De diagnose AL-amyloïdose wordt gesteld op basis van de aanwezigheid van een plasmaceldyscrasie en in een histologisch biopt aangetoond amyloïd, dat getypeerd is als AL-amyloïd. Het percentage plasmacellen is daarbij niet van belang, dit in tegenstelling tot het verschil in monoklonale gammopathie van onbekende betekenis (MGUS) en MM waarbij een grens van 10% plasmacelinfiltratie in het beenmerg wordt aangehouden.

De diagnostische criteria voor systemische AL-amyloïdose zijn recent beschreven door de Internationale Myeloom Werkgroep (IMWG), zie tabel 1, op basis van 4 punten waar allen aan moet worden voldaan.⁸ De aanwezigheid van door amyloïdose veroorzaakte orgaanschade (zoals aan hart, lever, zenuwstelsel en gastro-intestinaal) is het startpunt.

Het doel van vroegdiagnostiek is om patiënten met AL-amyloïdose te diagnosticeren in een fase waarbij behandeling met chemotherapie nog mogelijk is.⁹ De kwaliteit van leven en prognose van patiënten wordt sterk beïnvloed door tijdige diagnose. Het risico van vroegdiagnostiek is overdiagnostiek bij patiënten die uiteindelijk geen amyloïdose blijken te hebben, zoals bijvoorbeeld biopsieën met pijn en een bloedingsrisico voor de patiënt.

1. Aantonen en typering van amyloïd

1.1 Aantonen van amyloïd

Op een weefselbiopt dient een Congoroodkleuring te worden verricht en het biopt moet systematisch worden nagekeken met een microscoop met een krachtige lichtbron en polarisatiefilter. Het amyloïd kleurt rood aan en toont bij gebruik van gepolariseerd licht een karakteristiek appelgroen dubbelbrekingseffect. Een andere manier om amyloïd fibrillen zichtbaar te maken is met elektronenmicroscopie. Het aantonen van amyloïd in een biopt dient altijd te worden opgevolgd met een klinische analyse voor mogelijke amyloïdose.

Voor de detectie van amyloïd is een buikvetbiopsie het meest eenvoudige en veilige onderzoek met een sensitiviteit van 70-80% en, indien zorgvuldig uitgevoerd, verwerkt en beoordeeld door ervaren personeel >90%. Een instructievideo voor het verrichten van een buikvetbiopsie is beschikbaar op de website www.amyloidose-expertise.net[1]. In het algemeen wordt de hoogste sensitiviteit en specificiteit met een biopsie van het aangedane orgaan bereikt en dit kan worden ingezet bij een negatief of onvoldoende beoordeelbaar buikvetbiopt.¹⁰ Eventueel kan een speekselklierbiopt, lipbiopt of rectumbiopt worden overwogen. Bij alle patiënten met een beenmergbiopt moet Congoroodkleuring worden toegepast, maar de sensitiviteit van het beenmergbiopt voor het detecteren van amyloïd is laag, ongeveer 60%.¹¹ Als met deze onderzoeken geen amyloïd wordt aangetoond en er een blijvende verdenking is op amyloïdose, dan is de volgende stap om de biopten die zijn gedaan te laten reviseren door een ervaren en ter zake deskundig patholoog (figuur 1).

Als er bij een patiënt amyloïd is gevonden op een voorkeurslocatie voor lokale AL-amyloïdose (bijv. urogenitaal, ooglid, conjunctiva, larynx of huid), dan moet mogelijke aanwezigheid van systemische AL-amyloïdose worden onderzocht. Er is sprake van systemische amyloïdose als er amyloïd is aangetoond op twee verschillende plaatsen in het lichaam of als het amyloïd is aangetoond op één plaats in het lichaam in combinatie met een klassiek klinisch beeld van amyloïd depositie op een andere plaats in het lichaam (zie criteria voor orgaanbetrokkenheid, tabel 2).¹²

1.2 Typering van amyloïd

Wanneer amyloïd is gevonden, zal het moeten worden getypeerd. Het verkeerd typeren van het amyloïd kan ernstige klinische consequenties hebben. Zo kan bijvoorbeeld de fout worden gemaakt om aan een patiënt met wild type ATTR-amyloïdose chemotherapie te geven, omdat deze toevallig ook een MGUS heeft. De aanwezigheid van een monoklonale gammopathie alleen is onvoldoende om te concluderen dat er sprake is van AL-amyloïdose. In 10% van de patiënten met een MGUS en amyloïdose bleek er een andere oorzaak voor de amyloïdose gevonden te worden.¹³ De differentiaal diagnose van systemische amyloïdose omvat o.a. AL-, wild type ATTR-, AA-, erfelijke ATTR- en andere erfelijke typen amyloïdose en deze hebben een verschillende prognose en behandeling.

De meest gangbare manier om amyloïd te typeren is middels immunohistochemische kleuringen. Immunohistochemie is betrouwbaar voor AA-amyloïd, mits voldoende specifieke en sensitieve monoklonale antilichamen worden gebruikt. Immunohistochemie is minder betrouwbaar voor ATTR-amyloïd en vaak niet conclusief voor AL-amyloïd.¹⁴ Om deze reden is in het UMC Utrecht immuno-elektronenmicroscopie opgezet, zoals ook wordt toegepast in het Amyloid Research and Treatment Center in Pavia.¹⁵ Met deze techniek wordt in de literatuur specificiteit >99% gehaald en hij kan worden toegepast voor alle meest voorkomende vormen van amyloïdose zoals AL, AA, ATTR, Aβ₂M, en AApoAI. In het UMC Groningen wordt gebruikt gemaakt van een enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)-panel om de 3 meest relevante typen amyloïd (AA, AL en ATTR), in het buikvet te typeren. Bij voldoende amyloïd in het materiaal hebben deze testen een hoge specificiteit van 99% en een sensitiviteit van 84%.

Als er sprake is van een amyloïd cardiomyopathie kan skeletscintigrafie met 99mTc-HDP, -DPD of -PYP behulpzaam zijn.¹⁶ In een multicenter onderzoek bleek cardiale opname >99% sensitief en 86% specifiek te zijn voor cardiale ATTR-amyloïdose. De vals-positieve uitslagen werden veroorzaakt door patiënten met een cardiale AL-amyloïdose en een positieve skeletscintigrafie kan systemische AL-amyloïdose dus niet uitsluiten. Voor ATTR-amyloïdose kan een positief voorspellende waarde van 98-100% bereikt worden met de gecombineerde bevinding van: 1) een graad 2 of 3 cardiale opname (positieve skeletscintigrafie volgens classificatie Perugini); 2) afwezigheidvan een M-proteïne in serum of urine; en 3) afwezigheid van verhoogde VLK in bloed. Dit is de enige situatie (positieve skeletscintigrafie, afwezigheid verhoogde VLK en meetbaar M-proteïne in serum of urine) waarbij de diagnose ATTR-amyloïdose gesteld kan worden zonder dat een biopt noodzakelijk is.

2. In kaart brengen van het hematologische ziekteproces

2.1 Beenmergonderzoek

• Aspiraat: morfologie (% plasmacellen) en immuunfenotypering (monoklonaliteit)
• Cytogenetica: 14q32 breukpunt, als afwijkend, is het advies te bepalen: t(11;14), t(4;14), t(14;16), tevens del(17p) en 1q+ (gain 1q)
• Biopt: beoordeling % monoklonale plasmacellen, bij lymfoplasmacytair lymfoom ook beoordeling monoklonale B-cellen en MYD88-mutatie bepaling. Congoroodkleuring en typering.

2.2 CT-skelet

• Ter beoordeling of er sprake is van MM met lytische laesies. Alhoewel er geen apart gedefinieerde groep is, blijken er zeer zeldzaam bij de diagnose AL-amyloïdose ook hypercalciemie en lytische laesies aanwezig te zijn. Klinisch is er dan een dubbelbeeld, deze groep kan worden aangeduid als AL-CRAB.¹⁷

3. In kaart brengen van de ernst en uitgebreidheid van orgaanmanifestaties

Bij AL-amyloïdose wordt behalve de onderliggende plasmaceldyscrasie ook de ernst en uitgebreidheid van de orgaanmanifestaties in kaart gebracht. Dit is van belang voor het inschatten van de prognose, het maken van keuzes in de behandeling en als uitgangssituatie voor het beoordelen van de orgaanrespons op de ingezette behandeling. Met name het hart, de nieren, lever en het zenuwstelsel (perifeer en autonoom) zijn in dit kader relevant, maar ook betrokkenheid van andere orgaansystemen dient te worden vastgelegd en vervolgd. Orgaanbetrokkenheid wordt vastgesteld aan de hand van de internationale consensus criteria (tabel 2).¹²Biochemische en aanvullende bepalingen die van belang zijn, staan ook weergegeven in tabel 2.

De SAP-scan kan behulpzaam zijn in gevallen waarbij er een klinische verdenking bestaat op amyloïdose, maar waarbij een biopt negatief of twijfelachtig is. De SAP-scan presteert beter dan de conventionele criteria voor het opsporen van amyloïd in de lever en milt en biedt de mogelijkheid de “amyloïdload” te kwantificeren ten behoeve van follow-up. De SAP-scan is niet geschikt voor evaluatie van cardiale betrokkenheid.

3.1 Hart

Cardiale betrokkenheid komt voor bij ongeveer 80% van de patiënten. Het kenmerk van cardiale amyloïdose is wandverdikking met diastolisch hartfalen en behouden ejectiefractie (HFpEF). Volgens internationale criteria is er cardiale betrokkenheid bij een NT-proBNP >332 ng/L (= 332 pg/ml of 39 pmol/L) en/of een gemeten gemiddelde wanddikte >12 mm zonder andere verklaring bij echocardiografie.¹⁸

Symptomen

De klachten van cardiale amyloïdose zijn aspecifiek en kunnen bestaan uit moeheid, kortademigheid, en perifere oedemen. Syncope bij inspanning kan worden veroorzaakt door een gefixeerd verlaagd slagvolume, maar ook door geleidingsstoornissen. Syncope bij het starten van ACE inhibitie is typisch voor amyloïdose.¹⁹ Amyloïd deposities in de kleinere vaten kunnen klachten geven van angina pectoris, kaak- en beenclaudicatio. Meest voorkomende hartritmestoornis bij cardiale amyloïdose is boezemfibrilleren. Bij lichamelijk onderzoek is de bloeddruk vaak laag. De NYHA klasse van de patiënt moet bepaald worden bij start van de behandeling, zodat deze ook vergeleken kan worden indien er orgaanrespons optreedt (zie tabel 3).

Laboratorium

Zie onderdeel prognose voor het bepalen van de cardiale biomarkers troponine en (NT-pro)BNP.

ECG

Het typische ECG heeft lage QRS voltages door de amyloïd infiltratie in het myocard, wat in ongeveer 50-60% van de patiënten wordt gezien. Daarnaast is er vaak sprake van een mismatch tussen het te verwachten (toegenomen) QRS voltage ten opzichte van de mate van hypertrofie bij echocardiografie. In meer dan 50% van de patiënten wordt daarbij ook pseudo-infarct patroon (QS patroon) gezien. Ook kan er sprake zijn van geleidingstoornissen, zoals een eerstegraads-AV-blok. De P top is vaak afwijkend als gevolg van vertraagde atriale geleiding en dilatatie. Indien de gecorrigeerde QT tijd (QTc) verlengd is, dient QTc verlengende medicatie te worden vermeden.

Echocardiografie

Cardiale amyloïdose heeft bij echocardiogram een typisch beeld van klassieke infiltratieve cardiomyopathie.²⁰Differentiatie met andere aandoeningen, zoals een hypertrofische cardiomyopathie of stapelingsziekte kan lastig zijn. Belangrijkste kenmerken zijn verdikking van de linkerventrikelwand >12 mm (linkerventrikelhypertrofie; LVH) in combinatie met rechterventrikelhypertrofie. Indien dit wordt gezien in afwezigheid van een langer bestaande hypertensie of afwezigheid van een ernstige aortaklepstenose en gepaard gaat met een discrepant laag voltage op het ECG, is dit sterk verdacht voor cardiale amyloïdose. De consensuscriteria beschrijven een gemiddelde wanddikte van 12 mm van de linkerventrikel als echografisch criterium, dit is de wanddikte gemeten bij het septum en de posterieur zijde van linkerventrikelwand gedeeld door twee.

De ejectiefractie is meestal behouden (>50%), wel zijn er vaak kenmerken van een gestoorde diastolische functie in combinatie met een verhoogde linkeratrium druk. Een granulair aspect van het myocard kan worden gezien, alhoewel dit kenmerk met de huidige generatie echocardiografie minder bruikbaar is geworden. Globale longitudinale strain analyse met typische “apicale sparing” is zeer suspect voor cardiale amyloïdose.

Cardiale MRI

Bij de MRI kunnen met behulp van “late gadolinium enhancement (LGE)” beeldvorming typische patronen worden gezien, zoals transmurale of subendocardiale aankleuring niet passend bij een coronair stroomgebied. Klassiek is het niet optimaal kunnen “nullen” van het hart myocard door verandering in gadolinium kinetiek. Verder zijn er vaak aanwijzingen voor diffuse myocardiale aantasting t.g.v. amyloïd infiltratie (T1 waarde) en een verhoogd extracellulair volume.

Endomyocardbiopt

In het geval van aanhoudende klinische verdenking op cardiale amyloïdose zonder dat de diagnose op een andere manier kan worden gesteld, kan een endomyocardbiopt (EMB) worden overwogen. Het EMB moet worden uitgevoerd door ervaren cardiologen en ook de biopt beoordeling vraagt specifieke expertise van de patholoog. De verdenking amyloïdose moet vermeld worden in de aanvraag en indien aanwezig moet daarna met behulp van immunohistochemie of andere technieken het type amyloïdose worden bepaald.

3.2 Nieren

Het criterium voor betrokkenheid van de nieren is proteïnurie >0.5g/24u (non Bence-Jones eiwit). Belangrijke symptomen van nierproblematiek zijn perifeer oedeem, gewichtstoename en schuimende urine. Wanneer de orgaanmanifestaties in kaart worden gebracht bij een patiënt met AL-amyloïdose, is het voor de nieren van belang om de volgende laboratoriumbepalingen te doen: albumine, creatinine, 24-uurs urine op totaal eiwit en creatinine klaring. Als de kliniek en/of het screenend labonderzoek afwijkingen laat zien, kan een nierbiopt verricht worden.

3.3 Lever

De consensus criteria voor betrokkenheid van de lever zijn een levergrootte >15 cm in afwezigheid van hartfalen of alkalisch fosfatase (AF) >1.5 keer upper limit of normal (ULN). In de kliniek zijn de volgende symptomen aanwezig: vergrote lever bij palpatie, snel vol gevoel, ascites en icterus. De screening van de lever bestaat naast anamnese en lichamelijk onderzoek uit een aantal laboratoriumbepalingen: AF, GGT, bilirubine, ALAT, ASAT en LDH. Bij afwijkingen in anamnese, LO en/of lab kunnen een echo van de lever, SAP-scan en/of leverbiopt overwogen worden.

3.4 Zenuwstelsel

Perifeer

Het criterium voor betrokkenheid van het perifeer zenuwstelsel is de aanwezigheid van een klinisch symmetrische sensomotorische polyneuropathie (PNP) van de onderste extremiteiten. Screenende diagnostiek bestaat uit anamnese, LO en neurologisch onderzoek (NO), waarbij gelet moet worden op de volgende symptomen: paresthesieën, neuropathische pijn en krachtsverlies. Typisch is een symmetrische perifere sensorische>motorische PNP. Wanneer er bij anamnese, LO en NO aanwijzingen worden gevonden voor bovenstaande PNP, kan een elektromyogram (EMG) worden overwogen.

Autonoom

De criteria voor de betrokkenheid van het autonoom zenuwstelsel omvatten maagontledigingsstoornissen, pseudo-obstructie, orthostatische hypotensie, erectiele disfunctie, en blaasdisfunctie niet veroorzaakt door directe infiltratie van amyloïd. Naast de klachten die passen bij deze criteria, kunnen ook slikproblemen voorkomen (“eten zakt niet”). Screening bestaat uit anamnese, LO en NO, waarbij gelet moet worden op bovenstaande symptomen. Daarnaast wordt de bloeddruk gemeten; liggend en na 3 minuten staan. Bij afwijkingen van het autonoom zenuwstelsel kan autonoom functieonderzoek (Ewing batterij) overwogen worden.

3.5 Maagdarmstelsel

Het consensus criterium voor gastro-intestinale betrokkenheid is biopt-bewezen gastro-intestinale amyloïd depositie. Symptomen die kunnen wijzen op verstoringen in het maagdarmstelsel zijn diarree, obstipatie, of afwisselend diarree en obstipatie, en gewichtsverlies. Als screening kan bij anamnese en LO extra goed gelet worden op deze klachten. Wanneer er afwijkingen worden gevonden tijdens de screening, is het van belang om andere oorzaken voor chronische diarree/obstipatie uit te sluiten. Eventueel kan een gastro- en/of colonoscopie met biopten worden overwogen.

3.6 Wekedelen

Criteria voor wekedelen betrokkenheid zijn: macroglossie, arthropathie, huidveranderingen (verdikking/verstrakking, nodulair, papuleus, bloedingen), myopathie met biopt bewezen amyloïd depositie of pseudohypertrofie van spieren, lymfadenopathie, en carpaal tunnelsyndroom. Naast klachten passend bij bovenstaande criteria, kunnen additionele symptomen voorkomen, namelijk heesheid, xerostomie, kaakclaudicatio, en periorbitale hematomen (uiting van vasculopathie).

3.7 Milt

Het consensus criterium voor betrokkenheid van de milt is aankleuring van de milt met SAP-scan. Symptomen in de kliniek kunnen zijn pijn/ vol gevoel linker bovenbuik, bloedingsproblematiek en infecties met gekapselde bacteriën. Screening bestaat uit handdifferentiatie (Howell Jolly bodies) en vaststellen van de protrombinetijd (PT) en activated partial thromboplastin time (APTT). Bij afwijkingen kunnen een echo van de milt en SAP-scan overwogen worden.

3.8 Longen

Criterium voor de betrokkenheid van de longen is biopt-bewezen amyloïd depositie of een radiologisch beeld passend bij interstitiële infiltratie. Symptomen die kunnen passen bij longbetrokkenheid zijn dyspnoe en droge hoest. Een goede screeningsmethode is de X-thorax, welke ook belangrijk is voor de uitgangssituatie voor start van behandeling. Bij afwijkingen op de X-thorax kunnen een high resolution CT (HRCT)-scan (beeld van interstitiële infiltratie) en/of een biopt overwogen worden.

Onderbouwing

1. Plasmacelkloon

In een retrospectieve monocenter analyse van 415 patiënten die een autologe stamceltransplantatie hebben ondergaan had 28% van de patiënten >10% plasmacellen in het beenmerg vastgesteld met morfologie op aspiraat of biopt. In zowel univariate als multivariate analyse bleek dat deze groep een slechtere overleving had dan de groep met ≤10% plasmacellen, met relatief risico (RR) van 1.93 (95% CI 1.19-3.10).²¹

Daarnaast heeft ook het absolute verschil tussen de betrokken VLK keten en de niet-betrokken keten (dVLK) een prognostische waarde. Een dVLK van ≥180 mg/dL (Freelite assay) bij diagnose blijkt een negatief effect te hebben op overleving, met een statistisch significante hazard ratio (HR) van 1.4 in multivariate analyse.²² Patiënten met een dVLK <50 mg/dL blijken juist een betere prognose te hebben, HR = 0.50, P = .003 of mediaan 117 vs 21 maanden, P < .001, vastgesteld in 2 verschillende studies.^{23 24}

2. Cardiale betrokkenheid

Er zijn verschillende cardiale biomarkers en daarmee prognostische modellen gepubliceerd die standaardisatie gecompliceerd maken. De cardiale troponinen I (cTnI) en T (cTnT) zijn sensitief en specifiek voor cardiale schade en beiden zijn in gebruik in verschillende assay vormen. Daarnaast is meer recent de high sensitivity troponine T (hs-TnT) in veel ziekenhuizen geïntroduceerd, maar deze heeft vooral in de lagere concentraties slechte correlatie met de cTnT test.

Natriuretische peptides afkomstig uit myocard cellen zijn verhoogd bij volume expansie en verhoogde wanddruk. Het prohormoon proBNP wordt omgezet in actief BNP en het biologische inactieve NT-proBNP fragment.

Bij AL-amyloïdose is meeste onderzoek gedaan naar de biomarkers cTnT en NT-proBNP. Belangrijk is dat er vele testen zijn en dat sommige BNP of NT-proBNP weergeven als pg of ng, maar andere als nmol of pmol en dus omgerekend moeten worden (zie tabel 5).

De dVLK waarde ≥180 mg/dL is meegenomen in een revised prognostische MAYO score.²² Deze prognostische MAYO score was al eerder vastgesteld in 2004 en is gebaseerd op metingen van de serum waarden van de cardiale enzymen NT-proBNP en troponine bij diagnose. Er kunnen in het oude classificatiesysteem 3 risicogroepen worden gedefinieerd met een verschillende overleving (zie tabel 1) van respectievelijk 26.4, 10.5 en 3.5 maanden.²⁵

In het nieuwere MAYO score systeem kunnen 4 risico groepen worden vastgesteld met verdeling van stadium I, II, III en IV van respectievelijk patiënten aantallen 189 (25%), 206 (27%), 186 (25%) en 177 (23%). De overeenkomstige mediane overall survival (OS) vanaf diagnose was 94.1, 40.3, 14, en 5.8 maanden, respectievelijk, zie tabel 3.²² De 5 jaars overleving was 59%, 42%, 20%, en 14% respectievelijk. Behalve NT-proBNP kan ook de BNP waarde worden gebruikt met daarbij een afkapwaarde van 400 ng/ml. De 5 jaars overleving van 68%, 60%, 27%, en 14%, respectievelijk, is ongeveer gelijk aan de waardes bij gebruik van de NT-proBNP test. In een recente analyse demonstreerde de MAYO groep afkapwaardes voor het gebruik van de high sensitivity TnT test, zie de respectievelijke tabellen.²⁶

Omdat de stadium III patiënten in het 2004 MAYO classificatiesysteem in de praktijk een zeer diverse groep bleek te zijn, is er in 2013 een aanpassing gepubliceerd d.m.v. retrospectieve data van 4 grote Europese amyloïdose centra. In totaal werden 346 stadium III patiënten geïncludeerd. In multivariate analyse bleek dat een NT-proBNP >8500 ng/L en systolische bloeddruk (SBP) van <100 mmHg significante parameters waren voor overleving.²⁷ De mediane overleving voor de totale stadium III patiënten was iets beter dan eerder gepubliceerd, maar nog steeds slecht en mediaan 7 maanden. 27% van de patiënten overlijden binnen 3 maanden en de geschatte 2 jaars overleving was 29%.²⁷ Indien deze stadium III patiënten een of beide van de 2 risicofactoren hadden, was hun mediane OS respectievelijk 6 en 3 mnd. Echter, de stadium III patiënten zonder deze 2 risicofactoren, dus met een NT-proBNP ≤8500 ng/L of SBP ≥100 mmHg, hadden een veel betere overleving van mediaan 25 maanden (tabel 2).²⁷ I.v.m. met de standaardisatie problemen met bloeddrukmetingen wordt in de praktijk stadium III patiënten onderverdeeld in IIIa en IIIb patiënten o.b.v. hun NT-proBNP waarde van lager of hoger dan 8500 ng/L.²⁸

Indien alleen serum BNP meting beschikbaar is kan eventueel het Boston schema worden gebruikt.²⁹ De afkapwaarde van BNP >81 pg/mL en TnI >0.1 ng/mL correleren sterk met het MAYO NT-proBNP systeem (κ = 0.854) en binnen de stadium III patiënten bleek de IIIb subgroep te definiëren met een BNP waarde >700 pg/ml (tabel 4). De mediane overleving was 1.0 jaar voor stadium IIIb, 4.3 jaar voor stadium IIIa, 9.4 jaar voor stadium II en niet bereikt voor stadium I patiënten. Van de patiënten met stadium IIIb overleed 43.6% binnen 6 mnd.

Voor patiënten met nier-betrokkenheid is een prognostische score ontwikkeld om het risico op het ontwikkelen van terminaal nierfalen te bepalen. Deze is gebaseerd op de proteïnurie per 24 uur en de estimated glomerular filtration rate (eGFR).³⁰ Het test cohort bevatte 461 patiënten en het validatie cohort 271 patiënten met renale amyloïdose zonder dialyse bij diagnose. Met name de patiënten met een eGFR <50 ml/min en meer dan 5 gram proteïnurie hebben een sterk verhoogde kans om na 3 jaar terminaal nierfalen te ontwikkelen, zie tabel 6.

3. Cytogenetica

In tegenstelling tot MM zijn er bij AL-amyloïdose geen cytogenetische afwijkingen bekend die kunnen voorspellen voor overleving. In een retrospectieve monocenter studie met 401 patiënten en cytoplasmatisch aankleuren van immunoglobulin FISH (cIg-FISH) bleek 81% van de patiënten een abnormale FISH uitslag te hebben. Veel voorkomende afwijkingen waren translocaties van chromosoom 14q32 (52%); vooral t(11;14) (43%), maar ook t(14;16) (3%) en t(4;14) (2%) waren in mindere mate aanwezig.³¹ Andere afwijkingen waren monosomie 13/deletie 13q (30%), trisomie 9 (20%), 15 (14%), 11 (10%) en 3 (10%). Er blijkt dus opvallend meer t(11;14) voor te komen dan bij MM.³² Er zijn retrospectieve data die aangeven dat patiënten met een t(11:14) minder goede respons op bortezomib hebben, dit is verder beschreven in het eerstelijnsbehandeling hoofdstuk.^{33 34} Daarnaast blijkt dat MM patiënten met een t(11;14) een goede respons hebben op BCL-2 remmer therapie zoals venetoclax.³⁵ Recent is in een retrospectieve studie van 12 patiënten met recidief AL-amyloïdose ook aangetoond dat zij een goede respons laten zien op venetoclax therapie, al dan niet in combinatie met bortezomib.³⁶ Dit medicijn is momenteel niet geregistreerd voor de behandeling van plasmacelziektes. Het advies is om cytogenetica te laten bepalen op het beenmergaspiraat volgens het standaard MM panel met meenemen van de t(11;14).³² Want alhoewel het nog niet uitgekristalliseerd is hoe deze uitslagen in te passen zijn in de keuze van behandeling, heeft het de voorkeur dit wel te verrichten. Door het verzamelen van data in bijvoorbeeld de NKR, komen we steeds verder om de rol van cytogenetica in de behandeling en prognose van patiënten vast te stellen.

4. Hematologische respons tijdens behandeling

Al langer is bekend dat de mate van hematologische respons zeer belangrijk is voor de overleving van AL-amyloïdose patiënten. Ook meer recent met de huidige behandelmethoden is dit wederom aangetoond waarbij het halen van een zeer goede partiele respons (VGPR, anders gedefinieerd dan bij MM, zie hoofdstuk ‘Definitie van hematologische en orgaanrespons’) of complete respons (CR) de beste overleving geeft.³⁷ In een landmark analyse vanaf 6 maanden na diagnose met een testcohort van 816 patiënten en een separaat validatie cohort van 374 patiënten met diagnose tussen 2002 en 2010, werden nieuwe responscriteria gedefinieerd die voorspellend waren voor overleving.³⁷ Patiënten die een CR bereikten, hadden een uitstekende 5 jaars prognose en de overleving voor patiënten met een VGPR was slechter met een HR van 2.67 [1.26-5.66, p = 0.01], maar nog steeds met een verwachte overleving van 80-90% bij 3 jaar. Voor patiënten die een partiele respons (PR, dVLK vermindering > 50%) bereikten, was de HR 6.24 [2.96- 16.15, p < .001] en voor patiënten zonder respons het slechtste met een HR 12.34 [6.03- 25.35, p < .001] (Figuur 1). Het belang van het bereiken van een CR/VGPR geldt ook voor cardiale stadium IIIb patiënten.³⁸ Patiënten met een CR/VGPR dag 30 na starten therapie hadden een mediane overleving van 26 maanden en de groep zonder CR/VGPR een overleving van 5 maanden.

Het minimaal behalen van een VGPR en nog beter een CR, wordt daarom beschouwd als het doel van behandeling bij systemische AL-amyloïdose en tussentijds beoordelen van hematologische respons tijdens behandeling is belangrijk om de behandeling te kunnen aanpassen indien de daling van de dVLK onvoldoende is.³⁹

Aanbevelingen

Onderbouwing

Om respons op behandeling te kunnen vaststellen is het belangrijk vooraf vast te stellen wat de respons-parameters zijn. Voor de meeste patiënten zal dit voor de hematologische respons de VLK bepaling in het serum zijn, maar ook de serum en urine immuunfixatie testen van het M-proteïne zijn belangrijk en moeten herhaald worden voor het vaststellen van een CR.¹⁸ Omdat het verschil tussen de dVLK voor het bepalen van VGPR en PR noodzakelijk is, moet deze voor start van de behandeling berekend worden.³⁷ Het advies is om na elke cyclus een hematologische respons meting te doen om zowel tijdig in te grijpen indien de respons onvoldoende is, maar ook om te stoppen indien een stabiele CR is bereikt.³⁹ Ook bij immunomodulerende imide drugs (IMiD) en anti-CD38 therapie wordt de therapie vaker gestopt bij stabiele CR of bij een totale behandelingsduur van maximaal 2 jaar.^{40 41} Een beenmergonderzoek is niet nodig voor het vaststellen van een CR, alhoewel er net als bij MM zeker ook data zijn die aangeven dat het bereiken van negatieve minimale residuale ziekte (MRD) voorspellend is voor betere overleving.^{42 43} In tabel 1 zijn de hematologische responscriteria vermeld.¹⁸

Aanbevelingen

Onderbouwing

Orgaanresponsen kunnen zowel met behulp van anamnese, bloed- en urineonderzoek en beeldvorming vastgesteld worden. Ook hier is het voor start behandeling belangrijk vast te stellen wat de betrokken organen zijn en hoe deze in het vervolg meegenomen kunnen worden om mogelijke orgaanverbetering of -verslechtering te kunnen vaststellen. Orgaanresponsen komen later en trager tot stand dan hematologische responsen. Ook de invloed van bijvoorbeeld renale klaring, hypertensie en decompensatio cordis op respectievelijk de NT-proBNP waarde en de levergrootte moeten in de beoordeling van de orgaanresponsen worden meegenomen. Bij het behalen van een hematologische respons heeft >50% van de patiënten ook een nier, hart of lever verbetering. Het advies is om orgaanresponsen elke 3 maanden te bepalen tijdens de actieve behandeling.³⁹ Beeldvorming van het hart (MRI of echocardiografie), lever en eventuele SAP-scan zouden 1-2 jaarlijks moeten worden vervolgd tot aan stabilisatie indien afwijkend bij start.³⁹Alleen voor het hart, lever en nieren zijn officiële orgaanresponscriteria vastgesteld en deze staan beschreven in tabel 2.^{18 30} In tegenstelling tot de eerdere richtlijn is de wanddikte van de linkerventrikel van het hart nu geen responscriterium meer omdat deze zelden bleek te verminderen. Omdat er meestal geen verbeteringen worden vastgesteld in zenuwgeleidingsonderzoek zijn deze ook niet meegenomen in de huidige richtlijn.

Het is zeer belangrijk de eerstelijnsbehandeling bij patiënten met AL-amyloïdose aan te passen aan hun klinische conditie.²⁸ De cardiale risico inschatting is daarbij een belangrijk hulpmiddel, maar ook andere parameters moeten daarbij in overweging worden genomen, zie daarvoor tabel 1.

In tegenstelling tot de behandeling van MM is slechts een minderheid van ongeveer 20% van de patiënten onder de 70 jaar fit genoeg voor het ondergaan van een ASCT.⁴ Indien de selectie criteria niet goed worden toegepast, maar ook als het transplantatie centrum onvoldoende ervaring heeft, is het risico op overlijden door de stamceltransplantatie verhoogd.⁴⁴ Het voordeel van de hoge dosis melfalan (HDM) en de ASCT is de zeer lange progressievrije overleving (PFS) en goede OS die gezien wordt en beter is dan bij MM (tabel 3, figuur 1).^{45 46}

In Nederland is het gebruikelijk om, gelijk aan de behandeling van MM, inductie chemotherapie vooraf aan de HDM + ASCT te geven. Door therapie vooraf worden diepere responsen behaald en vindt een vorm van preselectie plaats van patiënten die chemotherapie beter verdragen, voordat de HDM wordt gegeven.⁴⁷ Het nadeel kan zijn dat door toxiciteit van de inductie therapie, patiënten niet meer toekomen aan de ASCT. Voorkeur heeft het om een inductie schema te geven dat bortezomib bevat en daarom wordt het cyclofosfamide-bortezomib-dexamethason (CyBorD) schema geadviseerd dat goed verdragen wordt en ook goede responsen geeft.²⁸ Meestal worden 3 tot 4 inductiekuren gegeven, zie tabel 2 en chemotherapie hoofdstuk niet-intensieve therapie.

1. Selectiecriteria voor HDM en ASCT

De selectie criteria kunnen wisselen per land en centrum. Tabel 1 is een opsomming van de criteria zoals ook toegepast in de HOVON AL-amyloïdose studies aangevuld met nieuwe inzichten.⁴⁸

2. Stamcelmobilisatie

Stamcelmobilisatie en aferese kunnen ongebruikelijke bijwerkingen hebben. Bij het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor (G-CSF) is een syndroom van hypoxie en hypotensie beschreven, waarschijnlijk door de inductie van een “capillary leak syndrome”. De geadviseerde dosis van G-CSF is 10 mg/kg per dag voor 4 tot 5 dagen. De cyclofosfamide mobilisatie chemotherapie vooraf is meestal niet nodig, maar kan worden overwogen bij patiënten met hogere plasmacelinfiltratie in het beenmerg bij start (>10%) of bij patiënten met een lenalidomide voorbehandeling.

3. Autologe stamceltransplantatie

Het conditioneringsschema is HDM 200 mg/m². Lagere dosis melfalan is geassocieerd met verminderde hematologische respons en PFS, maar kan toegepast worden om de toxiciteit bij patiënten te verminderen.⁴⁹ De dosis wordt aangepast aan de nierfunctie van de patiënt. De aanbevolen minimale eGFR grens voor het ondergaan van een ASCT (tabel 1) is ≥30 ml/min. Toch kan een zeer selecte groep patiënten met een stabiele slechte nierfunctie of dialyse en geen tot minimale betrokkenheid van andere organen, soms wel een ASCT ondergaan in centra met veel ervaring en zorgvuldig multidisciplinair overleg vooraf. Lenalidomide onderhoudstherapie wordt niet standaard aangeraden na ASCT i.v.m. ontbreken van bewijs voor langere overleving en al goede en langdurige responsduur na ASCT.

De chemotherapeutische behandeling van AL-amyloïdose is gebaseerd op schema’s zoals gebruikt worden in de behandeling van patiënten met MM. Hierbij worden aanpassingen gedaan in schema en dosering, anticiperend op de hogere behandelingstoxiciteit in relatie tot de gecompromitteerde vitale orgaanfuncties op basis van amyloïd depositie. Het doel en de uitdaging is om de maximaal tolereerbare effectieve therapie te starten bij deze kwetsbare populatie. Alhoewel in de afgelopen jaren het therapeutisch arsenaal aanzienlijk is toegenomen, zijn er slechts beperkt gecontroleerde (prospectieve) studies verricht met nieuwe middelen. In tabel 1 worden enkele recente publicaties met resultaten weergegeven. Participatie in klinische trials verdient daarom blijvende aanbeveling.

1. Proteasoom inhibitor gebaseerde regimes

Proteasoomremming is een aantrekkelijk concept in de behandeling van amyloïdogene plasmacellen aangezien “mis gevouwen” lichte ketens het ubiquitine proteasoom systeem overladen en extra gevoelig zijn voor remming van dit systeem, wat apoptose kan induceren. Introductie van bortezomib en dexamethason was een belangrijke vooruitgang in de behandeling van AL-amyloïdose, later in combinatie met cyclofosfamide. Er is een prospectieve fase III studie gedaan met bortezomib in combinatie met melfalan en dexamethason (BMDex) versus MDex, maar deze studie is alleen als abstract gepubliceerd tot nu toe. Bij de meerderheid van de patiënten bestaat een snelle respons bij ook de eens per week dosering van bortezomib. Daarbij bleek in de HOVON 104 studie de 2 keer per week dosering te toxisch te zijn.⁴⁷ De meest gemelde bijwerkingen zijn gastro-intestinale toxiciteit, neuropathie, orthostase en cytopenie. Echter, er zijn ook aanwijzingen dat patiënten met een t(11;14) een minder diepe respons behalen met bortezomib en dat voor deze groep patiënten juist de alkyleerders een betere keuze kunnen zijn.³³Omdat dit alleen retrospectief is uitgezocht en het standaard advies is om van behandellijn te wisselen indien na 3 cycli geen PR is behaald, blijft het huidige advies voor CyBorD kuren tot nu gehandhaafd.³⁹

Een Europese retrospectieve analyse van 230 patiënten in eerste lijn behandeld met CyBorD toonde een hematologische respons aan van 62%, waarvan tenminste 43% VGPR. Hierbij waren de orgaanrespons percentages beperkt tot 17% cardiale respons en 25% renale respons. Na een mediane follow-up van 25 maanden was de geschatte 3 jaars overleving 55% voor de totale populatie.⁵⁶ Een groot monocenter cohort rapporteerde in 913 nieuw gediagnosticeerde AL-amyloïdose patiënten behandeld met een bortezomib regime, een overall response rate (ORR) van 65%, met 49% CR/VGPR en een mediane overleving van 72 maanden.⁵⁷

In 2016 is de eerste European Myeloma Network (EMN) gerandomiseerde fase III studie in abstract vorm gepubliceerd, waarin MDex werd vergeleken met BMDex als eerstelijnsbehandeling.⁵⁸ Totaal zijn 110 patiënten geïncludeerd. De hematologische respons na 3 cycli was 51 en 78% (p=0.001) met 28 en 53% CR/VGPR in de MDex, respectievelijk BMDex arm. Aan het einde van de behandeling (mediaan 5 kuren) was er een significant hogere overall hematologische respons in de BMDex behandelde groep (56% vs 81%, p=0.005), met 38% en 64% CR/VGPR in de MDex en BMDex arm (p=0.002). Cardiale respons werd gezien in 24% en 38% in respectievelijk de MDex en BMDex arm (p=0.119). Renale respons werd gezien in 48% van beide studie armen. Na een mediane follow-up van 25 maanden waren 24% en 15% van de patiënten overleden in de MDex, respectievelijk BMDex arm (OS ns). Gezien deze voorlopige uitslagen, kan bij een contra-indicatie voor cyclofosfamide ook BMDex gegeven worden.

Indien pijnlijke en > graad 1 perifere neuropathie aanwezig is, is er een relatieve contra-indicatie voor bortezomib en zal ook eerder voor MDex of lenalidomide-dex gekozen moeten worden.

Er is tot op heden weinig ervaring met de proteasoomremmers ixazomib en carfilzomib in de eerstelijnsbehandeling. Gezien de bekende cardiale toxiciteit van carfilzomib heeft dit middel geen voorkeur, alhoewel er wel een kleine studie met 5 patiënten is gepubliceerd met goede resultaten. De gebruikte dosering was 20 mg/m² waarbij 3 patenten na cyclus 1 een dosisverhoging naar respectievelijk 36 mg/m² en 56 g/m² verdroegen en alle patiënten behaalden een VGPR of beter.⁵⁹

2. Alkylerende middelen, in combinatie met steroïden

Sedert ruim 15 jaar is de behandeling met MDex een effectieve orale eerstelijnsbehandeling gebleken bij intermediair risico AL-amyloïdose patiënten die niet in aanmerking komen voor ASCT en die ongeschikt zijn voor behandeling met bortezomib. De tolerantie is goed met cytopenie als belangrijkste dosisbeperkende toxiciteit. MDex geeft een hematologische respons van 76% waarvan 31% CR en een mediane overleving van 7.4 jaar.^{60 61} De cardiale respons was 37%. In een studie met patiënten met ernstige cardiale betrokkenheid bleek MDex echter ook forse common toxicity criteria (CTC) graad 3-4 non-hematologische toxiciteit te geven met een ORR van 44% en CR in 11% van de patiënten, waardoor deze behandeling voor deze patiëntengroep minder geschikt is.⁶²

3. IMiD gebaseerde regimes

Behandeling met de IMiDs thalidomide, lenalidomide en pomalidomide in combinatie met cyclofosfamide en/of dexamethason bij patiënten met AL-amyloïdose is effectief gebleken in fase II studies, veelal in de recidief setting uitgevoerd. Thalidomide in combinatie met dexamethason is weliswaar actief, maar heeft een matige tolerantie bij patiënten met AL-amyloïdose i.v.m. neurotoxiciteit en obstipatie.⁶³ Thalidomide in lage dosering en in combinatie met cyclofosfamide en dexamethason (CTD) werd redelijk verdragen met een hematologische respons van 74% waarvan 21% CR en 53% PR in een populatie van 75 patiënten waarvan 44 in recidief setting. De gebruikte dosering thalidomide was 100-200 mg per dag. Bijwerkingen bestonden vooral uit polyneuropathie, hartfalen en slaperigheid, en in 25% van de patiënten was er sprake van symptomatische bradycardie.⁶⁴ CTD chemotherapie is behalve effectief ook stamcelsparend, dit in tegenstelling tot de combinatie MDex. Of CTD ook een effectievere therapie is dan MDex is, vanwege het ontbreken van gerandomiseerde studies, niet bekend en gezien de toxiciteit van thalidomide is het advies om dit middel niet in eerste lijn voor te schrijven.

Lenalidomide met dexamethason al dan niet met de toevoeging van een alkyleerder melfalan of cyclofosfamide, is een effectieve therapie voor eerste lijn of recidief behandeling van AL-amyloïdose.^65-68 In de studie van Cibeira et al. waarin alleen de novo patiënten werden geïncludeerd, werd een CR/VGPR respons behaald in 43% van de patiënten. In een recente prospectieve single center fase II studie werden 50 patiënten in eerste lijn behandeld met 6 cycli lenalidomide, melfalan en dexamethason (deze combinatie is in NL niet geregistreerd). Na 6 maanden was er sprake van CR in 9 (18%), VGPR in 16 (32%) en PR in 9 (18%) patiënten.⁶⁹

Er zijn een aantal bijzondere aspecten aan het gebruik van lenalidomide bij AL-amyloïdose patiënten. Ten eerste kan het soms >2 cycli duren voordat een PR wordt bereikt en moet er dus mogelijk iets langer gewacht worden voordat van therapie wordt gewisseld. De dosering van 25 mg is te toxisch gebleken en de maximale dosering is 15 mg, eventueel nog verder te verlagen bij nierfunctiestoornissen. Als laatste blijkt dat bij 85% van de patiënten na starten van lenalidomide, een stijging van de biomarkers BNP of NT-proBNP wordt gezien zonder daarbij toename van klinisch hartfalen en onafhankelijk van gebruik van dexamethason, nierfalen etc. Dit nog onbegrepen fenomeen lijkt dus niet te duiden op orgaanprogressie en moet dus ook niet leiden tot staken van de therapie, maar deze patiënten moeten uiteraard wel zorgvuldig vervolgd worden voor klinische kernmerken van hartfalen.⁷⁰

4. Hematologische respons tijdens en na behandeling

In het grootste deel van de AL-amyloïdose patiënten is de VLK bepaling in het serum de meest effectieve methode voor het monitoren van klonale ziekte. Serum VLK moet tijdens de behandeling na elke cyclus van chemotherapie bepaald worden en na behandeling elke 1-3 maanden. Het gebruik van de dVLK wordt ook geadviseerd voor monitoring van de ziekte en is toepasbaar bij nierinsufficiëntie. Een dVLK van 50 mg/l bij diagnose is gedefinieerd als noodzakelijk voor gebruik van veranderingen in dVLK als biomarker, dit omvat ongeveer 85% van de nieuw gediagnosticeerde AL-amyloïdose patiënten. 10-15% van de AL-amyloïdose patiënten hebben slechts een minimaal abnormale VLK (dVLK <50 mg/l) en voor deze patiënten is het gebruik van de VLK bepaling niet accuraat voor monitoring van therapierespons. Daarom kan een meetbaar M-proteïne, gedefinieerd als >5 g/l, nuttig zijn voor monitoring van respons in deze groep patiënten. 1-2% van AL-amyloïdose patiënten mist een meetbare serum- of urinemarker om de respons te monitoren. Follow-up beenmergonderzoek is meestal niet nuttig of zelfs misleidend, vanwege de subtiele aard van de plasmaceldyscrasiëen bij de meeste patiënten en de inherente sampling error. De waarde van het bepalen van de MRD met behulp van hooggevoelige flowcytometrie na chemotherapie is onderwerp van lopende studies en kan mogelijk een rol spelen bij monitoring van respons in de groep patiënten bij wie geen meetbare serum- or urinemarker aanwezig is.³⁹

Tweedelijnstherapie wordt gestart bij zowel onvoldoende respons op eerstelijnsbehandeling als bij een bevestigd hematologisch recidief. Onvoldoende hematologische respons op eerstelijnstherapie is gedefinieerd als minder dan bereiken PR na 2-3 kuren. Bij hematologische progressie na een initieel goede respons, al dan niet gecombineerd met toename van de orgaandisfunctie wordt over het algemeen niet verdere orgaanprogressie afgewacht en dus relatief snel gestart met nieuwe behandeling. Zeker indien er sprake is van cardiale betrokkenheid, dient tweedelijnstherapie gestart te worden zodra de VLKs oplopen.⁷² Er is een interessante discussie gepubliceerd waarin de voor en nadelen van vroeg starten van recidief behandeling besproken worden.^{73 74} Uit retrospectieve data analyses blijkt dat starten van recidief behandeling voordat er orgaanprogressie is, een betere overleving geeft, mediaan volgt orgaanverslechtering 6 maanden na een stijging van 50% van de dVLK in 85% van de patiënten. Echter, bij patiënten met meer subtiele stijging na een diepe en langdurige response na ASCT, duurde het mediaan 14 maanden voordat er orgaanprogressie was. Het risico dat een patiënt heeft bij hematologische progressie op orgaanprogressie verschilt dus per patiënt en moet individueel goed ingeschat worden.

Er zijn geen gerandomiseerde fase III studies die aantonen welke therapie het meest effectief is als tweedelijnsbehandeling. Patiënten met een recidief AL-amyloïdose reageren over het algemeen goed op therapie en hebben minder hoge kans op therapie-gerelateerde sterfte dan bij diagnose. Indien langdurige en diepe respons is opgetreden, kan herhalen van eerstelijnstherapie een goede optie zijn. Andere tweedelijnstherapie opties, voortkomend uit fase I en II studies, staan samengevat in tabel 1. Een recente retrospectieve analyse in 366 patiënten toonde dat de keuze van de tweedelijnstherapie geen wezenlijk invloed heeft op de ‘time to next treatment’ of algehele overleving.⁷⁵ Dus er is geen duidelijke voorkeur voor een specifiek type recidief therapie, de basale richtlijnen zoals ook bij MM behandeling gebruikt kunnen daarbij een handleiding geven.

1. IMiDs

IMiDs worden vaak gebruikt in de recidief setting. Lenalidomide en pomalidomide geven in de recidief setting een hematologische respons van 40-60%. IMiDs gecombineerd met een alkyleerder geven een nog hogere responskans, maar gaan gepaard met meer toxiciteit en meer myelosuppressie, en omdat gerandomiseerde studies ontbreken is onduidelijk of dit nodig is. Lenalidomide dosering dient te worden aangepast aan de nierfunctie en maximale dosering is 15 mg bij AL-amyloïdose patienten.⁷⁶ Pomalidomide kan wel in standaard doseringen worden gegeven.⁷⁷

Twee prospectieve fase II studies met lenalidomide laten zien dat de combinatie met dexamethason effectief is met hematologische respons kansen variërend tussen 45-65%.^{66 68} De studies geven geen PFS of OS data. Lenalidomide monotherapie is onvoldoende werkzaam. De toxiciteit is vergelijkbaar met het beeld dat gezien wordt bij MM patiënten: beenmerg remming, moeheid, veneuze trombo-embolie (VTE), huiduitslag en oedeem, maar ook onbegrepen stijging cardiale markers (zie verder eerstelijnstherapie). Pomalidomide met dexamethason is effectief in recidief patiënten met 48% ORR, een tijd tot respons van bijna 2 maanden en mediane OS en PFS van respectievelijk 28 en 14 maanden.⁷⁷

2. Proteasoomremmers

Ixazomib toonde effectiviteit in een fase I/II studie voor recidief patiënten, vooral in bortezomib-naïeve patiënten.⁷⁸Een gerandomiseerde fase 3 studie vs ‘physician’s best choice’ is recent vroegtijdig afgesloten. Deze grote internationale Tourmaline studie met 168 patiënten, waarbij ixazomib-dexamethason werd vergeleken met diverse andere therapieën, is op American Society of Hematology (ASH) 2019 gepresenteerd. Er werd daarbij geen verschil in hematologische response gezien (53% vs 51%, CR 26% vs 18%) maar wel significant minder orgaanfalen of overlijden bij 2 jaar in de experimentele arm.⁷⁹ Gebruik van carfilzomib in de recidief setting is alleen in abstract vorm verschenen. Carfilzomib toonde een goede effectiviteit in een fase 1/2 studie met een 63% ORR, maar ook CTC graad 3-4 cardio-pulmonale bijwerkingen in 36% van de patiënten.

In een prospectieve fase I/II studie met bortezomib monotherapie bij 70 recidief patiënten bleken zowel de 1 als de 2 maal wekelijkse doseringen van bortezomib mogelijk te zijn.⁸⁰ De kans op hematologische respons was 68% in de hogere dosis groepen, en de tijd tot eerste respons in het tweemaal per week schema mediaan 3 weken. Wel waren frequent dosisreducties nodig, en het mediane aantal cycli dat gegeven werd was 8. De meest frequent voorkomende bijwerkingen waren, behalve de al eerder genoemde bijwerkingen, ook anemie en trombocytopenie, hoesten, duizeligheid en huidafwijkingen. De eenmaal per week dosering van 1.6 mg/m² op dg 1, 8, 15 en 22 in een 35 daags schema is even effectief als het tweemaal per week schema en gaf minder bijwerkingen. Het advies is om net als bij eerstelijnsbehandeling van AL-amyloïdose de bortezomib 1 keer per week te gebruiken. De subcutane toediening geeft, net als bij patiënten met MM, minder bijwerkingen en dient bij amyloïdose patiënten op deze toedieningswijze gegeven te worden.⁸¹

3. Daratumumab

De plasmacellen bij AL-amyloïdose hebben hoge CD38-expressie.⁸² Daratumumab monotherapie (met dexamethason als premedicatie) wordt goed verdragen en is effectief in een retrospectieve analyse met recidief patiënten met een hematologische responskans van 76%, en bereiken van een CR in 36% van de patiënten. Wel dient rekening te worden gehouden met het grote infuus volume bij i.v. toediening, met name bij het eerste infuus (1000 ml -> 500 ml). De mediane tijd tot respons was 1 maand. Recent zijn 2 kleinere prospectieve studies verschenen en een grotere retrospectieve analyse samen met een editorial die de studies samenvat.^{40 83-85} Uit de studies blijkt dat daratumumab toediening veilig is en indien een respons optreedt deze snel komt na al 4 infusies, i.e. 1 maand behandeling. Bij uitblijven respons na 4 infusies is langer doorgaan waarschijnlijk niet zinvol. Het responspercentage CR+VGPR in de 3 studies met alleen daratumumab en een corticosteroid was tussen de 56 en 86%. In de studie van de Duitse studiegroep is ook een groep beschreven die bortezomib toevoegt aan daratumumab, maar deze groep lijkt het niet duidelijk beter te doen. Verschillend was de duur van de daratumumab behandeling, in de 2 prospectieve studies was dit respectievelijk 6 en 24 maanden en in de grotere studie niet duidelijk beschreven maar geschat op 5 maanden. Alhoewel het lijkt dat daratumumab niet tot aan progressie hoeft te worden gegeven aan patiënten die een goede en diepe respons halen, is het momenteel niet duidelijk hoelang de daratumumab behandeling moet worden doorgezet.

In de eerstelijnsbehandeling is daratumumab toegevoegd aan het CyBorD regime in de gerandomiseerde fase III Andromeda studie, waarvan de inclusie gesloten is. Een EMN studie in het UMC Utrecht is waarschijnlijk tot eind 2020 open voor inclusie voor daratumumab s.c. eerste lijn bij patiënten met een cardiaal stadium IIIb hartfalen, zie https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04131309. Er zijn geen gegevens bekend over combinatie studies met daratumumab bij AL-amyloïdose patiënten in de recidief setting en dit wordt daarom niet apart besproken. Echter, bij fitte patiënten kan dit zeker overwogen worden, omdat de gegevens tot nu toe geen aanleiding geven tot verhoogde toxiciteit bij combinatie therapieën met daratumumab.

Kenmerkend voor AL-amyloïdose is de verminderde werking van meerdere organen, waardoor patiënten gemakkelijk orgaanfalen manifesteren tijdens therapie, zelfs in patiënten met vooraf ogenschijnlijk normale orgaanfunctie. Door de multisysteemziekte is het belangrijk om in het behandelcentrum multidisciplinaire zorg georganiseerd te hebben met toegang tot zorg en ondersteuning bij afdelingen hematologie, cardiologie, nefrologie, neurologie en maag-darm-leverziekten. Dit wordt het beste bereikt bij concentratie van zorg, zodat zorgverleners meer expertise bij deze complexe en fragiele patiënten kunnen opbouwen.

Er zijn vele onderzoeken gestart naar anti-amyloïd therapieën, meeste antistof gebaseerd, die door directe binding aan amyloïd, macrofagen stimuleren voor amyloïd fagocytose. Echter deze medicijnen bleken ineffectief in fase III studies of te toxisch en momenteel is er geen anti-amyloïd medicijn geregistreerd.^{87 88}

1. Nefrotisch syndroom en nierfalen

Behandeling bestaat vooral uit lisdiuretica, eventueel gecombineerd met kalium sparende mineralocorticoid receptorantagonisten, zoals spironolacton. Zout- en vochtrestrictie is meestal ook gewenst om de vullingsstatus te handhaven. Soms kunnen albumine infusies behulpzaam zijn om betere werking van de lisdiuretica te verkrijgen. Hypertensie komt zeer weinig voor, maar indien aanwezig moet dit behandeld worden met ACE remmers of AII-antagonisten vanwege het mogelijk anti-proteïnurisch effect van deze middelen. Echter bij cardiale betrokkenheid en hypotensie en ook bij starten van bortezomib therapie wordt niet geadviseerd deze medicijnen specifiek voor het mogelijke anti-proteïnurisch effect voor te schrijven i.v.m. de bijwerkingen.³⁹ Hypercholesterolemie bij nefrotisch syndroom kan behandeld worden met cholesterolverlagers, maar soms, bij herstel nefrotisch syndroom, kunnen deze ook weer gestopt worden. Antistolling wordt niet geadviseerd gezien het bloedingsrisico, en omdat niervenetrombose in de praktijk zelden wordt gezien.

Dialyse is zeker mogelijk bij eindstadium nierfalen zonder ernstig hartfalen en verbetert de overleving.⁸⁹ Er is geen bewijs of hemodialyse of peritoneaal dialyse beter is, maar hemodialyse wordt bij hypotensie soms slecht verdragen. In een goed geselecteerde groep patiënten (performance status, goede remissie status) is niertransplantatie mogelijk. In twee recente artikelen is de overleving beschreven van AL-amyloïdose patiënten die een niertransplantatie ondergingen tussen 1987-2017 ⁹⁰ en 2005-2020 ⁹¹. In het eerste artikel was de mediane follow-up 7.2 jaar met een mediane patiënt overleving vanaf niertransplantatie van 10.5 jaar. In het tweede artikel was de mediane follow-up 8.9 jaar met een mediane patiënt overleving van 9 jaar. Vooral patiënten met een goede hematologische respons (CR of VGPR) hadden een betere overleving en, ondanks dat dit een oudere groep is dan de niet-amyloïdose niertransplantatie patiënten, zijn de uitkomsten vergelijkbaar met deze groep.

2. Hartfalen en hartritmestoornissen

Ook bij klinisch hartfalen zijn lisdiuretica, al dan niet aangevuld met spironolacton/ mineralocorticoid receptorantagonisten, de belangrijkste medicatie om overvulling tegen te gaan. Typisch voor het hartfalen (HF) is de behouden linkerventrikel ejectiefractie (EF) met rechtszijdige overvulling (HFpEF). Patiënten waar ook de EF verminderd is, hebben een slechte prognose. Door het restrictieve karakter is het belangrijk om voldoende vullingsstatus te behouden, omdat bij ondervulling de output wegvalt. ACE-remmers worden vaak slecht verdragen en kunnen hypotensie geven en het is onduidelijk of deze middelen, indien verdragen, nuttig zijn.³⁹ Ca-antagonisten worden zeer sterk afgeraden vanwege het slecht voorspelbare effect op geleiding, prikkelbaarheid en contractiekracht.⁹² Digitalis zou wel gegeven kunnen worden met lagere startdoseringen en onder zeer strikte controle.⁹³ De meest voorkomende ritmestoornissen zijn atriumfibrilleren en atriumflutter, maar ook ventriculaire ritmestoornissen komen voor. B-blokkade is mogelijk, maar moet voorzichtig worden gegeven, omdat ze hartfalen kunnen verergeren. Bij een gefixeerd slagvolume is namelijk de hartfrequentie de enige manier om cardiac output te vergroten. Amiodarone lijkt redelijk te worden getolereerd bij patiënten met ritmestoornissen. Bij persisterend atriumfibrilleren is er een indicatie voor antistolling.

Het ECG is typisch bij cardiale amyloïdose patiënten en dus behulpzaam bij de verdenking op amyloïdose, maar ook belangrijk om QTc tijd te bepalen. Er moet speciale aandacht zijn voor QTc-verlengende therapie, zoals anti-emetica en profylactische antibiotica die worden gebruikt bij chemotherapie, gezien de kans op levensbedreigende ritmestoornissen. Indien deze toch worden gegeven moet het onder monitoring van de QTc tijd gebeuren. Ventriculaire ritmestoornissen komen voor, maar het routinematig implanteren van een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD) wordt afgeraden, omdat de oorzaak van plotselinge hartdood meestal bradycardie is of elektromechanische dissociatie. Een pacemaker implantatie kan worden overwogen, zoals bij iedere patiënt die voldoet aan de gebruikelijke indicatie. Harttransplantatie is in Nederland niet mogelijk voor deze groep patiënten.

Er zijn aanwijzingen dat doxycycline (2 dd 100mg) in patiënten met hartfalen (stadium IIIa) een gunstig klinisch effect kan hebben en daardoor langere overleving.⁹⁴ Doxycycline kan interfereren met de amyloïd fibril formatie en daarmee ook de cardiotoxische effecten van deze fibrillen op de contractiliteit.⁹⁵ Een prospectieve gerandomiseerde studie met een doxycycline interventie is momenteel gaande (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03474458). Doxycycline moet chronisch gegeven worden voor minimaal 6 maanden tot een jaar, maar wordt door bijwerkingen niet altijd verdragen.

3. Neuropathie

3.1 Autonome neuropathie: hypotensie

Orthostase en hypotensie komen veelvuldig voor door autonome neuropathie en kunnen worden verergerd door de behandeling van hartfalen en het nefrotisch syndroom met diuretica en ACE-remming. Alhoewel depositie van amyloïd in de bijnieren vaak voorkomt, wordt bijnierinsufficiëntie zelden gezien. Als patiënten de lage bloeddruk verdragen, zijn voornamelijk houdings- en bewegingsadviezen belangrijk. Indien er wel klachten zijn, kunnen deze worden bestreden met steunkousen, fludrocortison of midodrine. Behandeling met midodrine (alpha-1 agonist) lijkt het meest effectief. De startdosering is 2,5 mg 3 keer per dag, op te hogen tot maximaal 15 mg 3 keer per dag. Het medicijn wordt meestal niet vergoed voor deze indicatie. Fludrocortison kan niet gegeven worden aan patiënten met hartfalen die dagelijks diuretica gebruiken.³⁹

3.2 Sensorische neuropathie

Ook deze klacht komt veelvuldig voor bij patiënten en heeft geen specifieke therapie. Monitor bij gebruik van bortezomib de neuropathie zorgvuldig.⁹⁶ Bij pijnlijke neuropathie kunnen specifieke pijnstillers, zoals gabapentine of pregabaline, worden voorgeschreven.

4. Bloedingen

Bloedingen komen frequent voor, voornamelijk door vasculopathie door gegeneraliseerde amyloïd depositie in de bloedvaten en dit geeft de typische huidbloedingen in gelaat en hals. Ook na operaties en biopsieën worden meer bloedingen gezien. Daarnaast kunnen er stollingsstoornissen optreden waarvan factor X-deficiëntie de meest voorkomende is. Hiervoor is geen effectieve therapie bekend. Een eventuele ernstige bloeding die ondersteunende therapie nodig heeft, kan worden behandeld met conventionele ondersteunende maatregelen (factor suppletie, bloedplaatjestransfusie). Bij een bekende factor X-deficiëntie kan bij ernstige bloeding factor X-concentraat overwogen worden.

5. Darmklachten en voeding

Darmklachten zijn vaak moeilijk te behandelen en kunnen optreden bij zowel autonome neuropathie en bij amyloïd depositie in de darmwand zelf. Dit onderscheid is moeilijk te maken. De klachten zijn meestal diarree, bloedingen, malabsorptie en motiliteitsstoornissen met pseudo-obstructieklachten. Ernstige diarree kan worden behandeld met imodium en octreotide. Ook kan bacteriële overgroei de oorzaak van de diarree zijn, waarvoor een behandeling met antibiotica kan worden geprobeerd.³⁹ Incidenteel is parenterale voeding nodig, vaak wel bijvoeding. Consultatie bij een gespecialiseerd diëtiste, die zowel kennis heeft over hartfalen, nierfalen, als ook voedingsadviezen tijdens chemotherapie, is voor elke patiënt noodzakelijk.

6. Trombose profylaxe

Conform bij multipel myeloom, adviseert de werkgroep het gebruik van trombose profylaxe bij IMiD-bevattende therapie, als volgt:

• Carbasalaatcalcium (Ascal®) 100 mg/dag vanaf de start tot 2 maanden na einde van een IMiD-bevattende therapie.
• Bij trombose in de voorgeschiedenis, combinatie van een IMiD met doxorubicine of hoge dosis dexamethason (>480 mg/maand of equivalent) adviseert de werkgroep profylaxe met LMWH vanaf de start tot het staken van de behandeling.

Echter bestaat bij amyloïdose een verhoogde bloedingsneiging voornamelijk door vasculopathie door gegeneraliseerde amyloïd depositie in de bloedvaten, zie het bovenstaande kopje bloedingen. Dus hoewel bij het gebruik van IMiDs wel tromboseprofylaxe wordt geadviseerd, dient dit bij amyloïdose patiënten wel op individueel patiënten niveau afgewogen te worden ten opzichte van het bloedingsrisico. Een goede bloedingsanamnese is hierbij essentieel.

Onderbouwing

Recent is in een gerandomiseerde studie de effectiviteit van carbasalaatcalcium (Ascal®) 100 mg/dag vergeleken met LMWH (Enoxaparin) bij nieuw gediagnosticeerde patiënten die behandeld werden met lenalidomide-dexamethason inductie, gevolgd door lenalidomide-melfalan-prednison (MPR) onderhoud. Dit laatste werd gerandomiseerd tegen hoge dosis melfalan, echter vanaf inductie met lenalidomide-dexamethason werden deze patiënten niet meer in de analyse betrokken. De incidentie van trombotische events, zowel diep veneuze trombose (DVT) als pulmonaire embolie (PE) bleken niet significant verschillend.⁹⁷

Tromboseprofylaxe dient te bestaan uit carbasalaatcalcium (Ascal®) 100 mg/dag tot 2 maanden na het stoppen van een IMiD-bevattende therapie. Carbasalaatcalcium dient te worden vervangen door laagmoleculairgewicht-heparine (bijvoorbeeld nadroparine (Fraxi­parine®) 2850 anti-Fxa IE) indien er additionele risico­factoren zijn voor trombose, zoals voorgaande trombose, combinatiebehandeling met doxorubicine of bij een hoge dosis dexame­thason van meer dan 460 mg/maand.⁹⁸

7. Infectiepreventie

7.1 Profylaxe

• De werkgroep adviseert herpes profylaxe met valaciclovir tweemaal daags 500 mg, vanaf de start tot 3 weken na het staken van een proteasoomremmer (bortezomib, ixazomib of carfilzomib) of daratumum
• De werkgroep adviseert antibioticaprofylaxe ter preventie van met name grampositieve coccen en pneumocystis jerovecii bij therapie waar corticosteroïden (dexamethason ≥ 20 mg/week of equivalent) deel van uitmaken. Bij ouderen, patiënten met co-morbiditeit of bij therapieschema’s waar neutropenie te verwachten is, kan tevens overwogen worden antibioticaprofylaxe ter preventie van gramnegatieve micro-organismen tegeven.

7.2 Vaccinaties

• Wanneer AL-amyloïdose tezamen met MM voorkomt, worden de vaccinaties geadviseerd, conform de MM behandelrichtlijn. Voor AL-amyloïdose, zonder de aanwezigheid van MM worden geen vaccinaties geadviseerd.

Therapie voor de onderliggende plasmacelziekte wordt doorgezet tot een zeer goede hematologische respons of complete respons is bereikt en respons wordt na elke cyclus bepaald. Daarna dient monitoring plaats te vinden met een interval tussen 2-4 maanden op de VLK waardes in het bloed en eventueel aanvullend met M-proteïne metingen in bloed en/of urine. Indien een CR is bereikt, is het voor de officiële criteria niet noodzakelijk om een beenmerg onderzoek te herhalen. Echter, er zijn aanwijzingen dat MRD-negatieve patiënten een betere prognose hebben en daarom kan een beenmergpunctie, al dan niet in studieverband, toch nodig zijn.⁴² Ook bij patiënten die ernstige nierfunctiestoornissen hebben en daardoor verschoven kappa-lambda ratio, als ook dialyse patiënten, is de interpretatie van de VLKs niet eenduidig en kan een beenmergpunctie belangrijk zijn voor aanvullende informatie.

Behalve het hematologische proces moeten ook de betrokken organen goed vervolgd worden voor respons dan wel progressie kenmerken. Zie daarvoor het hoofdstuk ‘Definitie van hematologische en orgaanrespons’. In de praktijk zal voor neurologische en gastro-intestinale manifestaties vooral de anamnese belangrijk zijn en ook voor de NYHA inschatting en voor de andere organen wordt dit aangevuld met bloedonderzoek (NT-proBNP, albumine, levertesten, creatinine) en 24 uurs urine- of portie urineonderzoek (totaal eiwit, M-proteïne). Belangrijk is dat met name het NT-proBNP tijdens chemotherapie kan verslechteren door toename decompensatio cordis bij gebruik van dexamethason, door toename nierfalen of door gebruik van IMiDs zonder dat er hematologische progressie is.⁷⁰ Daarom heeft het de voorkeur deze test eens per 3 tot 4 maanden te herhalen bij, op dat moment stabiele kliniek, om orgaanrespons of -progressie te beoordelen zowel tijdens therapie als in de follow-up.

Na het afsluiten van de chemotherapie moeten de leefregels rondom hartfalen in stand blijven, maar soms blijkt wel dat de diuretica afgebouwd kunnen worden bij verbetering van de diastolische disfunctie. Het ECG moet jaarlijks herhaald worden en voor start van een nieuwe lijn van therapie. Bij patiënten met MAYO stadium II en IIIa&b wordt geadviseerd ook het echocardiogram elke 1 tot 2 jaar te herhalen tot aan stabilisatie, en eerder op indicatie. Patiënten met MAYO stadium I ziekte hebben geen tot minimale cardiale betrokkenheid, cardiale evaluatie en echocardiografie dient alleen te worden herhaald indien er klachten zijn. Er zijn nog geen gegevens bekend over nut van follow-up MRI-scans na therapie.

Alhoewel een AL-amyloïdose zelden overgaat in een symptomatisch MM, is dit wel beschreven en dient dus ook calcium vervolgd te worden en bij botklachten een nieuwe CT-scan gemaakt te worden.⁹⁹

Een brochure en brief voor de huisarts is gemaakt door een samenwerking van de SAN, de VSOP en het Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG). Deze brochure bevat specifieke informatie voor de huisarts over meerdere vormen van systemische amyloïdose. De brochure “Informatie voor de huisarts over Amyloïdose” is ontwikkeld in het kader van een projectsubsidie van het Innovatiefonds Zorgverzekeraars. Medisch specialisten worden verzocht in hun correspondentie na diagnosestelling deze link te vermelden: https://www.nhg.org/thema/zeldzame-ziekten/amyloïdose

Stichting Amyloïdose Nederland/SAN

Sinds 2013 is de patiëntenorganisatie, Stichting Amyloïdose Nederland, actief in Nederland. De stichting is lid van de VSOP, de overkoepelende organisatie voor genetische en zeldzame ziekten en heeft de ANBI status. De stichting heeft een groeiend aantal deelnemers en werkt nauw samen met de beide academische expertisecentra in Groningen en Utrecht. De doelstellingen van Amyloïdose Nederland zijn onder andere:

• Het behartigen van de belangen van de patiënten met amyloïdose.
• Meer bekendheid geven aan deze aandoening door het geven van voorlichting en informatie aan patiënten en professionals.
• Het stimuleren en mogelijk maken van contacten tussen patiënten onderling, maar ook met hun naasten met behulp van de website en het forum.
• Het organiseren en bijwonen van bijeenkomsten en/of congressen. 
• 1x per jaar organiseert Amyloïdose Nederland een ontmoetingsdag voor alle geïnteresseerden voor het delen van informatie en het uitwisselen van ervaringen.
• Het leggen van contacten met de diverse patiëntenverenigingen in andere landen.
• Het bevorderen en ondersteunen van wetenschappelijk onderzoek.

Voor meer informatie bezoek de website www.amyloïdose.nl.

Een uitgebreide brochure voor geïnteresseerden, patiënten en professionals is kosteloos beschikbaar. U kunt deze downloaden op: https://www.amyloïdose.nl/nieuws/nieuwe-brochure-amylo%C3%AFdose-nederland. 
(of als het een digitaal stuk is: U kunt die hier downloaden)

Gedrukte brochures, bijvoorbeeld om uit te reiken tijdens spreekuur, zijn per mail aan te vragen bij: Amyloïdose Nederland, mailadres: amyloïdose@ziggo.nl

Hematon

Hematon is een patiëntenorganisatie voor patiënten met een hemato-oncologische aandoening. Naast de focus op genezing en een betere kwaliteit van leven, vraagt Hematon ook aandacht voor preventie en palliatieve zorg. De organisatie maakt uitwisseling van kennis en ervaringen tussen patiënten mogelijk, onder andere door ontmoetingen tussen patiënten te faciliteren, zowel fysiek, online als via papieren uitgaven van Hematon magazine.

Er zijn folders en brochures over specifieke aandoeningen, maar ook over zaken die relevant zijn bij iedere aandoening. Deze zijn te downloaden op: https://www.hematon.nl/folders

Voor meer informatie, bezoek de website https://www.hematon.nl/