage in een historisch controle cohort. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de mediane tijd tot aan clonale evolutie na behandeling met IST 4 tot 6 jaar is waardoor de follow-up periode van de huidige studie nog te kort is om uit te sluiten dat er een toename is van clonale evolutie na toevoegen van eltrombopag aan de eerste lijn behandeling van verworven aplastische anemie.

Om de plaats te bepalen van eltrombopag in de eerste lijn IST bij aplastische anemie startte de EBMT een gerandomiseerde studie (RACE-trial NCT02099747) naar het toevoegen van eltrombopag aan standaard eerste lijn IST (ATGAM en ciclosporine). Het primaire eindpunt van deze studie is het percentage complete respons na drie maanden en secundaire eindpunten omvatten onder andere clonale evolutie en het ontstaan van secundaire beenmerg aandoeningen. In Nederland participeren het LUMC, AMC, UMCU en UMCG aan deze studie. De werkgroep is van mening dat de uitkomsten van deze studie en een langere follow-up van de Amerikaanse studie moeten worden afgewacht voordat eltrombopag wordt toegevoegd aan de standaard eerste lijn behandeling van aplastische anemie bij volwassenen.     

Zwangerschap na IST

Uitgangsvraag

Hoe dient te worden omgegaan met zwangerschapswens en zwangerschap bij vrouwelijke patiënten met verworven aplastische anemie na immuunsuppressieve behandeling?

Aanbevelingen

• Vrouwen dienen te worden voorgelicht over de kans op een recidief aplastische anemie tijdens de zwangerschap en frequent te worden gecontroleerd in geval van zwangerschap.
• Tijdens de zwangerschap heeft supportieve behandeling middels transfusies de voorkeur
• In individuele gevallen kan worden gekozen voor behandeling met ciclosporine tijdens de zwangerschap

Onderbouwing

Inleiding

Bijzondere aandacht dient te worden besteed aan vrouwelijke patiënten met verworven aplastische anemie die na behandeling met IST een zwangerschapswens hebben. Zwangerschap kan leiden tot een recidief van de aplastische anemie.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Vrouwelijke aplastische anemie patiënten die na IST zwanger worden hebben een kans op een recidief aplastische anemie tijdens de zwangerschap. In een retrospectieve studie van de EBMT working party on aplastic anemia worden 36 zwangere vrouwen na IST beschreven (72). Van deze patiënten ontwikkelden 7 een recidief waarvan drie patiënten spontaan herstelden na de partus en waarvan vier patiënten een tweede maal IST kregen. Drie patiënten herstelden na een tweede maal IST. Een patiënte was echter refractair op de tweede lijn behandeling.  Bij 5 patiënten was sprake van een geïsoleerde trombocytopenie waarvoor transfusie noodzakelijk was rondom de partus. Recidief aplastische anemie trad zowel op bij vrouwen die voor de zwangerschap in complete remissie waren als bij vrouwen die geen volledige normalisatie van het bloedbeeld hadden. Twee patiënten werden gedurende de zwangerschap behandeld met ciclosporine zonder nadelig effect op het kind (72). Een grote studie naar zwangere patiënten die chronisch ciclosporine gebruikten in verband met een orgaantransplantatie wees uit dat ciclosporine wel kan leiden tot groeivertraging in utero en mogelijk tot verstoorde ontwikkeling van het immuunsysteem (73).  Supportieve behandeling met transfusies is de preferente behandeling in geval van zwangerschap IST (1).

Zoekverantwoording

Er is slechts 1 studie die gericht kijkt naar vrouwelijke patiënten met verworven aplastische anemie die zwanger werden na IST. Er werd om die reden geen systematisch literatuuronderzoek gedaan.  Er werd gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen, reviews, expert-opinie en de mening van de werkgroepleden.

Overweging

Op basis van de EBMT-studie uit 2002 en expert opinies adviseert de werkgroep om vrouwelijke patiënten voor te lichten over de kans op recidief ziekte tijdens zwangerschap en de daarbij behorende kans op complicaties gedurende de zwangerschap en partus. Bij zwangerschapswens adviseert de werkgroep om de aanwezigheid van een PNH clone te bepalen omdat dit mogelijk consequenties heeft voor behandeling met eculizumab tijdens de zwangerschap. Hierbij verwijzen wij ook naar de richtlijn PNH. Tijdens de zwangerschap is frequente controle in deze patiëntengroep geïndiceerd.  De werkgroep is van mening dat in geval van recidief ziekte tijdens de zwangerschap supportieve behandeling met transfusies de voorkeur heeft. Behandeling met ciclosporine in de zwangerschap kan in individuele gevallen worden overwogen.

Lange termijn follow-up na immuunsuppressieve therapie

Uitgangsvraag

Hoe is de follow-up van patiënten met verworven aplastische anemie na immuunsuppressieve therapie?

Aanbevelingen

• Na behandeling met immuunsuppressieve therapie (ATGAM en ciclosporine) dienen patiënten voor onbepaalde tijd te worden vervolgd vanwege de kans op recidief ziekte en het ontwikkelen van secundaire maligniteiten.
• Beenmergonderzoek dient te worden verricht indien er 6 maanden na start van de behandeling geen respons is en indien er sprake is van verlies van respons.
• Screening op de aanwezigheid van een glycophosphatidylinositol (GPI)-deficiënte celkloon dient plaats te vinden zoals aanbevolen onder de uitgangsvraag “Hoe om te gaan met de combinatie aplastische anemie en paroxismale nocturnale hemoglobinurie”

Onderbouwing

Inleiding

Na behandeling met IST is er kans op recidief van de ziekte, het ontwikkelen van paroxismale nocturnale hemoglobinurie (PNH) of progressie naar een myelodysplastisch syndroom (MDS) of een acute myeloide leukemie (AML). Patiënten dienen derhalve voor onbepaalde tijd onder controle te blijven om veranderingen in klinisch beeld en/of het bloedbeeld tijdig te kunnen ondervangen.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Na het bereiken van een respons na IST met ATGAM en ciclosporine ontwikkelt ongeveer 35% van de patiënten een recidief aplastische anemie (42). Ongeveer 15% van de responderende patiënten ontwikkelt een MDS of AML (3). Ook het risico op het ontwikkelen van solide tumoren is verhoogd (75, 76). Patiënten dienen om die reden voor onbepaalde tijd onder controle te blijven teneinde een recidief of secundaire hematologische of solide maligniteit tijdig te ondervangen. Beenmergonderzoek dient te worden verricht indien er  6 maanden na start van de behandeling geen respons is. Het is aan te raden bij  verslechtering van het bloedbeeld het beenmergonderzoek te herhalen om onderscheid te maken tussen een recidief aplastische anemie en een secundaire MDS of AML. De aanwezigheid van een kloon met monosomie 7 bij cytogenetisch onderzoek van het beenmerg is geassocieerd met een hoog risico op het ontwikkelen van AML (77).  Er dient in ieder geval jaarlijks te worden gescreend op het ontstaan van een GPI-deficiënte celkloon (ook PNH kloon genoemd) aangezien deze kan uitgroeien en leiden tot overte PNH (74). Indien een GPI-deficiënte celkloon is aangetoond dient dit onderzoek frequenter herhaald te worden om eventuele progressie te vervolgen (zie ook de uitgangsvraag “Hoe om te gaan met de combinatie aplastische anemie en paroxismale nocturnale hemoglobinurie” elders in deze richtlijn).

Zoekverantwoording

Gezien het ontbreken van gerichte studies naar hoe de lange termijn follow-up na behandeling met IST dient te worden uitgevoerd werd geen systematisch literatuuronderzoek gedaan.  Er werd gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen, reviews, expert-opinie en de mening van de werkgroepleden.

Overweging

Op basis van de beschikbare literatuur, internationale richtlijnen en expert opinies is de werkgroep van mening dat patiënten met verworven aplastische anemie na behandeling met IST voor onbepaalde tijd onder controle dienen te blijven vanwege de kans op recidief aplastische anemie of secundaire hematologische of solide maligniteit.  De werkgroep adviseert om beenmergonderzoek te verrichten indien 6 maanden na start van de behandeling geen verbetering van het bloedbeeld is opgetreden of indien er sprake is van verlies van respons. De frequentie van het bepalen van een GPI-deficiënte cel-kloon is gebaseerd op expert opinie en komt overeen met het advies zoals beschreven onder de uitgangsvraag “Hoe om te gaan met de combinatie aplastische anemie en paroxismale nocturnale hemoglobinurie”  elders in deze richtlijn. In de meerderheid van de patiënten zijn de lymfocyten subsets  binnen 3 weken hersteld. De werkgroep adviseert om de lymfocyten subsets te controleren tot voldoende herstel van de T cellen waarbij het te overwegen is om bij een CD4 getal >200 x10⁶/L de antibiotische en antivirale profylaxe te staken (19). Zoals aangegeven onder het kopje “profylactische antibiotica” zijn er geen gerichte studies naar profylactische maatregelen bij aplastische anemie.

*          Bij voldoende herstel van de neutrofielen (> 0.5 x 10⁹/L) kan de antifungale profylaxe worden gestaakt

**         Bij voldoende herstel van de T cellen (CD4 getal >200 x10⁶/L) kan overwogen worden de antibiotische en antivirale profylaxe te staken

***       In verband met ciclosporine gerelateerde toxiciteit

****      Ter onderscheiding van refractaire aplastische anemie, relaps of evolutie naar MDS/leukemie

NB: Op basis van de kliniek dient aanvullend onderzoek plaats te vinden buiten de geadviseerde meetmomenten

Aplastische anemie en paroxismale nocturnale hemoglobinurie

Uitgangsvraag

Hoe om te gaan met de combinatie (zeer) ernstige aplastische anemie en paroxismale nocturnale hemoglobinurie?

Aanbevelingen

• Bij elke patiënt met aplastische anemie moet onderzoek gedaan worden naar de aanwezigheid van een PNH kloon (voor bepaling PNH kloon: zie richtlijn PNH).
• Indien geen PNH kloon aanwezig is, dient het onderzoek naar een PNH kloon de eerste 2 jaar elke 6 maanden herhaald te worden. Indien de kloon negatief blijft, daarna jaarlijks. Indien wel een PNH kloon aanwezig is, dient de kloongrootte de eerste 2 jaar elke 3 maanden vervolg te worden. Daarna, bij gelijkblijvende kloongrootte, elke 6 maanden.
• De aanwezigheid van een kleine PNH kloon zonder tekenen van hemolyse beïnvloedt de keuze voor de behandeling van de aplastische anemie niet.
• De aanwezigheid van een grote PNH kloon al dan niet met tekenen van hemolyse beïnvloedt de behandeling van de aplastische anemie zelf niet. Echter, naast behandeling van de aplastische anemie moet tevens behandeling gericht op het voorkomen van complicaties van PNH overwogen worden. (conform de richtlijn PNH)

Onderbouwing

Inleiding

Bij een aanzienlijk deel (tot > 50%) van de patiënten met aplastische anemie kan een PNH-kloon worden aangetoond bij diagnose of in de loop van de tijd. Meestal gaat het om een kleine PNH kloon zonder tekenen van hemolyse. Soms is bij aplastische anemie echter sprake van een grotere PNH kloon en verhoogde hemolyseparameters.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Beschikbare studies naar de aanwezigheid van een PNH kloon bij aplastische anemie tonen aan dat een PNH kloon vaak voorkomt bij aplastische anemie(1, 5, 78-80, 85). Zo rapporteren Dunn et al dat bij 22% van de 115 aplastische anemie patiënten een PNH kloon werd gevonden (78). Kulagin et al. en Scheinberg et al. vinden een PNH kloon bij respectievelijk 59% (125 patiënten, elke kloongrootte) en  40% (207 patiënten, kloongrootte >1%) van de patiënten die behandeling met ATG en ciclosporine zullen ondergaan (5, 79). Sugimori et al vinden een PNH kloon bij 68% van de AA patiënten, waarbij belangrijk is om op te merken dat bij ruim 40% de kloongrootte  < 0,1% was (85).

Gedurende het beloop van de aplastische anemie kan een PNH kloon ontstaan of in grootte veranderen. Dit kan ook gebeuren na succesvolle behandeling van de aplastische anemie met IST bestaande uit ATG en ciclosporine. Frickhofen et al. stelden met de HAM test (minder gevoelig dan de tegenwoordig gebruikte flowcytometrie)  PNH vast bij 5 van de 84 patiënten die waren behandeld voor aplastische anemie (75). Scheinberg et al. vonden in hun cohort patiënten, dat ATG en ciclosporine ontving, dat bij 25% de PNH kloon in grootte toenam na deze behandeling (bij 15% een kloongrootte tot >50%)(5).

Er zijn in de literatuur aanwijzingen dat de aanwezigheid van een PNH kloon voorspellende waarde heeft voor de respons op behandeling van aplastische anemie. De resultaten van verschillende studies zijn echter tegenstrijdig. Zo vinden De Lord et al. en Scheinberg et al. geen verschil in respons op IST op basis van de aanwezigheid van een PNH kloon. Kulagin et al, Schrezenmeier en Sugimori et al vinden een positief voorspellende waarde van de aanwezigheid van een PNH kloon op de respons op IST.

Zoekverantwoording

Gezien het ontbreken van gerichte studies naar het bepalen van de aanwezigheid van een PNH kloon bij diagnose en naar de frequentie van follow up van een PNH kloon bij aplastische anemie, werd geen systematisch literatuuronderzoek gedaan. Er werd gebruik gemaakt van bestaande richtlijnen, reviews, expert-opinie en de mening van de werkgroepleden.

Overwegingen

Op basis van de beschikbare gegevens in de literatuur en conform internationale reviews en expert opinies, is er naar mening van de werkgroep voldoende grond om te concluderen dat er bij patiënten met aplastische anemie zowel bij diagnose als tijdens follow-up onderzoek gedaan moet worden naar de aanwezigheid van een PNH kloon. De frequentie waarbij dit onderzoek herhaald moet worden is gebaseerd op expert opinie en in lijn met de recente Britse  “Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia”(1).

Hoewel er aanwijzingen zijn in de literatuur dat patiënten met aplastische anemie en een PNH kloon beter reageren op behandeling met IST dan patiënten met aplastische anemie zonder PNH kloon, is er op dit moment naar mening van de werkgroep geen reden om deze patiëntengroepen anders te behandelen.

Uitgewerkt in 3.1 en 3.2

Uitgangsvraag

Wat is een geschikte tweede lijn behandeling in geval van refractaire ziekte na eerdere behandeling met ATGAM in combinatie met ciclosporine?

Aanbevelingen

• Bij patiënten met een lage transfusie-frequentie en neutrofiele granulocyten > 0.5 x 10⁹/l of bij patiënten met veel co-morbiditeit kan worden overwogen verder herstel van het bloedbeeld af te wachten onder continueren van de ciclosporine.
• Bij patiënten die 6 maanden na start van de IST bestaande uit ATGAM en ciclosporine nog altijd aan de criteria voor ernstige aplastische anemie voldoen dient een volgende lijn behandeling sterk te worden overwogen vanwege de aanzienlijke kans op met name infectieuze complicaties.
• Tweede lijn behandeling kan bestaan uit een alloHSCT, een kuur met konijn-ATG (Thymoglobuline) in combinatie met ciclosporine of uit eltrombopag.
• In individuele gevallen kan danazol of alemtuzumab worden overwogen.
• Er is geen plaats voor cyclofosfamide in de behandeling van refractaire aplastische anemie.

Onderbouwing

Inleiding

Indien een patiënt 6 maanden na IST bestaande uit ATGAM in combinatie met ciclosporine niet voldoet aan de criteria voor een respons (transfusie onafhankelijk en granulocyten aantal > 0.5 x 10⁹/l) kunnen verschillende mogelijkheden worden overwogen. Als de transfusie-behoefte is afgenomen en het aantal granulocyten > 0.5 x 10⁹/l is in afwezigheid van infectieuze complicaties, kan er besloten worden de ciclosporine te continueren en verder herstel van het bloedbeeld af te wachten. Echter, bij patiënten met een (zeer) ernstige aplastische anemie is het in geval van afwezige respons 6 maanden na start van de IST van belang om zo snel mogelijk een passende tweede lijn behandeling te starten vanwege de aanzienlijke infectieuze mortaliteit in deze patiëntencategorie. Hierbij kan een keuze gemaakt  worden tussen een alloHSCT, IST op basis van Thymoglobuline (indien de eerste kuur ATGAM betrof) of eltrombopag. Mogelijk is er ook een plaats voor danazol of alemtuzumab als tweede lijn behandeling.

Samenvatting literatuur

Resultaten

Continueren ciclosporine

Uit een analyse van de in mei 2017 beschikbare gegevens in het NVvH register blijkt dat bij 5 van de 10 patiënten alsnog transfusieonafhankelijkheid optrad na continueren van de ciclosporine langer dan 6 maanden. De reden om af te zien van tweede lijn IST was een lage transfusiefrequentie of slechte performancestatus. Transfusieonafhankelijkheid trad in 1 geval nog 18 maanden na start van de ATGAM met ciclosporine op (NVvH register, ongepubliceerde data).

Tweede kuur met ATG

In geval van refractaire ziekte na ATGAM kan tweede lijn IST met Thymoglobuline (konijn-ATG) in 30% van de gevallen alsnog tot een respons leiden (86, 87). Een derde behandeling met ATG  is in geval van refractaire ziekte na twee eerdere cycli met ATG niet zinvol gebleken (91). Indien als tweede lijn konijn-ATG wordt gebruikt in geval van een recidief ziekte na eerdere respons op ATGAM is de kans op respons ongeveer 65% (87). Er is niets bekend over de effectiviteit van een tweede ATGAM kuur indien er geen respons was na een eerste kuur. Daarom adviseert de werkgroep dit niet. 

Eltrombopag

In een prospectieve studie werden 43 patiënten met refractaire aplastische anemie na minimaal 1 lijn ATG-bevattende therapie behandeld met eltrombopag (71). De mediane tijd tussen de laatste lijn behandeling en de start van eltrombopag was 9 maanden.  Vier maanden na het starten van de eltrombopag trad een verbetering op in minimaal 1 cellijn bij 40% van de patiënten. Negen patiënten (21%) werden transfusie onafhankelijk en voldeden niet meer aan de criteria voor een ernstige aplastische anemie. Bij een deel van deze patiënten kon de eltrombopag gestaakt worden met behoud van respons.   Acht van de 43 patiënten ontwikkelden cytogenetische afwijkingen gedurende de behandeling met eltrombopag (71). Een recente studie toont aan dat na toevoegen van eltrombopag aan eerste lijn behandeling met ATGAM en ciclosporine de incidentie van cytogenetische afwijkingen na 2 jaar gelijk is aan de incidentie van cytogenetische afwijkingen 2 jaar na behandeling met ATGAM en ciclosporine alleen (~8%)(60). Een lagere startdosering (25 mg per dag) is aanbevolen bij patiënten van Aziatische afkomst vanwege de grotere kans op toxiciteit als gevolg van tragere afbraak van eltrombopag (92).

Alemtuzumab

In een studie van de NIH werden patiënten met refractaire aplastische anemie na eerdere behandeling met paard-ATG in combinatie met ciclosporine gerandomiseerd voor behandeling met Thymoglobuline in combinatie met ciclosporine of voor behandeling met monotherapie alemtuzumab (86). Het responspercentage 6 maanden na behandeling met alemtuzumab was 37% (n=27). De studie werd voortijdig beëindigd omdat er in een interim-analyse geen verschil was in het responspercentage tussen de Thymoglobuline-arm en de alemtuzumab-arm (86). Bij patiënten die een relapse hadden na een eerdere respons na behandeling met paard-ATG trad bij 56% een respons op na tweede lijn behandeling met alemtuzumab (86). In een studie van de EBMT werden 8 patiënten met refractaire ziekte behandeld met alemtuzumab in combinatie met ciclosporine. Bij 3 patiënten trad een partiële respons op (93).

Danazol

In een prospectieve studie in Japan werden 13 patiënten die refractair waren na eerdere behandeling met ATG in combinatie met ciclosporine of na ciclosporine monotherapie behandeld met 300 mg danazol per dag gedurende 12 weken (70). Alle patiënten voltooiden deze therapie zonder ernstige complicaties. Bij slechts 3 patiënten trad transfusieonafhankelijkheid op (70). In een expert opinion wordt beschreven dat combinatie therapie Danazol en ciclosporine de kans op respons verhoogt (94)

Cyclofosfamide

In een prospectieve cohortstudie werden 23 patiënten met refractaire aplastische anemie na ATG behandeling of na ciclosporine monotherapie behandeld met 50 mg/kg/dag cyclofosfamide gedurende 4 dagen (88). Na een mediane duur van 11 maanden bereikte 48% een hematologische respons. Van de 23 patiënten ontwikkelden 10 een ernstige fungale infectie, waarvan 5 met fatale uitkomst (88). Een gerandomiseerde trial voor eerste lijn behandeling van ernstige aplastische anemie waarin patiënten werden behandeld met cyclofosfamide in combinatie met ciclosporine of ATG in combinatie met ciclosporine werd vroegtijdig afgebroken vanwege onacceptabele toxiciteit in de cyclofosfamide-arm (89).

Zoekverantwoording

Evidence tabel Tweede lijn IST

Overwegingen

Op basis van de beschikbare literatuur en expert opinies concludeert de werkgroep dat in geval van refractaire aplastische anemie 6 maanden na ATGAM in combinatie met ciclosporine een passende vervolg behandeling dient te worden gegeven. In geval van ernstige neutropenie of hoge transfusie behoefte is het advies om zonder vertraging te behandelen met een alloHSCT, een kuur met konijn-ATG of eltrombopag. Wanneer er geen of milde neutropenie bestaat en de transfusiefrequentie laag is, kan worden overwogen het beloop af te wachten onder continueren van de ciclosporine en eventueel in een later stadium tweede lijn behandeling met konijn-ATG of eltrombopag te starten. Bij de keuze voor één van de behandelmogelijkheden als tweede lijn behandeling dient altijd de performancestatus van de patiënt te worden meegewogen.

Er zijn geen studies bekend die continueren van de ciclosporine in geval van refractaire ziekte beschrijven. Op basis van de tot nu toe beschikbare gegevens in het NVvH bestand is de werkgroep van mening dat in geval van lage transfusiefrequentie of slechte performancestatus het continueren van de ciclosporine te overwegen is omdat dit in enkele gevallen alsnog tot transfusieonafhankelijkheid kan leiden (NVvH register voor aplastische anemie, ongepubliceerde data). Het is niet duidelijk of verbetering van het bloedbeeld lange tijd na start van de behandeling een causaal verband heeft met de gegeven ATG, of dat een dergelijke verbetering gezien moet worden in het kader van het natuurlijke beloop van de ziekte.

Twee studies tonen een respons van ongeveer 30% na tweede lijn behandeling met Thymoglobuline (konijn-ATG) in combinatie met ciclosporine (86, 87). De werkgroep adviseert in geval van een tweede lijn behandeling met ATG te behandelen met Thymoglobuline vanwege mogelijke aanwezigheid van anti-paard-ATG antistoffen na eerder behandeling met ATGAM. Een nadeel van Thymoglobuline kan zijn dat er  anti-konijn-ATG antistoffen kunnen ontstaan. De aanwezigheid van anti-konijn-ATG antistoffen vergroot de kans op serumziekte, acute graft-versus-host reactie en transplantaatfalen wanneer patiënten als volgende lijn behandeling een alloHSCT ondergaan met Thymoglobuline als onderdeel van het conditioneringsschema (95).

Eltrombopag is recent geregistreerd voor patiënten met aplastische anemie die refractair zijn op eerdere IST en die niet in aanmerking komen voor een alloHSCT. Een punt van zorg is het beschreven risico op het ontwikkelen van cytogenetische afwijkingen tijdens het gebruik van eltrombopag(71). Het is echter onvoldoende duidelijk of de cytogenetische afwijkingen ontstonden als gevolg van de aplastische anemie of als gevolg van de eltrombopag. Een recente studie waarbij eltrombopag werd toegevoegd aan eerste lijn behandeling met ATGAM en ciclosporine toonde gedurende de beschikbare follow-up duur van 2 jaar geen verhoogde incidentie van cytogenetische afwijkingen (60). Langere follow-up van de patiënten uit deze studie en de gegevens uit de nog lopende Europese RACE-trial (NCT02099747) zullen in de toekomst meer duidelijkheid geven over het risico op cytogenetische afwijkingen als gevolg van eltrombopag.

Hoewel alemtuzumab niet wordt aanbevolen als eerste lijn behandeling vanwege het lage respons-percentage van 19% (86), kan alemtuzumab wel worden overwogen als alternatieve IST bij refractaire aplastische anemie. Voor sommige patiënten kan een voordeel van behandeling met alemtuzumab zijn dat deze behandeling niet gecombineerd hoeft te worden met langdurig ciclosporine. Een nadeel is echter dat door langdurige lymfopenie de kans op infecties groter is. Behandeling van refractaire aplastische anemie met alemtuzumab dient op individuele basis te worden overwogen.

Er zijn aanwijzingen dat Danazol (synthetisch androgeen) kan leiden tot verhoogde telomerase activiteit en daarmee verlenging van telomeren in patiënten met telomeerziekte (96). Een kleine studie naar het gebruik van Danazol bij refractaire aplastische anemie leidde in slechts een minderheid van de gevallen tot transfusieonafhankelijkheid. Bovendien betrof het hier voornamelijk patiënten met niet-ernstige aplastische anemie (70). De werkgroep is derhalve van mening dat behandeling met androgenen alleen te overwegen is bij patiënten die andere tweede lijn behandeling niet verdragen.

Meerdere studies beschrijven een hogere incidentie van ernstige fungale infecties als gevolg van de langdurige neutropenie en meer vroege mortaliteit na behandeling met cyclofosfamide (88-90). Om die reden raadt de werkgroep, ondanks het responspercentage van bijna 50%, het gebruik van cyclofosfamide in zowel eerste als tweede lijn behandeling af.

Tenslotte is uit meerdere studies gebleken dat een derde lijn met immuunsuppressieve therapie (paard-ATG, konijn-ATG, alemtuzumab) niet tot een additionele respons leidt (86, 91).

Bij patiënten met een zeer ernstige aplastische anemie die zes maanden na IST geen tekenen van herstel hebben kan een alloHSCT tot snel herstel van het neutrofielen aantal leiden. Als stamcel bron kan een verwante donor gebruikt worden (bij oudere patiënten die niet voor eerste lijn alloSCT in aanmerking kwamen), een onverwante donor, een navelstrengtransplantaat of een haplo-identieke donor. Aangezien de infectieuze mortaliteit met name vanaf 7 maanden na falen van eerste lijn IST toeneemt lijkt het van belang om de transplantatie ook daadwerkelijk 6 maanden na start behandeling plaats te laten vinden. Bij de afwegingen om deze patiënten met ernstige aplastische anemie een alloHSCT aan te bieden zullen ernst van de ziekte en biologische leeftijd een belangrijke rol moeten spelen. Recent toonde een retrospectieve analyse van de EBMT Working Party dat bij patiënten >50 jaar de leeftijd op zich geen voorspellende waarde heeft voor de overleving na alloHSCT (97).

Conditionering bij jonge patiënten met een onverwante donor

Er bestaat geen standaardschema voor jongere patiënten die een alloHSCT van een onverwante donor krijgen. Een goede optie is het toevoegen van 2 Gy TBI (of 2 x 2 Gy in geval van een gemismatchte onverwante donor) op dag –1 aan het schema dat bij jonge patiënten met een verwante donor wordt gebruikt (34). Bij ontbreken van een volledig gematchte onverwante donor kan een gemismatchte donor (9/10) worden overwogen, echter gaat dit samen met een duidelijk verhoogd risico op GvHD (zie hiervoor ook het consensus document selectie onverwante donor van de HLA werkgroep). Bij ontbreken van een 10/10 gematchte onverwante donor kan ook de keus gemaakt worden om van een haplo-identieke donor of navelstrengbloed gebruik te maken. In dat geval moet met  een significant verhoogde kans op transplantaatfalen rekening worden gehouden. Al met al zijn er op dit moment onvoldoende gegevens beschikbaar om een specifieke voorkeur uit te spreken voor een alternatieve donor (9/10 mismatched MUD, haploidentiek, navelstrengbloed) (98)

Conditionering bij oudere patiënten met een (on)verwante donor

Er bestaat geen standaardschema voor oudere patiënten die een alloHSCT van een (on)verwante donor krijgen. In de richtlijn versie 2013 werd in deze situatie het schema geadviseerd bestaande uit fludarabine, cyclofosfamide, ATG (en TBI bij een onverwante donor) (fludarabine 30 mg/m² dag -5 t/m -2:, cyclofosfamide 50 mg/kg dag -3 t/m -2 en thymoglobuline 3.75 mg/kg dag -3 en -2 (met TBI 2 Gy dag -1 bij een onverwante donor) gecombineerd met medicamenteuze GvHD profylaxe bestaande uit ciclosporine en MTX. In de praktijk werd met dit schema in Nederland veel ernstige directe toxiciteit gezien. Bij veel centra bestaat op grond van de ervaren toxiciteit nu de sterke voorkeur om het vroeger veel gebruikte schema toe te passen, bestaande uit ATG, fludarabine, TBI (Thymoglobuline 2 mg/kg dag -8 t/m dag -5, fludarabine 30 mg/m2 dag -4 t/m dag -2, TBI 2 Gy dag -1) gecombineerd met medicamenteuze GvHD profylaxe bestaande uit ciclosporine en mycofenolaatmofetil. Een alternatief is een alloHSCT met T cel depletie waarna slechts een korte periode of helemaal geen GvHD profylaxe gegeven hoeft te worden. In het algemeen geldt dat de overleving bij oudere patiënten die als tweede lijn behandeling een alloHSCT krijgen onder de 50% ligt (ongepubliceerde gegevens NVvH register aplastische anemie).